1. GLP-1 ¿Determinante de la resolución de DM2 trascirugíametabólica? Josep Vidal ServeiEndocrinologia i Nutrició Hospital ClinicUniversitari

2. DM2 tras bypass gástrico: Mecanismos SNC Estómago β  Saciedad Vaciamiento gástrico Eje entero-pancreático GLP-1 Efecto incretínico Páncreas Intestino (Cel L) Secreción de insulina Hígado Síntesisinsulina Bypass gástrico Apoptosis célula B Secreciónglucagón Producciónhepáticaglucosa Corazón CardioprotectionCardiac function Vasodilatación Natriuresis Adaptado de Baggio& Drucker. Gastroenterol 2007

3. DM2 tras bypass gástrico: Mecanismos Remisión DM2 a corto plazo Rápida Aumento secreción insulina β  Eje entero-pancreático GLP-1 Efecto incretínico Páncreas Intestino (Cel L) Secreción de insulina Síntesisinsulina Bypass gástrico Apoptosis célula B Secreciónglucagón Remisión DM2 a largo plazo Aumento secreción de insulina Mantenimiento de masa beta celular Adaptado de Baggio& Drucker. Gastroenterol 2007

5. > pérdida de peso > tasa resolución? DM2 + OM

6. PP no importa, mecanismo independiente? DM2 en no OMAdaptado de Buchwald H, Am J Med 2008

7. GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 Series cortas

8. GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 Diabetes leve Series cortas

9. GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 Diabetes leve Series cortas Estudios de asociación

11. Tolerancia glucosa BPG Dieta post-BPG P=ns P=ns Secreción GLP P<0.05 P=ns GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 BPG, GLP-1 y resolución DM2 BPG  GLP-1 a los 4 d post-op Pero BPG no asociado con mejoría de tolerancia glucosa > restricción calórica Diseño estudio OM + DM2 (n=9) o TGN (n=9) N=18 Respuesta GLP-1 a dieta mixta Dieta post-BPG DM2 4, NGT 5 BPG DM2 5, NGT 4 + 4 días Pérdida de peso 1.4 ± 5.3 kg Pérdida de peso 2.2 ± 1.0 kg P=0.09 Respuesta GLP-1 a dieta mixta Isbell JM, Diabetes Care 2010

12. GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 BPG, GLP-1 y resolución DM2 Gastric Bypass vs GastricBanding T2 DM, pre-op BMI 47, DM duration 6 .5 y, HbA1c baseline 8.7%, insulin 50% T2DM remission (% with T2DM) WeightChange (% relativetobaseline) 20.4% 0% 28.5% 17% 25.2% 29.5% 68% 72% Efecto más allá de la pérdida ponderal N=22 N=12 Pournaras et al. Ann of Surgery 2010

13. GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 BPG, GLP-1 y resolución DM2 Gastric Bypass vs GastricBanding Subset of subjects non-requiringinsulin prior tosurgery InsulinResistance InsulinSecretion N No data on AGB Pournaras et al. Ann of Surgery 2010

14. GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 BPG, GLP-1 y resolución DM2 Gastric Bypass vs GastricBanding Subset of subjects non-requiringinsulin prior tosurgery GLP-1 secretion InsulinResistance N Includingpatientswithoutremission? Pournaras et al. Ann of Surgery 2010

15. GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2 BPG, GLP-1 y resolución DM2 Modelo experimental BPG en ratones C57Bl6 Modelo no diabetes Gastro-entero anastomosis Tolerancia glucosa tras bloqueo acción GLP-1 (exendina 9-39) x SD HFD Troy S et al. CellMetabolism 2008

17. Contribuye aunque no crítico

18. