1. Ensayos clínico de no inferioridad
o de equivalencia

2. Antibiótico estándar Antibiótico nuevo
3 POSIBLES HIPÓTESIS
• Mejor que el estándar
• Ni mejor ni peor que el estándar
• Al menos tan bueno como el estándar

3. Tipos de EC con control activo según su objetivo
Tipo de Ensayo Hipótesis de estudio
Hay diferencia entre los
Superioridad
tratamientos
El nuevo tratamiento es
Equivalencia
equivalente a la terapia actual
El nuevo tratamiento no es inferior
No Inferioridad
o no es peor que la terapia actual

4. Representación gráfica
Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo superior
Superior
Equivalencia
Inferior No-Inferior
-% 0% +%

5. Ensayos clínicos de
equivalencia

6. Estudios de equivalencia clínica o
terapéutica
• Objetivo es mostrar que el grupo experimental produce
beneficios «equivalentes» a los del grupo control. No
pretenden establecer la igualdad, se asume que existe una
diferencia entre los tratamientos, pero se considera que
esta diferencia es pequeña y no tiene importancia clínica.
Estudios de equivalencia farmacocinética o
de bioequivalencia
• Objetivo es mostrar que la farmacocinética de un producto
es similar a la de otro en parámetros como área bajo la
curva, la concentración máxima, o el tiempo que se tarda en
alcanzar la concentración máxima.

7. Equivalencia no es igualdad

8. Ensayos clínicos
de NO
Inferioridad

9. Ensayo de No Inferioridad:
el caso del ONTARGET
Antecedentes
En el año 2.000 se publica el EC HOPE.
Ramipril vs placebo en pacientes de alto RCV.
Ramipril reduce el riesgo de IM, ictus o mortalidad CV

10. ¿Qué tendría que hacer un ARA-II para que le aprueben la
misma indicación que tiene el ramiprilo?
¿ EC telmisartán vs placebo?
¿ EC telmisartán vs ramipril?
Telmisartán Telmisartán Rami + Telmi
superior no es inferior superior
a Ramipril Ramipril a Ramipril

12. Terminología confusa
EQUIVALENCIA
NO INFERIORIDAD
SUPERIORIDAD
Cualquier diferencia entre ambos fármacos es lo
suficientemente pequeña como para permitir concluir
que el nuevo tiene al menos el mismo efecto o un
efecto que no es “mucho menor” que el del control.

13. ¿Cómo es un EC de no inferioridad?
• EC que comparan dos fármacos activos
Experimental
(Telmisartán) Control activo
(Ramiprilo)
• No pretende demostrar que el
experimental sea superior sólo que no sea
inaceptablemente peor que el control.

14. Cuándo está justificado un EC NO inferioridad
Están justificados Cuidado
Si perfil de seguridad, posología más Si el tratamiento de
cómoda, mejorar cumplimiento referencia no ha demostrado
terapéutico, disminuir la duración de claramente su eficacia frente
tratamiento, tratamiento de menor a placebo.
coste…
Si se duda de si la magnitud
Si se busca un tratamiento alternativo del efecto frente a placebo
al estándar o segundas líneas de es clínicamente importante.
tratamiento (depresión, rinitis…)

16. ¿hay un tratamiento de
eficacia probada?
SI NO
¿en variables
clínicamente
importantes?
SI NO
EC superioridad ¿En otro tipo de
o No inferioridad variables?
SI NO
EC superioridad
o No inferioridad

17. Ser mejor no siempre es demostrar mayor
eficacia
TTO
Ninguno Tratamiento
disponible
Igual eficacia
Mejor
Objetivo Eficacia y mejor en otros
eficacia/seguridad
aspectos
Otros
Comparador Placebo Tratamiento estándar
tratamientos
Equivalencia/
Ensayos Superioridad Superioridad
No-inferioridad

18. ¿qué es un EC de no inferioridad?
• Son EC que comparan dos fármacos:
Experimental
(Telmisartán) Control activo
(Ramiprilo)
• No pretende demostrar que el
experimental sea superior sólo que
no sea inaceptablemente peor que
el control.

19. Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO
RAR 0
RR 1

20. NUEVO mejor CONTROL mejor
MARGEN DE NO INFERIORIDAD
RR 1 Umbral NI
RAR 0

21. PRUEBA DE HIPÓTESIS
H0 H1
Superioridad H0 H1
No inferioridad
No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar la hipótesis nula

22. Hipótesis nula
Tipo de Ensayo Hipótesis de estudio (H1)
HO
No hay diferencia entre Un tratamiento es
los tratamientos superior a otro
Superioridad
Telm- Rami ≤ 0 T elm- Rami > 0
La diferencia de eficacia No hay diferencia entre
entre los tto es los tratamientos o que
relevante, supera el la diferencia de eficacia
margen de no entre los tto es
No inferioridad irrelevante
Inferioridad
Telm- Rami ≥MNI T elm- Rami < MNI
Telm/Rami ≥MNI Telm/Rami <MNI

23. ¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un
nuevo medicamento?
Nuevo
medicamento Comparación
indirecta
No
inferioridad
Fco de Placebo
referencia
Superioridad

24. ¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un
nuevo medicamento?
Comparación
Telmisartán indirecta
No
Placebo
inferioridad
Ramiprilo Ramiprilo
Superioridad

26. Ensayo de No Inferioridad: el caso del
ONTARGET
Micardis (telmisartán)
Sensibilidad de un Ensayo Clínico:
Se dice que un estudio clínico presenta sensibilidad
de ensayo cuando es capaz de distinguir entre un
tratamiento eficaz y un tratamiento de menor
eficacia.

27. SENSIBILIDAD de un Ensayo clínico
Ensayo • No hay problema. Un EC de
superioridad que encuentra
superioridad diferencias tiene sensibilidad.
• Un EC de NI positivo no implica
que el fármaco sea eficaz.
Ensayo no • No tiene interpretación directa.
inferioridad Depende de información
externa al estudio.

28. Un ensayo de No Inferioridad:
• No mide la eficacia directamente con
placebo.
• Mide la eficacia comparando con un
control activo que en su momento
demostró eficacia frente a placebo
• En el momento de hacer el EC
tampoco se mide directamente la
eficacia del control activo. Se asume
que mantiene la eficacia.

29. Un EC de NI positivo
no implica que el
fármaco sea eficaz.

30. Si el margen
Si mantiene el de No
efecto. inferioridad es
el adecuado
Si el Si la
comparador conducción
es el Un EC de No del ensayo es
adecuado Inferioridad adecuada.
será
sensible

31. Solidez de la evidencia histórica
• Elcontrol activo seleccionado en el EC de
NI ha demostrado de forma consistente
en EC debidamente diseñados que es más
eficaz que placebo.
Si el
comparador es
el adecuado
• Hay patologías en las que no hay un
fármaco que tenga una evidencia histórica
contrastada o no es clínicamente
relevante.

32. Constancia del efecto
• ¿El
control activo mantiene en el EC de NI la
misma eficacia que demostró en el/los
ensayos originales frente a placebo?
Si mantiene el
efecto. • Si se volviera a hacer en EC frente a placebo
en el momento actual ¿seguiría teniendo la
misma eficacia?

33. Constancia del efecto
• TE: diurético
y digoxina
TE+IECA TE+ ß Bloq
vs vs
TE+placebo TE+placebo • TE: IECA+ ß
• TE: IECA± Bloq ±
diurético diurético
TE+ espironolact
vs
TE+placebo

34. Constancia del efecto
• ¿El control activo mantiene la misma eficacia que demostró en
el/los ensayos originales frente a placebo?
• Similitud en el diseño del EC NI y del EC
de superioridad en el cual el control
Si mantiene el demostró su eficacia: criterios de inclusión
efecto. y exclusión, variable de resultado, dosis
del control activo, fcos concomitantes.
• Completar con las características de la
población incluida, evaluar la respuesta…

35. Ensayo de No Inferioridad: el caso del
ONTARGET
ONTARGET
EC HOPE (superioridad)
(no-inferioridad)
Enf CV o diabetes + FRCV
Enfermedad vascular estable o
Pacientes Pacientes > 55 años. Sin IC
diabetes con lesión de órgano
Incluidos o DVSI
diana, pero sin IC
Fármacos Ramipril 10 mg vs placebo Ramipril 10 mg vs telmisartán
Duración 5 años 4,5 años
Periodo Si, se titula la dosis de Si, se titulan y se aleatorizan los
prealeatori Ramiprilo y se aleatorizan que toleran
zación los que toleran

36. Constancia del efecto
Diferencias ONTARGET-HOPE
• Variable principal de resultado:
ONTARGET Muerte CV, IM, ictus y hospitalización por IC
Muerte CV, IM, ictus
HOPE
Secundaria: Hospitalización por IC

37. Constancia del efecto
Diferencias ONTARGET-HOPE
• Medicación concomitante de los pacientes incluidos:
Un mayor porcentaje de pacientes en el ONTARGET está en
tratamiento con hipolipemientes , antiagregantes y
betabloqueantes.
• La incidencia de eventos que componen la variable principal es
menor en el momento que se hace el ONTARGET

38. TRANSCEND: igual que ONTARGET pero pacientes
intolerantes a IECA. Compara Telmisartán vs placebo
en pacientes de alto riesgo CV. No incluye pacientes
con proteinuria clínicamente significativa.

39. Margen de No Inferioridad
Si el margen • Mayor desafío en el
de No
inferioridad es diseño e
el adecuado interpretación de los
estudios de no
inferioridad

40. Margen de No Inferioridad
Dos fármacos son equivalentes/NI cuando la diferencia de sus
efectos se considera irrelevante desde el punto de vista clínico.
Equivalencia/NI no es lo mismo que igualdad, se acepta una
pequeña diferencia entre los tratamientos que no es
clínicamente relevante.
Definir cual es esa pequeña diferencia que vamos a aceptar
por ser clínicamente irrelevante.

41. ¿Cuánta es la máxima
diferencia clínicamente
irrelevante?
¿Cuánto eficacia del
MARGEN DE NO INFERIORIDAD
fármaco control nos
podemos permitir ¿Cuánto peor podemos
perder? admitir que sea el
nuevo fármaco?
RR 1
RAR 0 Umbral NI
Delta

42. % eventos: IM. Ictus, mortalidad vascular ¿Cómo de
17,8% Placebo próximos deben
•
estar los
• Telmisartán resultados de la
variable de
eficacia del nuevo
Telmisartán
•
medicamento y
Ramipril del control para
14% ser considerado
•
NI?

43. Cuanto menor sea
el Margen de No
inferioridad mayor
será la muestra
que se necesita y
menor el riesgo de
un falso positivo

44. Margen de No Inferioridad
• No hay una regla matemática
•Datos históricos
•Consideraciones estadísticas
•Juicio clínico, debate, consenso
•El margen de no inferioridad no puede ser mayor
que el efecto del fármaco control
• Su magnitud puede estar influenciada por distintos
factores: variable a medir, eficacia, seguridad, coste,
aceptabilidad y adherencia.

45. Margen de No Inferioridad
¿De qué se parte para calcular el
MNI o delta?
•De los datos del o de los EC de superioridad del
control activo frente a placebo:
•Procedente de un solo estudio
•De varios estudios (Metaanálisis).
¿Podemos asumir la constancia del
efecto?

46. Ensayo de No Inferioridad: el caso del
ONTARGET
Efecto de Ramiprilo en el HOPE

47. Incremento del riesgo
de evento de placebo
respecto a Ramiprilo
IM, Ictus,
0,78 (0,70 – 0,86) 1,29 (1,17 – 1,42)
mortalidad CV
Reducción del riesgo de
Ramiprilo respecto a
placebo

48. El margen de no inferioridad no puede ser mayor que el
efecto del fármaco control
1,29 (1,17 – 1,42)
1
M2 M1
Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO

49. M1: el efecto que asumimos que
tendrá el control activo (Ramipril) en
el EC de NO Inferioridad.
Procede de los datos históricos.
1 M2 M1
M2: mayor pérdida de efecto que podría
tener el nuevo fármaco respecto al control
que podría ser clínicamente aceptable.
Juicio clínico.

50. • Datos de eficacia procedentes de EC vs placebo.
• Asunción de “constancia del efecto”:
probabilidad que el efecto actual del control
activo sea similar al efecto logrado en el
M1 pasado.
• Calidad del EC de NI.
• Juicio Clínico
M2

51. Ensayo de No Inferioridad: el caso del
ONTARGET
Efecto de Ramiprilo en el HOPE
Ramipril/placebo
•
0,70 0,78 0,85
30% 22% 15%
Placebo/Ramipril
•
1,42 1,29 1,17
42% 29% 17%

52. Del M1 al M2: Margen de No Inferioridad
Diferentes enfoques conceptuales
• Utilizar un porcentaje que se considera clínicamente
relevante: que la nueva intervención por ejemplo conserve
como mínimo el 50 o el 80% del efecto de la intervención
control. FDA
•EMA: no es partidaria de aplicar porcentajes de reducción

53. Efecto Hº del
control
Retener el 80%
del efecto del
control
M2: 20% del
efecto del
control

54. M1: el efecto que
asumimos que tendrá el Reduce el 50% el
control activo (Ramipril) MNI exceso de riesgo de
en el EC de NO 1,08 placebo vs ramipril
Inferioridad.
50% RR
(Placebo/Ramipril)
M2: mayor pérdida de
efecto que podría tener el
nuevo fármaco respecto
al control que podría ser
clínicamente aceptable.
1 1,17 1,29 1,42

55. Ensayo de No Inferioridad: el caso del
ONTARGET
MNI según FDA
Ramipril/placebo
•
0,70 0,78 0,85
30% 22% 15% Exceso de riesgo
50% permitido: 8%
Placebo/Ramipril
•
MNI: 1,08
1,42 1,29 1,17
42% 29% 17%

56. Ensayo de No Inferioridad: el caso del
ONTARGET
MNI según publicación
Ramipril/placebo
•
0,70 0,78 0,85
Exceso de riesgo
0,794 50% permitido: 13%
Placebo/Ramipril
•
MNI: 1,13
1,42 1,29 1,17
42% 29% 17%
1,26

57. TELMISARTÁN No inferior RAMIPRIL superior
1,08 1,13
Muestra necesaria: Muestra necesaria:
52.000 pacientes 25.000 pacientes

59. TELMISARTÁN No inferior RAMIPRIL superior
Modificada •
Original •
1,08 1,13

60. Paso de NI a superioridad

62. Conducción del ensayo clínico
• En el desarrollo de un EC de NI hay que
controlar cualquier sesgo que tienda a igualar
la eficacia de los tratamientos.
• Análisis por protocolo.
Si la
conducción
del ensayo es
adecuada.

63. Claves para la lectura
de Ensayos clínicos
de no inferioridad

64. Evaluación de un Ensayo Clínico
¿El efecto encontrado en
el estudio es REAL? •Validez interna
¿Cuál es la MAGNITUD
del efecto y RELEVANCIA •Resultados
clínica?
¿Cuál es la
APLICABILIDAD de los •Validez externa
resultados?

65. Un ensayo de No Inferioridad:
• No mide la eficacia directamente con
placebo.
• Mide la eficacia comparando con un
control activo que en su momento
demostró eficacia frente a placebo
• En el momento de hacer el EC
tampoco se mide directamente la
eficacia del control activo. Se asume
que mantiene la eficacia.

