Навчальний курс: «Молекулярна онкологія, патологія та генетика»
Медична лабораторія CSD спільно з Center for research and education of translational biology and medicine (www.tbm.center ) пропонує безкоштовний курс навчальних лекцій для усіх бажаючих.
5. Меланома за МКХ-10
(C43) Злоякісна меланома шкіри
(C43.0) Злоякісна меланома губи
(C43.1) Злоякісна меланома повіки, включаючи кантус
(C43.2) Злоякісна меланома вуха та зовнішнього слухового каналу
(C43.3) Злоякісна меланома інших та неуточнених частин обличчя
(C43.4) Злоякісна меланома шкіри черепа та шиї
(C43.5) Злоякісна меланома тулуба
(C43.6)
Злоякісна меланома верхньої кінцівки, включаючи верхню ділянку
грудної клітини (плече)
(C43.7)
Злоякісна меланома нижньої кінцівки, включаючи тазостегнову
поверхню
(C43.8)
Злоякісна меланома шкіри, яке виходить за межи однієї і більше
вищезгаданих локалізацій
(C43.9) Злоякісна меланома шкіри, неуточнена
7. Меланома
злоякісна пухлина, що походить з клітин
меланоцитарного ряду
RL Mort, 2015
SOX – родина транскрипційних факторів, що регулюють розвиток
нервової системи в ембріогенезі
MITF - Microphthalmia-associated transcription factor,
транскрипційний фактор гену тирозинази
DCT - dopachrome tautomerase або тирозиназа 2
KIT (CD117) - stem cell growth factor receptor
20. P53 - GUARDIAN OF THE GENOME
MDM2 SNP309 (G/G) – в промоторі гену, призводить до активації
зчитування та збільшення копій цієї убіквітин-лігази, що також
асоціюється з меланомою
21. Драйверні мутації
це мутації, що визначають селективну перевагу для
росту і розмноження певних клітин, тобто здатні
провокувати пухлину (пухлинна промоція), але
реалізуються у повноцінну пухлину лише за
“сприятливих” оточуючих умов (гормональна
стиумляція, фактори росту, запалення, тощо). Інші
мутації, що набуті вже під час розвитку пухлини
(пухлинна прогресія) називають іноді пасажирськими
мутаціями.
29. B-RAF (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma) –
Серин-треонінова протеїнкіназа, що бере участь в мітоз-
активуючому (MEK) позаклітинно-регульованому (MAPK,
ERK) каскаді
До 40 % усіх
меланом
містять
мутації гену
B-RAF
30. MAPK каскад, та терапія
До 40 % усіх меланом
містять мутації гену
B-RAF
33. Резистентність меланоми до терапії інгібіторами
протеїнкіназ
Набута
В процесі лікування
з’являються клітини, що:
•Утворюють мутації, які ведуть
до резистентності
•“Розблоковують”
протонкогени, що ведуть до
резистентності
•Створюють імуносупресивне
середовище, що веде до
резистентності
Первинна
В клітинах меланоми одразу
присутні мутаці, що ведуть до
резистентності до певних
препаратів
Набута резистентність – є проявом пухлинної прогресії.
34. Багато мутацій – більше шансів, що
відреагує імунна система!
• Меланома – одна з найбільш імуногенних пухлин людини.
• Для онкоімунологічних досліджень меланома є золотим
стандартом імуногенної пухлинної моделі.
• Збільшення відсотку пацієнтів з 5-річною виживаністю
завдячує імунотерапії меланоми
38. Нейтрофіли дуже агресивні клітини
Секреція
протеолітичних
ферментів
Фагоцитоз
Продукція
вільних
радикалів
Виділення
БАР
39. Нейтрофіли дуже агресивні клітини
Нейтрофільні позаклітинні пастки – явище
утворення сіток для захоплення бактерій з
власних ниток ДНК
Video by Laboratory Medicine &
Pathobiology University of Toronto
41. Є стани, коли така поведінка захисних
клітин не виправдана
•Вагітність
•Надто сильне чи надто тривале запалення
•Реакція на антигени у новонароджених
•Завершальна стадія травми чи запалення
42. Супресорні клітини мієлоїдного походження
(Myeloid-derived suppressor cells, MDSC)
Трохи наукової історії
•Перші роботи, що відмічали “дивне” неагресивне
поводження нейтрофілів у пухлинах датуються
кінцем 90-х років;
•Термін введено D.Gabrilovich та S.Nagaraj у 2007;
•Проте “супресорний нейтрофіл” лишалося
оксюмороном десь до 2010, коли на цих клітинах
були вперше описані молекули контрольних точок
47. Інгібітори молекул “контрольних точок” (check-points
inhibitors)
БЕЗ ЛІКІВ
Т-кілер заблокований
Ракова клітина блокує Т-
лімфоцит,
використовуючи гальмівні
молекули
З ЛІКАМИ
Т-кілер знову активний
Антитіла до гальмівних молекул
знімають блок з Т-лімфоцита, і Т-
лімфоцит може атакувати ракову
клітину
48. DKFZ Heidelberg and University Medical Center Mannheim
Clinical Cooperation Unit Dermato-Oncology
50. Позаклітинні везикули (Extracellular vesicles)
Виконують функції переноси біологічно активних речовин
(карго) та стимуляції поверхневих рецепторів.
