Síntesis esteroidea

 Definir el concepto de hormonas.
 Describir el precursor hormonal.
 Describir el proceso de esteroidogénesis
ovárica.
 Describir el mecanismo de acción hormonal.
Lucero. Síntesis esteroidea.
Speeroff.

 Sustancia producida por un tejido, se libera
en la sangre y viaja a células distantes en las
cuales ejerce sus efectos característicos.
 Proveen un medio de comunicación,
regulación química y señalización.
Speeroff.

 Paracrina
◦ Comunicación intercelular que involucra difusión local
de sustancias.
 De una célula a células cercanas.
 Autocrina
◦ Comunicación intercelular en la que una célula produce
sustancias reguladoras que actúan en receptores en o
dentro de la misma célula.
 Intacrina
◦ Comunicación intracelular que ocurre cuando sustancias
no secretadas se unen a receptores intracelulares.
Speeroff.

 La estructura básica
 Perhidroxiclopentanofenantreno
Speeroff.

 21 carbonos
◦ Corticoides y progestinas
 Núcleo pregnano
 19 carbonos
◦ Andrógenos
 Núcleo androstano
 18 carbonos
◦ Estrógenos
 Núcleo estrano
Speeroff.

 Números que indican la posición de los enlaces dobles (-ene,
-diene, -triene)
 Números que indican la posición de los grupos hidroxilo (-ol,
-diol, -triol)
 Nombre básico según el número de carbonos
◦ Pregnano, androstano, estrano
 Las cetonas se nombran de último, con el número del carbón
al cual están unidos (-ona, -diona, -triona)
◦ Dehidro: eliminación de dos hidrógenos
◦ Deoxy: eliminación de oxígeno
◦ Nor: eliminación de carbón
Speeroff.

 Colesterol
◦ Bloque básico para esteroidogénesis
◦ Órganos productores de esteroides:
 Testículos, suprarrenales, ovarios, placenta
Los órganos productores de esteroides pueden sintetizar colesterol a partir
de
ACETATO
excepto
PLACENTA
 La entrada celular de colesterol esta mediada por un receptor de
membrana para la LDL
 El ovario carece de 21-hidroxilasa y 11ß-hidroxilasa, por lo que
no puede producir glucocorticoides ni mineralocorticoides.
Speeroff.

 Moléculas grandes que facilitan el transporte
de las grasas no polares en un solvente polar,
el plasma.
 Derivan una de otra en una cascada de
decremento de tamaño y aumento de
densidad.
Speeroff.

 Contienen cuatro elementos
◦ Colesterol
 Libre en la superficie
 Esterificado en el interior
◦ Triglicéridos en el interior
◦ Fosfolípidos
◦ Proteínas
 Responsables de la carga que hace posible su mezcla con el
plasma y el agua
 Apoproteínas: proteínas de superficie que constituyen sitios
de unión a los receptores moleculares.
 Apoproteína B  LDL
 Apoproteína A-1  HDL
Speeroff.

Speeroff.

 Cinco categorías de acuerdo a su carga y
densidad.
◦ Quilomicrones
 grande, colesterol 10%, triglicéridos 90%.
◦ Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
 También cargan colesterol, pero principalmente
triglicéridos, mas densos que los quilomicrones.
◦ Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)
 Se forman de remover triglicéridos a las VLDL.
Speeroff.

◦ Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
 Producto final del catabolismo de las VLDL, se forman
al remover los triglicéridos, dejando aproximadamente
50% de colesterol.
 Son las principales transportadoras de colesterol en el
plasma (2/3).
Speeroff.

◦ Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
 Las lipoproteínas mas pequeñas y mas densas, con el
mayor contenido de proteínas y fosfolípidos.
 Los niveles de HDL tienen una asociación inversa con
aterosclerosis.
 Puede ser separada en una fracción ligera (HDL2) y una
fracción mas densa (HDL3).
 HDL2 se asocia a enfermedad cardiovascular.
 HDL puede eliminar colesterol entregándolo a sitios
para su uso o al hígado para su metabolismo y
excreción.
Speeroff.

Hígado VLDL Lípidos para tejidos
lipoproteinlipasa (células endoteliales de capilares)
lipasa (células endoteliales de sinusoides hepáticos)
(sensible a esteroides sexuales)
Triglicéridos
LDL
HDL
Componentes
de superficie
Transporte de colesterol a
células del cuerpo
Speeroff.