66. En los EC de no inferioridad,
la similitud de resultados
puede deberse a que ambos
son igualmente útiles Para asegurar la sensibilidad
pero también a que son
del estudio
igualmente inútiles
exigencia de calidad en
el diseño, desarrollo y análisis
de los resultados
todavía mayor que en los
estudios de superioridad

67. El EC de no inferioridad
No es conservador por naturaleza
H0 H1
Superioridad H0 H1
Errores en el diseño o en la conducción del estudio tenderán
a sesgar los resultados a favor de la equivalencia o no inferioridad
No inferioridad
ERROR TIPO I: Falso positivo : rechazo la H0 a pesar de que
realmente existen diferencias.

68. Sesgos que pueden reducir la
sensibilidad del EC no INF
Criterios de inclusión o diagnósticos no
En la Selección de los aplicados correctamente
pacientes Pacientes seleccionados en función de
una respuesta previa alta
Cumplimiento/adherencia baja
Tratamientos concomitantes
Durante el
Dosis inapropiada
desarrollo del EC
Violaciones del protocolo (Pacientes no
reciben el tratamiento asignado o se pasan al
otro grupo)

69. Sesgos que pueden reducir la
sensibilidad del EC no INF
En la medida de los Falta de ciego de los evaluadores
resultados Duración inadecuada del EC
Sesgo de Desgaste Pérdidas, abandonos

70. Análisis por Análisis por
protocolo intención de
tratar
Aumenta las diferencias Garantiza la comparación
de los grupos
Dificulta la conclusión de
equivalencia o no Dificulta las diferencias
inferioridad

71. Evaluación de un Ensayo Clínico de no
inferioridad
Peculiaridades
Comparador adecuado
Validez (solidez de la evidencia
interna histórica, constancia del
efecto)
Resultados Margen de equivalencia o
no inferioridad adecuado
Validez Calidad en el desarrollo del
externa EC y análisis de los
resultados

72. Calidad de los estudios de equivalencia y de
no inferioridad

73. MNI descrito en el 96,3%
de los estudios, pero
justificado sólo en el 20,4%
No se describía
tamaño
muestral en el 21,6%
Solo el 42,6% describía los
resultados en ITT y por
protocolo
12,1% tenía conclusiones erróneas

76. Determinar si las condiciones en nuestro ensayo de no Inferioridad son similares a EC
previos

77. ¿Se estudia la misma patología que en los EC históricos? ¿Ha
habido cambios en el diagnóstico y tratamiento de esa
enfermedad desde entonces?
¿Es el comparador un tratamiento estándar eficaz con un
efecto previsible y consistente?¿Es el mismo o muy similar al
utilizado en los EC previos que establecen su eficacia, en
términos de forma, dosis, vía de administración?
¿Las características de los participantes son las mismas o muy
similares a las de los EC previos?
¿Los resultados y la forma en que se miden son los mismos o
muy similares a los de los EC previos?
(Piaggio and collages)

78. Pacientes
Comparador
Resultados

79. RRR ACVA con Warfarina : 62% IC 95% (48-72%)
RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)

80. ¿Las características de los participantes son las misma o
muy similares a las de los EC previos?

81. Metaan.
69
71%
20%
45%
2-2,6
ACVA

82. ¿Los resultados que se miden son los mismos o muy
similares a los de los EC previos?
Variable principal: prevención
de ACVA y embolismos
sistémicos

83. Cálculo del tamaño de muestra,
Especificar MNI y justificación de su elección

84. Tamaño de muestra
Nivel de confianza
elegido
Riesgo de error tipo
II (poder)
Prevalencia
esperada
de eventos
Margen de
no inferioridad

85. Determinación del MNI
• No existe un criterio “gold estándar”
• Términos absolutos o relativos
• La ICH recomienda:
– Especificarlo a priori
– Basarlo en criterios estadísticos y clínicos
– Conservador

86. Limitar los falsos positivos
evitando un margen
demasiado amplio
y los
falsos negativos evitando
márgenes demasiado
conservadores.

