Presentazione di Gianfranco Domenighetti

1. CONFLITTI DI
INTERESSE, FRODE E
CORRUZIONE.
G.Domenighetti (Net Megs 2014)

2. SISTEMA SANITARIO
ATTORI
UTENTI FORNITORI DI
PRESTAZIONI
ASSICURATORI STATO
PRODUTTORI DI TECNOLOGIA
MEDICO-SANITARIA
(industria)
PRODUTTORI DI TECNOLOGIA
MEDICO-SANITARIA 03.10.05durabilitasistemisanitari.ppt

3. Innovazione tecnologica
• Attrezzature Medico-Tecniche
(TAC, MRI, PET, Robot chirurgici, Ecografi,
CardioTAC, Radioterapia oncologica, ECG, ecc)
• Principi Attivi + Altri Consumabili
(Farmaci, Protesi e altri «Impiantabili»,
Defibrillatori, Pacemakers, Reagenti, ecc)
• Procedure Diagnostiche e Terapeutiche
(PTCA, CABG, Trapianti, Screening, Diagnosi
Genetiche, Nuovi Criteri Diagnostici, ecc)

4. Produttori di tecnologia medico-
sanitaria
Espansione dei mercati e dei profitti
( indipendentemente dal « valore aggiunto » )
Crescita del valore finanziario societario
Comunicazione e marketing « aggressivi »
 verso i prescrittori verso i consumatori
 verso i finanziatori verso i « regolatori »
Fondato su incentivi economici e professionali
sovente « perversi »
(conflitti di interesse / corruzione / criminalità)
Controllo totale (e sovente manipolazione) della
ricerca
OBIETTIVI
STRUMENTI

5.  «Vera» innovazione
Diffusione « naturale», al limite senza marketing e
«lobbying»
 «Pseudo» innovazione
Diffusione «indotta» tramite :
- Marketing e «lobbying» aggressivo
- Conflitti di interesse
- Corruzione
- Criminalità ( falsificazione dei risultati
della ricerca: es. VIOXX, Avandia, Lipobay,
ecc.)
Diffusione dell`innovazione
tecnologica

6. 6
I veri miracoli (innovazioni)
della medicina contemporanea
• Ridare la vista ai ciechi
- Lenti artificiali per la cataratta
• Ridare la mobilità agli storpi
- Protesi dell`anca o del ginocchio
• Allontanare il decesso
- Terapia per la leucemia o l`HIV
• Ecc. Ecc.
Non necessitano di campagne di marketing
o di lobbying per essere adottate

7. QUALI ILLEGALITÀ NEL SETTORE
MEDICO –SANITARIO ?
FRODI, CONFLITTI DI
INTERESSE E
CORRUZIONE
AD IMPATTO
PREVALENTEMENTE
ECONOMICO
FRODI, CONFLITTI DI
INTERESSE E
CORRUZIONE
AD IMPATTO
PREVALENTEMENTE
CLINICO E
SCIENTIFICO
Le illegalità (tangenti e altri «benefits») in relazione ad appalti di fornitura di
consumabili, apparecchiature e costruzioni non sono qui considerate
perché non specifiche al settore della sanità.

8. PERCHÉ IL SETTORE SANITARIO È
PARTICOLARMENTE ESPOSTO ALLE FRODI,
AI CONFLITTI DI INTERESSE E ALLA
CORRUZIONE ?
Perchè l`attività medico-clinica è dominata :
• dall` incertezza
• dalla complessità
• dall` asimmetria dell` informazione a tutti i livelli
• dalla mancanza di trasparenza delle decisioni
• dal soddisfacimento di preferenze sociali fondate
sull`assunto che “fare di più è sempre meglio”
TUTTI FATTORI CHE GENERANO OPPORTUNISMO E RENDONO
PRATICAMENTE “INCONTROLLABILE” L`AGIRE DEGLI ATTORI
13 January 2010
Health care: A ‘Goldmine' for
Fraudsters

10. GOOGLE SEARCH
0
50000000
100000000
150000000
200000000
250000000
300000000
350000000
Health
Police
Finance
Construction
Sport
Judiciary
CORRUPTION
(sector)
BRIBERY
(sector)
CONFLICT OF
INTEREST
(sector)
SECTORS
ACCESSED 20 May 2012
FRAUD
(sector)

11. 11
EXPRESSION “CONFLICTS OF INTEREST” MENTIONED AMONG THE
“MeSH TERMS” OF EDITORIALS AND PAPERS PUBLISHED IN
LEADING MEDICAL JOURNALS CITED IN MEDLINE (PUB MED)
98
147 147
177
252
192
236
281
230
294
355
481 495 491
518 510
531
511
531
40
100
200
300
400
500
600
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Source: Sezione sanitaria (2010)
N

12. FRODI, CONFLITTI DI
INTERESSE E
CORRUZIONE AD IMPATTO
PREVALENTEMENTE
ECONOMICO
(che tuttavia potrebbero avere anche
un impatto sulla salute dei pazienti)

13. Si tratta in particolare:
• Fatturazione di prestazioni non effettuate
• Sovrafatturazione di prestazioni (ad esempio «pacchetti» di
analisi bio-chimiche fatturate separatamente; visite di 20
minuti fatturate come se fossero di 40, terapie di gruppo
fatturate come individuali, eccetera)
• False ricette, certificazioni e dichiarazioni
• Richiedere «pagamenti supplementari informali» ai pazienti
per ricevere prestazioni sanitarie a cui hanno diritto.
• Comparaggio: ricevere o dare tangenti per aver inviato
analisi al laboratorio X o Y oppure inviato un paziente ad uno
specialista o ad un istituto di cura.
• Ricette per farmaci utilizzate per altri acquisti in farmacia (
profumi, ecc )
• Ecc.

14. Sanita': Nas, in 2 anni truffe a SSN per 1,2
miliardi di Euro
Roma, 15 dic. (Adnkronos Salute) - Ricette false, rimborsi gonfiati, false fatture: è lungo
l'elenco delle truffe che, quasi quotidianamente, colpiscono il Servizio sanitario
nazionale. Un giro di 'malaffare' milionario, anzi, miliardario. In meno di due anni il valore
dei raggiri a danno del Ssn ha superato il miliardo di euro. Per la precisione 1 miliardo e
237 milioni. E' quanto emerge dall'analisi sulle truffe al Ssn elaborata dal Nas.
ADNKRONOS 15 Dicembre 2011

15. LE FIGARO 9 août 2011
Assurance Maladie : La fraude des
professionnels pèse lourd

16. $ 375-million Medicare fraud: Dallas a single
doctor accused in national record case fraud.
Washington—
Federal law enforcement officials announced what they called the largest healthcare
fraud case for a single physician in the nation’s history, indicting a Dallas-area
physician for allegedly bilking Medicare for nearly $375 million in billings for
nonexistent healthcare services.
LOS ANGELES TIMES 28 February 2012

17. Ferrarotto, chiedeva tangenti ai
pazienti: condannato medico

18. Fraud Strike Force
USA (2009)
3-10% della spesa
sanitaria
Fonte: Health Affairs 2009
Unione Europea (2009)
5.59% ( dal 3.29 al 10% ) della
spesa sanitaria
Fonte: University of Plymouth (2010)
STIMA DELL` IMPATTO FINANZIARIO DELLA FRODE
E CORRUZIONE DI TIPO PREVALENTEMENTE
ECONOMICO
SVIZZERA 2012 (min.3.29%) = 2.2 MIA =
6 MIO CHF giorno
ITALIA 2010 (5.59%) = 6.34 MIA Euro =
17,4 MIO Euro al giorno
(AGENAS 5-6 MIA Euro)

19. CONFLITTI DI INTERESSE E
CORRUZIONE AD IMPATTO
PREVALENTEMENTE
CLINICO
SULLA SALUTE DEI PAZIENTI
( che tuttavia hanno pure un impatto negativo,
difficilmente quantificabile, sui costi)

20. In particolare:
• Fatturazione di prestazioni palesemente inutili e/o non
adeguate per la diagnosi o la terapia del problema di salute
del paziente. Visto che la medicina non è una scienza esatta
le prestazioni inutili saranno considerate delle frodi solo
se esiste dolo.
• Diagnosi palesemente fasulle
• Ricevere o dare tangenti o altri «benefits» per
prescrivere farmaci
(Prevalenza: 90-100 % dei medici ricevono o hanno ricevuto benefits
dall`industria farmaceutica allo scopo di influenzare la loro prescrizione
( NEJM 2009/ Intern Med J 2006 / . J Surg Res. 2007)
•Far partecipare a loro insaputa i pazienti a «studi»
farmacologici di marketing sponsorizzati dall`industria
(Prevalenza: 25% dei medici territoriali arruola pazienti ( BMJ 2009 ) con
un compenso di 1000 Euro a paziente )

21. FEBBRAIO 2009
Gallotti Roberto
primario di
cardiochirurgia
condannato a 4 anni e 10
mesi per “ lesioni dolose
e omicidio
preterintenzionale”

22. Ergastolo a Pierpaolo Brega Massone, l’ex primario di chirurgia
toracica della Clinica Santa Rita di Milano ritenuto responsabile di 4
omicidi e decine di lesioni volontarie ai danni di pazienti che
operava senza che ce ne fosse bisogno.
ISTITUTO
CLINICO SANTA
RITA, MILANO
Maggio 2009
FONTE: Il Fatto Quotidiano, 9 aprile 2014

23. I medici arrestati sottoponevano i
pazienti ignari a sperimentazioni
non autorizzate, falsificando le
cartelle cliniche e impiantando
stent e strumentazioni senza
certificazione ‘CE’ e
malfunzionanti. In cambio, i
cardiologi ricevevano dalle
aziende private tangenti che
venivano versate sui conti
correnti di onlus fittizie. Inoltre, i
risultati venivano pubblicati su
riviste scientifiche per un ritorno di
immagine.
9 Novembre 2012

24. Al cardiologo Mark Midei è
stata revocata la licenza per
aver impiantato 30 stents in
un solo giorno festeggiando
poi con un barbeque da 2159
dollari pagato da un
rappresentante della Abbott
Laboratories che forniva gli
stents.
The Lancet 20 agosto 2011

25. US oncologist faces life in prison for false
cancer diagnoses
25
Avrebbe fatto false
diagnosi di tumore in
circa 1200 pazienti e
fatturato chemioterapie
inutili a Medicare per 225
milioni di dollari. Rischia
215 anni di prigione
Source: BMJ 2014
Farid Fata MD

26. Epidemiologi e conflitti di interesse
Carlo La Vecchia
Istituto Mario Negri/Univ. Milano
(circa 1900 papers su Pubmed)
Paolo Boffetta
Mount Sinai Hospital New York
(circa 950 papers su Pubmed)
Co-fondatori e rispettivamente Direttore della Ricerca e Vice
Presidente dell`istituto privato IPRI (International Prevention
Research Institute) di Lione. Hanno fatto, assieme o
singolarmente, contro-perizie per l`Ilva, Montefibre, Mining
Avareness Resourche Group (MARG), Frito Lay (Pepsi), American
Chemistry Council, Takeda ecc.

27. Contro perizia sul rapporto dell`ARPA-Puglia sulle
immissioni dell`ILVA Taranto

30. • Paolo Boffetta è stato
costretto a dimettersi il 28
gennaio 2014 da candidato a
dirigere il «Centre de
recherche en épidémiologie
et santé des populations
(CESP) ».
• Carlo La Vecchia ha il 28
febbraio 2014 dimissionato
per « ragioni professionali »
da Capo Dipartimento
epidemiologia dell`Istituto
Mario Negri rimanendo
tuttavia tra i ricercatori.
Le Monde 18 dicembre 2013
A partire dalla fine
di dicembre 2013
Boffetta e La Vecchia
sono spariti dal sito
dell`IPRI di Lione.