Функція карго забезпечує вплив на епігенетичну
регуляцію (наприклад, мікроРНК)
54. Ret cells-derived EVs upregulate PD-L1 expression on IMCs
RET proto-oncogene encodes a receptor tyrosine kinase whose ligand is
glial cell line-derived neurotrophic factor
61. Інші види імунотерапії:
Створення антитіл до пухлинних маркерів
Генна модифікація Т-клітинних рецепторів
Трансфер адаптивних клітин (аутологічний та
гетерологічний)
62.
63. ОНКОГЕННІ ФАКТОРИ
- ФІЗИЧНІ: іонізуюче
опромінення,
ультрафіолетове опромінення
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ
- БІОЛОГІЧНІ: ДНК
та РНК-вмісні віруси
- ХІМІЧНІ:
поліциклічні та
гетероциклічні вуглеводні,
алкілюючі, ацетилюючі
сполуки, ароматичні аміни,
аміди та ін.
- порушення
гормонального
гомеостазу
- генетична
схильність
- хромосомні хвороби
(нестабільність
геному) та ін.
64. МЕХАНІЗМИ ОНКОГЕНЕЗУ
ЕПІГЕНЕТИЧНІ
не передбачають стійких
змін в генетичному апараті
клітин, а вказують на
порушення регуляції поділу
клітин
МУТАЦІЙНІ
передбачають
стійкі зміни в
генетичному
апараті клітин
(мутації)
65. ЕВОЛЮЦІЯ ПОГЛЯДІВ НА ПРИРОДУ
ОНКОГЕНІВ
3. Проонкогени активно експресуються у проліферуючих клітинах і є
абсолютно необхідними для життєдіяльності огранізму.
Це – ПРОТОНКОГЕНИ, гени, що кодують білки-регулятори клітинного
поділу
1. У деяких вірусів є гени, продукти яких порушують регуляцію
клітинного циклу.
Це - ОНКОГЕНИ, а такі віруси є онкогенними
2. В геномі кожної клітини є онкогени, але в неактивному стані. При
онкогенезі відбувається активація ПРООНКОГЕНІВ, акі кодують
патогенні онкопротеїни
66. ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ
ПРОТООНКОГЕНІВ
1. Транслокація в ділянку активної транскрипції
Наприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку генів легких
ланцюгів імуноглобулінів збільшення myc активація поділу (лімфома
Беркіта)
Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому надлишкова продукція ABL (тир-
ПК) активація поділу ( хронічний мієлолейкоз)
2. Ампліфікація
Наприклад, збільшення кількості копій N-myc (в нормі знаходиться в 2
хромосомі) утворення гомогеннозабарвлених регіонів, інтеграція копій до
інших хромосом (4, 9, 13), накопичення екстрахромосомних копій
активація транскрипції ДНК (нейробластома, рак легень)
3. Генна мутація
Наприклад, мутація гена ras порушення гідролізу ГТФ (ГДФ має пригнічувати
активність G-протеїна) підтримання G-протеїна в постійно активному
стані активація транскрипції ДНК (разні пухлини)
67. СТАДІЇ ОНКОГЕНЕЗУ
2. Промоція (розбурювання) – активація поділу
клітин, що мають потенціну здатність до
безмежного, неконтрольованого поділу
1. Трансформація (ініціація) – утворення
клітини, що має потенціну здатність до
безмежного, неконтрольованого поділу
3. Прогресія – набуття нових властивостей
пухлинними клітинами, що дозволяють
безмежно, та неконтрольовано ділитися та
розповсюджуватися