87. Máxima diferencia en la incidencia de eventos
(ACVA y Embolismo sistémico) = 2%

88. Incidencia
esperada +
juicio clínico
Pacientes
alto riesgo

89. % de eventos máximos/año que
pueden producirse en el Ximelagatrán
si consideramos no inferioridad
Warfarina Placebo
0 3,1% 5,1%
(2,08 - 3,70)
Por consenso clínico:
Diferencia absoluta riesgo (MNI): 2%

90. RESULTADOS en SPORTIF con MNI 2%
Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)

91. Posibles resultados
Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)
MNI

92. ¿Qué hubiera pasado si el MNI se hubiera
calculado con otros criterios más
conservadores?
Supuestos

93. M1: el efecto que asumimos que
tendrá warfarina en el EC no
inferioridad.
Procede de los datos históricos.
RAR ACVA con Warfarina:
3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)
0 M2 M1
RAR ACVA con Warfarina
M2: mayor pérdida de efecto (prev prim):
que podría tener 2,7%/año IC 95% (1,36- 4)
Ximelagatrán y que podría ser
clínicamente aceptable.

94. Diferencia 1,36 2,7 4 Plac - Warf
absoluta
de riesgo
0 1 2 3 4
0,68
M1
M2 50% al peor límite del
IC del efecto de la 1,36/2 = 0,68%
warfarina

95. No habría demostrado
la no inferioridad
MNI 0,68%
2%
Ximelagatran
no inferior
Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)
0 1 2 3
Diferencia absoluta de riesgo (X-W)

96. ¿se hubiera demostrado la no inferioridad
en el SPORTIF con el análisis en términos
relativos?

97. Elección del MNI: Diferencia entre el riesgo
absoluto y relativo
MNI
(Diferencia
absoluta) Cálculo MNI (RR)
2% (3,1 + 2)/ 3,1 = 1,65 1,65

98. MNI
1,65
Ximelagatran No se demuestra la no
no inferior inferioridad
RR: 1,39 (0,91 a 2,12)
1 1,5 2 2,5 3
Riesgo relativo (X / W)

99. La incidencia de eventos con WAR (1,2%) fue mucho
menor a lo esperado (3,1%)

100. Los márgenes basados en la RAR pueden
potencialmente introducir un sesgo hacia la
no inferioridad ya que puede disminuir el
poder del estudio debido a una incidencia de
eventos más baja de lo esperado.

101. Las medidas de riesgo relativo ven menos afectadas
por la variabilidad en la incidencia de eventos

102. Con el ejemplo del SPORTIF V hemos visto que….
Cuanto más amplio es el MNI más fácil es
conseguir demostrar la no inferioridad
En ensayos que miden la diferencia absoluta del riesgo, la
conclusión de no inferioridad es más sólida si el análisis en
base a las diferencias absolutas y relativas son
concordantes.

103. Intención de tratar y otro tipo de análisis

104. ANALISIS de los resultados

105. PÉRDIDAS

106. Análisis por Análisis por
protocolo intención de
tratar
incrementa la probabilidad de
encontrar que el tratamiento
experimental sea equivalente o
no inferior al control,
fundamentalmente si hay muchas
pérdidas y abandonos
En el caso de que no concuerden los resultados hay que
estudiar las causas antes de concluir la no inferioridad.

107. Interpretación de los resultados
Al igual que en los EC superioridad, ha de valorarse la
relevancia clínica y la aplicabilidad de los resultados antes
de sacar conclusiones y aplicar los resultados.

108. Evitar redacción de las conclusiones que dan lugar a malas
interpretaciones (AHRQ)
Un EC de no inferioridad puede solo demostrar que el nuevo
fármaco no es peor que el comparador en más de una cantidad
prefijada (MNI).

109. Requisitos para la valoración de la no inferioridad

110. ¿Se ha demostrado la no inferioridad terapéutica?
¿Se ha demostrado la eficacia terapéutica del nuevo
tratamiento?
¿El nuevo tratamiento tiene ventajas en términos de
seguridad,
tolerabilidad, conveniencia o coste?