31. 31

32. BIG PHARMA
Investment in Marketing and in R & D (2004)
Pfizer
Glaxo Smith Kline
Johnson & Johnson
Merck
Novartis
Astra Zeneca
Roche
Bristol M. Squibb
Wyeth
Abbot Labs
MARKETING R & D
COSTS (Billions US $)
COMPANY
16,9
12,93
15,86
7,35
8,87
7,84
7,24
6,43
5,80
4,92
7,68
5,20
5,20
4,01
4,21
3,80
4,01
2,50
2,46
1,70
Source: Center for Public Integrity 2005

33. 33
BIG PHARMA
 MEDICI Induzione della prescrizione ( informazione
“selettiva”/regali/ congressi/ pseudo-studi/ riviste gratuite/
“guidelines”, ecc.)
 FORMAZIONE CONTINUA DEI MEDICI Finanziamento
totale o parziale [ condizionamento indiretto, autocensura, ecc )
 RICERCA Obbiettivi/ endpoints/ controllo delle ricerche decisi
dagli sponsors/ sospensione di studi/ modifica dei risultati/ ghost
writers/ compensi, ecc. Sponsorizzazione di “panels” e di conferenze di
“ consenso”.
 RIVISTE SCIENTIFICHE Pubblicità condizionante
/supplementi finanziati direttamente/suggerimento di revisori/
editoriali, ecc.
03.10.05durabilitasistemisanitari.ppt
1.

34. 34
BIG PHARMA
 MEDIA Notizie “unidirezionali” (comunicati stampa /
sponsorizzazione di visite, viaggi a giornalisti /pubblicità/
compensi/ghost writers, ecc).
 SOCIETA’ CIVILE Pubblicità diretta di farmaci e indiretta
(malattia) / opuscoli (“disease mongering” ).
 ASSOCIAZIONI PAZIENTI Finanziamento diretto e
indiretto, sponsorizzazione e organizzazione di eventi.
03.10.05durabilitasistemisanitari.ppt
2.
ORGANI DI CONTROLLO Finanziamento (EMA 70%,
Swissmedics 87%, FDA 20%) , sponsorizzazione di esperti e
funzionari.
POLITICA lobbying e sponsorizzazione di
deputati.

35. 1230
FEDERICO ll
RE Dl SICILIA
AVEVA PROIBITO
AI MEDICI DI
ASSOCIARSI CON I
FARMACISTI COME
PURE DI
GESTIRE QUALI
PROPRIETARI
UNA FARMACIA

36. Diversi 2005-2006 PARTE 2..ppt
É ora di districare i
medici dai legami
con l`industria
farmaceutica.
British Medical Journal
31 May 2003

37. 37
NUMERO MEDIO MENSILE DI VISITE
DI INFORMATORI DELL`INDUSTRIA
FARMACEUTICA PRESSO I
MEDICI DI MEDICINA GENERALE
NUMERO VISITE MENSILI % MMG
TRA 30 E 40 ( più di 1 al giorno ) 21 %
TRA 20 E 30 ( circa 1 al giorno ) 31 %
TRA 10 E 20 ( circa 1 ogni 2 giorni ) 36 %
MENO DI 10 12 %
FIMMG 2008

38. NUMERO MEDIO MENSILE DI VISITE
DI INFORMATORI DELL`INDUSTRIA
FARMACEUTICA PRESSO I
MEDICI DI MEDICINA GENERALE
NUMERO MEDIO DI VISITE MENSILI % MMG
+ DI 40 VISITE /MESE ( più di 1 al giorno ) 20 %
TRA 11 E 40 VISITE/MESE 45 %
TRA 1 E 10 VISITE/MESE 32 %
NESSUNA VISITA 3 %
FONTE: INSPECTION GENERALE DES AFFAIRES SOCIALES (settembre 2007)

39. 1 Ottobre 2010

40. La Repubblica 12 ottobre 2012

41. BMJ 17 OCTOBER 2009

42. + 10 %
Astra Zeneca Asthma product: trial never published – JAMA 2006

43. The effects of pharmaceutical firm enticements on
physician prescribing patterns
81 units
272 units
invitation
symposium
Orlowski J, Wateska L. The effects of
pharmaceutical firm enticements on
physician prescribing patterns. Chest.
1992;102:270
Intravenous
Antibiotic
Physicians of the
“control hospital”
(Hospital B) did not
alter their
prescription habits
HOSPITAL A

44. Top drug company marketing executives
suppressed a large European study suggesting
their blockbuster medication Neurontin was
ineffective for chronic nerve pain.
Pfizer suppresses study on drug
8 october 2008

45. Corporate crime in the
pharmaceutical industry
The most common criminal offences
were illegal marketing recommending
drugs for non-approved (off-label) uses,
misrepresentation of research results,
hiding data on harms, paid bribes and
offered lavish hospitality to healthcare
providers to encourage them to
prescribe the drugs.
Source: Gøtzsche, Nordic Cochrane 2012

46. GlaxoSmithKline has Plead Guilty and Pay $3
Billion to Resolve Fraud Allegations and Failure to
Report Safety Data
The company has agreed to settle civil charges of
promoting off-label uses of paroxetine, bupropion, and 3
other drugs; paying physicians kickbacks for prescribing
its products ( GSK pays for trips to Hawai, California, Puerto
Rico, for recreational activities such as deep-sea fishing,
kayaking, golf, balloon rides, hunting excursion, and
Madonna concerts ) ; making false and misleading
statements about the safety of rosiglitazone; submitting
false price information about its drugs to the government.
2 July 2012

47. • Pfizer agreed to pay $ 2.3 billion in
2009
• Novartis agreed to pay $ 423 million in
2010
• Sanofi-Aventis to pay more than $ 95
million in 2009
• AstraZeneca to pay $ 520 million in
2010
• Johnson & Johnson fined more than $
1.1 billion in 2012

48. • Merck to pay $ 670 million over Medicaid
fraud in 2007
• Eli Lilly to pay more than $ 1.4 billion for
illegal marketing in 2009
• Abbott to pay $ 1.5 billion for Medicaid
fraud in 2012
___________________________________
• Novartis / Roche in 2014 in Italy to pay
Euro 92 / 90.5 millions for a cartel against
the competition (Avastin / Lucentis)
Source: Autorità garante della concorrenza 2014

49. FRODI,CONFLITTI DI INTERESSE E
CORRUZIONE AD IMPATTO
PREVALENTEMENTE
SCIENTIFICO
SULLA SALUTE DEI PAZIENTI
( che tuttavia hanno pure un impatto negativo,
difficilmente quantificabile, sui costi)

50. • Medici partecipanti a gremi di « esperti » per
l`elaborazione di linee guida internazionali o nazionali
che hanno conflitti di interesse verso i produttori della
tecnologia (farmaci, ecc) oggetto della linea guida.
( Prevalenza: 62-75% degli esperti hanno conflitti di interesse con le
industrie interessate alle linee guida)
( JAMA 2002 / PLOS Medicine 2013 / BMJ 2013)
• « Ghostwriters », esperti che fungono quali autori di
ricerche, editoriali scientifici o libri condotte o scritti da altri.
(Prevalenza: tra il 16 e il 40% a seconda che si tratti di editoriali, di
revisioni o di studi clinici pubblicati sulle migliori riviste)
(JAMA 2008 / PLOS Medicine 2010 / NYT 2010)
• Editori di riviste medico-scientifiche, conflitti di interesse in
relazione alla pubblicità e alla stampa di «reprints» per
l`industria. (Trials industriali sponsorizzati: NEJM 34%, BMJ 7%)
( BMJ 2004 / BMJ 2006 Vioxx / PLOS Medicine 2010 )

51. Questi comportamenti scorretti (se non criminali)
che falsificano le conoscenze scientifiche
espongono la società (e i pazienti) ad un reale
pericolo.
• Falsificare, manipolare, costruire o modificare i dati
e/o i risultati delle ricerche cliniche.
• Costruire e pianificare una ricerca in modo tale da
ottenere « sempre » risultati positivi.
• Pubblicare selettivamente i risultati delle ricerche e in
particolare quelli concernenti gli effetti indesiderati.
• Conclusa una ricerca non mettere a disposizione i
dati necessari ad una verifica indipendente dei
risultati.

52. AMPIEZZA DEL PROBLEMA
• Prevalenza di ricercatori inglesi di bio-
medicina che avrebbero falsificato, manipolato,
costruito o modificato i dati e i risultati di ricerche
cliniche:
14%
• Ricercatori che avrebbero utilizzato altre pratiche
« discutibili » (es: selezione dei dati):
34-72%
BMJ 2011
PLOS ONE 2009(Lei stesso – I suoi colleghi)

53. • Studi pre-clinici oncologici che non possono
essere replicati:
70-90%
• Ricercatori in scienze biomediche
dell`Università di California disposti a
« selezionare, omettere o costruire » dati per
ottenere un finanziamento o pubblicare
un`articolo « scientifico »:
81%
BMJ 2012 // Nature 2012
Acad. Med. 2002

54. 46%
Trial Publication after Registration in ClinicalTrials.Gov
PLOS Medicine 2009
PUBBLICAZIONE SELETTIVA DEI
RISULTATI

55. PUBBLICAZIONI SELETTIVE DI STUDI
SUGLI ANTIDEPRESSIVI
Un analisi di 74 studi clinici
sull`efficacia degli
antidepressivi ha evidenziato
che 37 dei 38 studi con
risultati positivi furono
pubblicati mentre dei 36 con
risultati negativi 33 furono o
non pubblicati oppure
pubblicati in una forma che
suggeriva come i risultati
fossero invece stati positivi.
TURNER EH et al. New England J Medecine 2008

56. Lo scandalo della Reboxetina
(antidepressivo Davedax® / Edronax® )
• Approvato dall`EMA nel 1979 ma non dalla FDA.
• Su 13 trials clinici su 4098 pazienti Pfizer non ha mai
pubblicato i dati di tutti i trials escludendo così le
informazioni sul 74% dei pazienti.
• Includendo nell`analisi la totalità dei casi i risultati
sull`efficacia del farmaco e sugli eventi indesiderati del
Davedax® / Edronax® sono stati i seguenti:
• -- nessuna efficacia superiore al placebo e agli altri
antidepressivi;
• -- un maggior numero di eventi indesiderati
Davedax ® /Edronax® sono sempre sul mercato in
Italia e Svizzera.
Fonte: Eyding et al. BMJ 2010

57. 57
Medical Journals Are an
Extension of the Marketing
Arm of Pharmaceutical
Companies

58. 58
 i risultati completi, compresi quelli sugli effetti indesiderati,
non sono pubblicati
 i risultati delle ricerche pubblicate sono di regola favorevoli
allo sponsor grazie a tutta una serie di metodi di
manipolazione della “metodologia”
 non è chiaro chi siano effettivamente gli autori delle
ricerche
 le ricerche favorevoli allo sponsor sono pubblicate nelle più
importanti riviste, quelle con i risultati sfavorevoli non sono
pubblicate o lo sono solo su riviste minori.
Fonte: R. Smith, I. Roberts. Plos clinical trials (2006)
PROBLEMI CONNESSI ALL’ATTUALE SISTEMA DI PUBBLICAZIONE
DELLE RICERCHE SPONSORIZZATE DALL`INDUSTRIA
SULLE RIVISTE DI MEDICINA

59. 03.10.05durabilitasistemisanitari.ppt

60. VIOXX
 Dal 1999 al 2004 il VIOXX ha indotto negli
USA~ 38’000 decessi supplementari
( LANCET 2005 )
 Stima per i paesi industrializzati :
~ 140-160’000 decessi supplementari

61. 61
VIOXX
Il VIOXX è stato tolto dal mercato nel 2004
 Lo studio (VIGOR) che ha promosso il VIOXX è stato
pubblicato nel novembre 2000 sul New England Journal
of Medicine (NEJM).
 Nel dicembre 2005 il NEJM informa i lettori che gli autori
dello studio VIGOR avevano manipolato i dati dei risultati
della ricerca (soppressione di casi di gravi eventi
indesiderati).
Fonte: BMJ 2006