 El número de carbonos puede ser reducido
pero nunca aumentado.
 Se dan las siguientes reacciones:
1. Escisión de la cadena lateral (reacción desmolasa)
2. Conversión de los grupos hidroxilos a cetonas, o de las cetonas
a hidroxilos (reacción deshidrogenasa)
3. Adición de un grupo OH (reacción de hidroxilación)
4. Creación de enlaces dobles (remoción de hidrógeno)
5. Adición de hidrógeno para reducir enlaces dobles (saturación)
Speeroff.

Acetato Colesterol
Pregnenolona
17αhidroxipregnenolona Progesterona
Deshidroepiandrosterona 17αhidroxiprogesterona
Androstenediona Testosterona
Estrona Estradiol
P450scc
P450c17
3ß-hidroxisteroide
dehidrogensa
P450c17 P450c17
3ß-hidroxisteroide
dehidrogensa
P450c17
P450arom P450arom
17ß-hidroxisteroide
dehidrogensa
17ß-hidroxisteroide
dehidrogensa
Speeroff.

 Las enzimas son
◦ Dehidrogenasas
◦ Miembros de citocromo P450
Enzima Localización Reacciones
P450scc Mitocondria Cholesterol side chain cleavage
P450c11 Mitocondria
11-hidroxilasa
18-huidroxilasa
19-metiloxidasa
P450c17 RE
17-hidroxilasa
17-20 liasa
P450c21 RE 21-hidroxilasa
P450arom RE Aromatasa
Speeroff.

 La conversión de colesterol a pregnenolona por
la P450scc se da en la mitocondria.
 Es uno de los efectos principales de la
estimulación por hormonas trópicas.
 Las hormonas trópicas de la hipófisis anterior
se unen a los receptores de superficie celular,
del sistema de proteína G, activan la adenilato
ciclasa e incrementan el AMPc.
 El AMPc conduce a la transcripción de genes
que codifican enzimas y proteínas accesorias.
Speeroff.

 El paso limitante en la esteroidogénesis:
◦ transferencia de colesterol de afuera de la mitocondria
hacia dentro, donde la P450scc espera por sustrato.
 La tasa limitante de transferencia de colesterol
hacia dentro de la mitocondria es mediada por
activación de proteínas estimulada por las
hormonas trópicas.
 El regulador principal es la proteína Steroidogenic
acut regulator (StAR)
 StAR permite el paso de colesterol hacia la
mitocondria en las gonadas y suprarrenales, pero
no en la placenta y cerebro.
Speeroff.

 Una vez formada la pregnenolona la síntesis
esteroidea en el ovario puede seguir dos vías
◦ Δ5-3 ß hidroxisteroide: sigue la vía de
pregnenolona y dehidroepiandrosterona (DHA)
◦ Δ4-3 cetona: Sigue la vía de progesterona y 17 α-
hidroxiprogesterona.
Speeroff.

Δ5 Δ4 Lucero. Síntesis esteroidea.
Speeroff.

 Explicación lógica de los eventos que involucran
la esteroidogénesis en el folículo ovárico.
1. Receptores de FSH en la granulosa.
2. Los receptores de FSH son inducidos por FSH.
3. Los receptores de LH se encuentran en la teca, e
inicialmente ausentes de la granulosa, pero a medida
que el folículo crece, la FSH induce el aparecimiento
de receptores de LH en la granulosa.
4. FSH induce la actividad de aromatasa en las células de
la granulosa.
5. Estas acciones son mediadas por factores autocrinos y
paracrinos.
Speeroff.

Libre Albúmina SHBG
Estrógeno 1% 30% 69%
Testosterona 1% 30 69%
DHA 4% 88% 8%
Androstenediona 7% 85% 8%
Dihidrotestosterona 1% 71% 28%
• Hipertiroidismo, embarazo, estrógenos exógenos
SHBG
• Corticoides, andrógenos, progestinas, hormona de
crecimiento, insulina y IGF-1
SHBG
Speeroff.

 El estradiol es el estrógeno secretado en mayor
cantidad por el ovario.
 El estriol es un metabolito periférico de estrona y
estradiol.
 Los andrógenos libres se convierten en
estrógenos libres en tejidos periféricos. (piel y
adipocitos)
 Las suprarrenales son la principal fuente de
andrógenos en la mujer
 En el hombre la principal fuente de estrógenos
son por conversión periférica.Lucero. Síntesis esteroidea.
Speeroff.

 Producción de estradiol
◦ 100-300 чg/día
 Producción de androstenediona
◦ 3 mg/día, con una conversión periférica de 1% (20-
30% de la estrona)
Speeroff.