62. 62
VIOXX
 Nel maggio del 2006 il Wall Street Journal informa che
l’editore del NEJM era già a conoscenza nell’agosto 2001
della manipolazione.
 Se il NEJM avesse corretto allora i dati gli effetti avversi
del VIOXX sarebbero stati ridotti o forse eliminati.
 La ditta produttrice del VIOXX (Merck) aveva acquistato
nel novembre 2000 per la campagna pubblicitaria
900’000 ristampe dell’articolo del NEJM per circa
700-836’000 $ ( profitto per il NEJM ~ 500’000 $ ).
Fonte: BMJ 2006

63. Risk of myocardial infarction and rofecoxib (VIOXX):
cumulative meta-analysis
Peter Jüni, Linda Nartey, Stephan Reichenbach, Rebekka Sterchi, Paul A Dieppe, Matthias Egger
Lancet - Vol 364 December 4, 2004
03.10.05durabilitasistemisanitari.ppt

64. ● AVANDIA
AVANDIA ® (Rosiglitazone)
- Produttore: Glaxo Smith Kline (GSK)
- sul mercato dal 1999
- 3 miliardi S di vendite in USA (2006)
COMPETITORE
ACTOS ® (Pioglitazone)
- Produttore: TAKEDA
- sul mercato dal 2001
- 2,5 miliardi S di vendite in USA (2008)
I «nuovi» antidiabetici

65. Steven Nissen and Kathy Wolsky
● - il 1 Maggio 2007 questi due
ricercatori hanno sottoposto al New
England Journal of Medecine il
manoscritto di uno studio (meta
analisi) che riassumeva i risultati di
42 singoli studi sull`effetto
dell`Avandia sulla salute dei pazienti
diabetici.
● - il 2 Maggio il NEJM invia il
manoscritto ai revisori.

66. NEJM reviewer leaked Avandia paper study to drug
firm
30 January 2008
Dr.Steven Haffner
On 3 May Dr. Haffner faxed a draft of
the study to GSK ( with a cover page
marked « confidentially » and
« urgent ») weeks before it was
published giving GSK valuable time for
a response to the Nissen`s paper.
Dr. Haffner had earned 400000 USD
since 2000 as consultant for GSK.

67. + 43 % il rischio di fare un
infarto del miocardio
+ 64 % il rischio di morire
per una causa
cardiovascolare
rispetto al placebo
AVANDIA
Nissen, Wolski, New England J Medicine , (2007)
PUBBLICATO ONLINE IL 21 MAGGIO 2007

70. Dalla documentazione è risultato che
GSK era a conoscenza dei rischi
cardiovascolari supplementari
provocati da Avandia anni
prima dello studio di Nissen
(2007) senza avvisare i pazienti e la
FDA. Invece i responsabili della GSK
hanno minacciato i medici che
avanzavano dubbi sulla sicurezza di
Avandia.
SOURCE: Senate Finance Committee
Report (January 2010)
JP. Garnier CEO

71. - - - - - - - - -
- - - - - - - - -
Nel settembre 2010 Avandia é ritirato dal mercato

72. Nel Novembre 2007 Takeda diede inizio ad una intensa campagna
pubblicitaria per informare i lettori con diabete di tipo 2 che ACTOS,
contrariamente ad Avandia, ha dimostrato di ridurre la glicemia senza
aumentare il rischio di infarto o di ictus.
A seguito della pubblicazione sul New England Journal of
Medicine nel Maggio 2007 dello studio che mostrava gli
accresciuti rischi cardiovascolari di AVANDIA

73. OR sign. da
1.22 a 1.75
Tasso d`incidenza tumore alla vescica
(x 100000 persone-anno - uomini)
ACTOS
Fonte : CNAMTS 7 giugno 2011

74. After 24 months of
therapy, there was
a significant
increased risk of
bladder cancer
(1.4 [1.03–2.0]).
FONTE: JD. LEWIS et al. Diabetes Care April 2011

75. Takeda could offer to patients taking ACTOS a
Cocker dog for early detection of bladder cancer
Cockers correctly
selected urine from
patients with
bladder cancer
with a mean
success rate of
52%Cocker Spaniel
Source: Willis et al. BMJ 2004

76. ACTOS (pioglitazone)
aumenta il rischio di cancro alla vescica
Sempre sul mercato in Italia e Svizzera

77. Antidiabetici recentemente tolti da mercato (2010-2011):
AVANDIA rosiglitazone, in commercio dal 1999, (EMA)
ACTOS pioglitazone sul mercato dal 2001, (Francia, Germania)
MEDIATOR benfluorex sul mercato dal 1976 (Francia, EMA)
SUGUAN fenformina nel 1977 tolta dal mercato in USA e in Europa
( in Italia solo nel 2013)
Prossimamente (?):
Byetta exenatide Onglyza saxagliptin aumentano del
Januvia sitagliptin Tradjenta linagliptin 20-30% il rischio
Victoza liraglutide di pancreatite.
( BMJ 2013)
For Diabetes Type 2 Older Drugs Are The
Best March 2011
Avere sempre un «sano sospetto» verso
l`«innovazione» tecnologica in campo
farmaceutico.

78. Farmaci antidiabetici :
studi clinici metodologicamente inaffidabili
La maggioranza degli studi clinici sugli antidiabetici registrati
tra il 2007 e il 2010 (N= 1858) è stata condotta su un piccolo
numero di participanti, era di breve durata e non teneva conto
degli « end- points » cardiovascolari importanti.
91,1 % < = 500 partecipanti
58,6 % < = 100 partecipanti
1,4 anni di durata mediana di uno studio (media 1,8 )
1,4 % Solamente l` 1,4% degli studi aveva come
« end- point » la mortalità o una
complicazione cardiovascolare significativa.
Fonte: Diabetologia April 2013

79. Clinical trial data submitted to the US
Food and Drug Administration (FDA)
make it clear that the product INFUSE
was associated with a significant
number of adverse events. Yet none
of the 13 industry-sponsored
studies published on SPINE reflect
these results. The Medtronic-
sponsored studies failed to report
even 1 single adverse event of any
type.
The Wall Street Journal reports that 2
authors of studies demonstrating
the safety of INFUSE received more
than 20 millions dollars from
Medtronic.
SOURCE: The Spine Journal, June 2011
Spine Experts Repudiate
Medtronic Studies

80. Costipazione
cronica
Costipazione
cronica

81. Diversi 2005-2006.ppt

82. COSTIPAZIONE CRONICA
PREVALENZA
~15-20 % della popolazione dei paesi industrializzati
(> donne)
ROME II CONSENSUS CONFERENCES
Questo gremio definisce i criteri diagnostici dei disturbi
funzionali dell’intestino. E sponsorizzato e finanziato
largamente dall’industria farmaceutica
che sostiene pure associazioni di pazienti federati nella
“Intern. Foundation for Functional Gastrointestinal Diseases”.
CRITERIO DIAGNOSTICO
COSTIPAZIONE CRONICA SE MENO DI 3 EVACUAZIONI
COMPLETE E SPONTANEE PER SETTIMANA
(unità di misura: CSBM = Complete Spontaneous Bowel Movements)

83.  Patients randomized N=1264 (completed the study N= 1048)
 Follow up 12 weeks (treatment phase)
 CSBM = Complete Spontaneous Bowel Movement
EFFECTS OF TAGASEROD (ZELMAC-NOVARTIS) IN THE TREATMENT
OF CHRONIC CONSTIPATION (randomized, double-blind,
pacebo controlled multinational study sponsored by Novartis Pharma)
BLOCKBUSTER
Source: Kamm et al. (Am. J. of Gastroenterology 2005) Diversi 2005-2006.ppt
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
TAGASEROD
4mg/d
N= 417
TAGASEROD
12mg/d
N= 431
PLACEBO
N= 416
TAGASEROD 12mg versus placebo
+ 1,2 CSBM every 2 weeks
COST 56.25 CHF x supplementary CSBM
31 may 2004 Warning! (Novartis Canada)
 1 in 10 patients mild diarrhea
 1 in 250 serious diarrhea +
hypotension and syncope
 1 in 10’000 ischemic colitis and
intestinal ischemia
(JAMC June 2004)
CSBM/week
NS
P<0,001

84. Diversi 2005-2006.ppt
TOLTO DAL MERCATO NEL 2007

85. Di come le linee guida possano
ingannarci
85
• Dal 2009 al 31 luglio 2014 Raccomandazione
Classe I (Eur. Soc. Card)
Evidenza e/o consenso generale che il trattamento sia
vantaggioso, utile ed efficace
• Primo autore delle linee guida a autore dei due
studi chiave «positivi» (Decrease I, NEJM 1999-Decrease
IV Ann.Surg.2009)
Don Poldermans (Erasmus University).
Betabloccanti e chirurgia non cardiaca ad alto rischio
Fonte: BMJ settembre 2014

86. Don Poldermans
Un rapporto dell`8
novembre 2011
dell`Università Erasmus
sull`integrità scientifica
delle ricerche «Decrease»
concludeva che esse sono
inaffidabili (dati fittizi,
endpoint fabbricati, dati
mancanti)
86
Fonte: Erasmus Investigation Committee 2011/ BMJ 2014

87. Source: Heart 2013
Initiation of a
course of β-
blockers before
surgery caused a
27% risk
increase in 30-
day all-cause
mortality
( p=0.04)

88. Quale conclusione ?
• Le linee guida avrebbero dovuto essere modificate nel 2011
quando i due trials «chiave» (Decrease I e IV) sono stati
screditati.
• È stato stimato che da allora (2011) ciò abbia causato in
Europa circa 400000 decessi supplementari (BMJ sett.2014)
• Inoltre nonostante che la meta analisi citata abbia concluso
con un eccesso significativo di mortalità del 27%, le nuove
linee guida ESC del 1 agosto 2014 hanno classificato
l`utilizzo di betabloccanti nella chirurgia ad alto rischio con
una raccomandazione di Classe IIb (utilità/efficacia meno
chiaramente stabilita sulla base dell’evidenza ).
88

89. FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON
STEROIDEI (FANS-NSAID)

90. STROKE X
2.86
CARDIOVASCULAR DEATH X 3.98
DEATH FROM ANY CAUSE X 2.31
STROKE X
3.36
CARDIOVASCULAR DEATH X 4.07
MAY 2011

91. May 2011
VOLTAREN
BRUFEN
ALEVE
CELEBREX
VIOXX

93. Fonte: Prescrire 2014
Aulin (Nimesulide)
• Antidolorifico,
anti infiammatorio
• Sul mercato dal 1998 (!)
• Epatiti fulminanti (tolto dal
mercato in Belgio Spagna
Finlandia Irlanda Francia
Singapore. ecc)
sul mercato ancora in
Svizzera, Italia ecc.

94. BISFOSFONATI
(trattamento dell`osteoporosi, sul mercato dal 1990)

95. ( Green et al. BMJ september 2010 )
Eventi indesiderati:
- Osteonecrosi della mandibola
- Fratture “atipiche“ del femore
- Raddoppiano (da 1 a 2 %o) il rischio di cancro all`esofago
dopo 5 anni di trattamento (se somministrazione orale).
- Aumentano del 40% (22% se orale) il rischio di fibrillazione
atriale.
Risk of Atrial Fibrillation with use of Oral and Intravenous
Bisphosphonates ( Sharma et al. Am.J.of Card. March 2014 )

96. • Zelmac (tagaserod ) Novartis
• Reductil (sibutramine ) Abbott
• Bextra (valdecoxib ) Pfizer
• Acomplia (rimonabant ) Sanofi-Aventis
• Pargluva (muraglitazar ) Merck / Bristol Myers Squibb
• Celebrex ( celecoxib ) Pfizer
• Multaq ( dronedarone ) Sanofi-Aventis
• Aulin (nimesulide) Roche in origine
• Voltaren (diclofenac) Novartis in origine
• Tauxib ( etoricobix ) Merck
• Tamiflu (oseltamivir ) Roche
• Pradaxa ( dabigatran ) Boehringer Ingelheim
• Davedax ( reboxetina) Pfizer
• Ecc. ecc.
La rivista Prescrire elenca 68 farmaci in commercio da
evitare causa lo sfavorevole bilancio rischio/beneficio
Alcuni altri farmaci problematici o tolti dal mercato