 No existe conversión periférica de esteroides a
progesterona.
 La producción de progesterona es una combinación de
la secreción adrenal y de los ovarios.
 Se metaboliza a pregnanediol
 Preovulatoria  1mg/día (100 ng/dl)
 Fase lútea  20-30 mg/día (500-2000 ng/dl)
 Hiperplasia adrenal
◦ Niveles 50 veces lo normal.
Speeroff.

 El andrógeno de mayor producción en el ovario
es la dehidroepiandrosterona (DHA) y
androstenediona.
 Se libera un poco de testosterona principalmente
por las células de la teca.
 La producción normal de testosterona en la
mujer es de 0.2-0.3 mg/día.
 La testosterona se metaboliza a
dihidrotestosterona que se metaboliza a
androstanediol que es relativamente inactivo.
Speeroff.

 Los esteroides y sus metabolitos se excretan
como conjugados de sulfo y glucoro.
 La conjugación los convierte a hidrofílicos y
elimina la actividad del esteroide.
 La conjugación se da en el hígado y en la
mucosa intestinal, y la excreción se da por vía
biliar o urinaria.
Speeroff.

 Dos tipos
◦ Hormonas con receptores celulares
◦ Hormonas que entran en la célula y activan
receptores moleculares
 Es la afinidad, especificidad y la actividad de
los receptores que permiten que una pequeña
cantidad de hormonas produzcan una
respuesta biológica.
Speeroff.

 Intracelulares
◦ Receptores en el núcleo que conducen a transcripción
 Estrógeno y tiroideas
 Proteína G
◦ Membrana celular, activación de segundos mensajeros (adenilato
ciclasa, fosfolipasa y calcio).
 Hormonas trópicas, prostaglandinas, luz y olores. }
 Canales iónicos
◦ La entrada de iones cambia la actividad eléctrica de la célula.
 Acetilcolina
 Receptores enzimáticos
◦ Tienen un componente intracelular con tirosina o serin kinasa.
 Insulina, factores de crecimiento, activina e inhibina.
Speeroff.

 Los receptores esteroideos comparten una
estructura común con :
◦ Hormonas tioideas
◦ 1-25 dihidroxi vitamina D
◦ Ácido retinóico
 Una hormona puede interactuar con mas de
un receptores de esta familia.
Speeroff.

 Receptor estrogénico alfa
 Receptor estrogénico beta
Speeroff.

1. Unión con el dominio de unión a hormona
2. Activación del complejo hormona receptor
3. Dimerización del complejo
4. Unión al área de dominio DNA con
respuesta a la hormona
5. Estimulación de la transcripción
Speeroff.

 Afinidad de la hormona al dominio receptor
 Expresión de los subtipos de receptores
 Forma del complejo hormona receptor
 Expresión de proteínas en los tejidos diana
Speeroff.

 Dos tipos
◦ Receptor A
◦ Receptor B
Speeroff.

 Pueden funcionar de 3 maneras
◦ Conversión intracelular de testosterona a
dihidrotestosterona (DHT)
◦ Testosterona
◦ Conversión de testosterona a estradiol
Speeroff.

 De acción corta
◦ Estriol
 Unión corta al receptor
 De Acción prolongada
◦ Clomifeno y tamoxifeno
 Agonistas en el endometrio
 Antagonistas en mama
 Alteración del complejo DNA-receptor logrando una falla
para reabastecer los receptores hormonales
 Fisiológicos
Speeroff.

 Decapéptido
 Antagonistas
◦ Sustituciones en múltiples posiciones
◦ Se unen a la hipófisis y por la estimulación
constante hay regulación a la baja y
desensibilización
 Agonistas
◦ Sustituciones en posición 6 o 10
◦ Inhibidores competitivos
Speeroff.

 Mecanismo de acción a través de segundos
mensajeros
◦ AMP cíclico
◦ Trifosfato inositol
◦ Diacilglicerol
◦ Calcio
◦ GMP cíclico
 Regulación de las hormonas trópicas
◦ Factores autocrinos y paracrinos
◦ Heterogenicidad de la hormona
◦ Regulación a la baja y a la alza
◦ Regulación de la adenilato ciclasa
Speeroff.

 Síntesis esteroidea
 Nomenclatura
 Moléculas
 Mecanismo de acción
 Metabolismo

The greatest enemy of
knowledge is not ignorance,
it is the illusion of
knowledge.

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