97. MA È FACILE
MANIPOLARE LA
METODOLOGIA DELLA
RICERCA PER
OTTENERE « SEMPRE »
RISULTATI POSITIVI ?
DOMANDA

98. Studio

99. COME OTTENERE (sempre) RISULTATI
POSITIVI (o almeno “equivalenti” ) ?
 Comparare il proprio farmaco con un trattamento già
conosciuto come meno efficace.
 Comparare il proprio medicamento con una dose inferiore di
un principio attivo concorrente (oppure con una dose
superiore se lo scopo è di far apparire meno tossico il proprio
farmaco).
 Disegnare lo studio in modo tale (ad esempio prevedendo
un numero insufficente di probandi oppure una corta du-
rata della ricerca) in modo tale che risulti statisticamente
impossibile mettere in evidenza differenze con il farmaco
concorrente oppure evidenziare effetti indesiderati;
1

100. Prevedere una serie di “endpoints” e scegliere per la pub-
blicazione solo quelli favorevoli;
 Condurre uno studio multicentrico e scegliere per la pub-
blicazione solo i centri che hanno dato risultati favorevoli;
 Procedere ad analisi per “sottogruppi” e scegliere solo
quelli che danno risultati favorevoli;
 Utilizzare “endpoints” surrogati (per esempio l’abbassa-
mento della pressione arteriosa invece che la riduzione
degli “ictus” o degli infarti);
Utilizzare “endpoints” multipli d’importanza clinica varia-
bile (il che permette ad esempio di “annegare” l’aumento degli
infarti o degli “ictus” nella diminuzione dei casi di angina
pectoris);
Diversi 2005-2006.ppt
2

101. Diversi 2005-2006.ppt
 Procedere ad una randomizzazione dei casi che sia favore-
vole ai risultati attesi (specialmente per gli studi verso il
placebo);
 Scegliere un collettivo di studio con poche probabilità di
avere effetti avversi ma non rappresentativo di quello
eleggibile per il trattamento futuro;
 Valutare i risultati della ricerca solo sui casi che hanno
terminato lo studio senza considerare quelli che hanno
abbandonato prima della conclusione (probabilmente a
seguito di effetti indesiderati).
Fonte: R. Smith, BMJ and PLoS Medicine, 2004/5
3
3

102. «SUMMA CUM FRAUDE»
Amelia Beltramini

103. ESSI AVEVANO ANCHE IMPLICAZIONI DIRETTE NELLA CURA CLINICA DI
PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO.
ALCUNI FRODATORI
JON SUDBØ
HA MANIPOLATO, FALSIFICATO E FABBRICATO
I DATI DI 38 STUDI SCIENTIFICI ( OLTRE ALLA
SUA TESI DI DOTTORATO) MOLTI DI QUESTI
STUDI SONO STATI PUBBLICATI SULLE PIÙ
PRESTIGIOSE RIVISTE SCIENTIFICHE DI
MEDICINA (2001 E 2004 NEL NEW ENGLAND
JOURNAL OF MEDICINE, 2005 NEL JOURNAL OF
CLINICAL ONCOLOGY E NEL LANCET).

104. The editors in chief of the
world’s leading anaesthetics
journals have offered Tokyo’s
Toho University an ultimatum:
vouch for the integrity of all
research conducted by the
anaesthetist Yoshitaka Fujii or
the journals will retract his
research papers.
The letter asks the university
to verify the authenticity of
193 papers.
Yoshitaka Fujii
2 April 2012

105. Prof. Joachin BOLD (Germany)
He is under a criminal investigation
after the editors of 16 medical
journals retracted 88 articles for
data fabrication, falsification, or
misrepresentation.
(Source: BMJ 2011)
Prof. Scott Reuben (USA)
Published at least 21 fraudulent
studies on analgesia. He was
sentenced to 6 months
imprisonment , a $5,000 fine,
restitution of $361,932.
(Source: Am. Scien. 2010)
In media (2013) ogni mese sono ritirati dagli Editori di riviste
biomediche circa 50 articoli «scientifici»

106. L`Editore di una rivista medica italiana per aumentare il suo
impact factor inseriva negli articoli di altri autori accettati per
pubblicazione referenze di suoi articoli che nulla avevano a
che vedere con la tematica oggetto del «paper».
Agosto 2012
Prof. Raffaele Bugiardini
Università di Bologna
Editore in capo

107. IL 23 Agosto 2012 i cardiologi sotto citati informavano
il Comitato della Federazione Cardiologica Italiana, gli
Editori in Capo precedenti e l`Editore Internazionale
che avrebbero dimissionato dal Comitato Editoriale se
il Dr. Raffaele Bugiardini non fosse immediatamente
sollevato dal posto di Editore in Capo della rivista.

108. INDUSTRY SPONSORED CLINICAL-RESEARCH
A Broken System
MARCIA ANGELL
2008
L`inaffidabilità (bias)
permea l`intero
sistema della ricerca
medica sponsorizzata.
I medici non potranno più a lungo fidarsi
della letteratura medica per disporre di
valide ed affidabili informazioni scientifiche.

109. Nonostante una crescita
degli investimenti per
R&D la scoperta di nuovi
principi attivi è diminuita
La maggior parte di queste
“innovazioni” non hanno
che poco o nessun valore
aggiunto rispetto ai farmaci
esistenti.
OECD september 2008

110. INNOVAZIONE FARMACEUTICA
Secondo la rivista indipendente “Prescrire” su 4196 nuovi
farmaci messi sul mercato dal 1981 al 2013 :
9 (0,21 %) progresso terapeutico maggiore
98 (2,34 %) interessante / apporto significativo presente
416 (9,9 %) eventualmente utili (non sconvolgono la terapia)
3248 (77,4 %) NIENTE DI NUOVO ( COPIE (“ME - TOO”) )
245 (5,8 %) nessun vantaggio bensì inconvenienti possibili o
dimostrati
180 (4.3 %) valutazione clinica insufficiente per dare un giudizio
Fonte: Prescrire febbraio 2014
03.10.05durabilitasistemisanitari.ppt

111. L`INDUSTRIA CANCELLA GLI EVENTI
INDESIDERATI DEI FARMACI DA WIKIPEDIA
15 agosto 2007
SEROQUEL
CANCELLA L`AVVERTIMENTO
SU UN AUMENTO DEL RISCHIO
DI SUICIDIO
HUMIRA CANCELLATO
CHE IL
FARMACO
TRIPLICA IL
RISCHIO DI
CERTI TIPI DI
TUMORI E CHE
RADDOPIA
QUELLO DI
INFEZIONI
19 agosto 2007
MERIDIA (REDUCTIL)
CANCELLATO
CHE IL
FARMACO
AUMENTA IL
RISCHIO DI
INFARTO E DI
ICTUS
FONTI:

112. Quale insegnamento per il
paziente ?
• Diffidare sempre dei «nuovi» farmaci (gli effetti
indesiderati escono dopo anni) e ricorrere invece
a quelli efficaci già da tempo sul mercato.
• Eccezione: se unica terapia disponibile.
• Diffidare ogni qualvolta il medico vi cambia
un farmaco che prendete da anni ( è possibile
che un rappresentante dell`industria lo abbia
appena visitato oppure potreste essere sottoposti
a vostra insaputa a «studi» commerciali di fase
IV )
112

113. PROBABILMENTE NON SI TRATTA CHE DELLA PUNTA
DELL`ICEBERG. SCOPRIRE LE FRODI SCIENTIFICHE È IN
REALTÀ MOLTO DIFFICILE PERCHÉ NESSUNO SE NE OCCUPA.

114. MACRO - DETERMINANTI
DELLA FRODE NELLA
RICERCA CLINICA

115. • Per BigPharma: il profitto economico, la crescita del valore
finanziario e la competizione promossa dalla concorrenza
internazionale che spingono le imprese all`espansione dei mercati
indipendentemente dal reale «valore-aggiunto» dell`
«innovazione».
• Per i Ricercatori : il grado e l`intensità della competizione
accademica per accedere ai finanziamenti e la cultura del
«publish or perish» che influenza e forza i ricercatori a
pubblicare «a qualsiasi costo» ricerche con risultati «positivi».
Questi fattori possono entrare in conflitto con l`oggettività e
l`integrità della ricerca.
Quest`ultima ipotesi è stata verificata da D. Fanelli dell`
l`Università di Edinburgo ( PLOS One 2010 )
IL PROFITTO, LA CONCORRENZA
E LA COMPETIZIONE

116. CH (SWISSMEDICS)
Not accessible
Not accessible
Not available
Not available
Not available
About 87% (*)
(*) Budget 2008Source: Garattini et al. (BMJ 2010) / Domenighetti
Comparison of transparency of the European, US and Swiss medicine regulatory system
MANCANZA DI TRASPARENZA NELL`UE DEL
PROCESSO DI AUTORIZZAZIONE DI MESSA SUL
MERCATO DEI FARMACI
Da Gennaio 2014 l`EMA intende rendere pubbliche tutte le informazioni e i dati delle
ricerche cliniche sui farmaci subito dopo l`autorizzazione di messa sul mercato.

117. “In the European Union, medical devices fall outside the
scope of the European Medicines Agency and need only a
simple quality certificate (CE mark) to gain access to the
market, putting them on the same footing as domestic
appliances such as toasters”
=
JULY 2012
Coronary stents ToasterProtesi Anca
Nessuna valutazione dei benefici e dei rischi

118. CHE FARE ?
118

119. Incentivare, anche
economicamente, gli informatori
(whistleblowers) e garantire il
loro anonimato.
Negli USA il governo remunera
gli informatori fino ad un
massimo del 15-30% del valore
della frode ricuperata dallo
Stato (Medicare).

120. Queste leggi obbligano i produttori di tecnologia medico-sanitaria
(farmaci, «devices», ecc.) a rendere pubblici annualmente le
generalità dei destinatari di pagamenti o altri «benefits» di valore
superiore a 10 Euro (Francia, Danimarca, Slovacchia) o a 10
Dollari (USA) versati a professionisti della sanità, istituti di cura,
studenti di medicina, farmacisti, associazioni di pazienti, società
scientifiche, ecc.
USA Physician Payment Sunshine Act
In vigore dal 1 Agosto 2013
FRANCIA Loi Bertrand.
In vigore dal 22 Maggio 2013
LEGGI SULLA TRASPARENZA NELLE RELAZIONI CON L`INDUSTRIA
(USA, FRANCIA, DANIMARCA E SLOVACCHIA)

121. First Sunshine Act data
Data for the last five months of 2013 show that
4.4 million industry payments to physicians
totaling $3.5 Billions were made to more than
546000 physicians and 1360 teaching hospitals.
Those information with the name of physicians
and hospitals will be made public in the coming
months.
121
Source: BMJ 2014

122. LEGGI SULL` INTEGRITÀ DELLA RICERCA
IN BIO-MEDICINA
Leggi
La situazione legale è molto
eterogenea in Europa. Solo la
Norvegia e la Danimarca
hanno leggi specifiche
sull`integrità scientifica nella
ricerca biomedica.
In un inventario europeo
pubblicato da Lancet il
30 Marzo 2013 (vedi
Figura) l`Italia figura tra le
nazioni per le quali non è stato
possibile identificare linee
guida o raccomandazioni.

123. Nel 1968, il premio Nobel di economia Gunnar Myrdal
constatava che la corruzione è un «tema di ricerca tabù
tra gli economisti».
VALUTARE L`IMPATTO ECONOMICO DELLA
CORRUZIONE NEL SETTORE SANITARIO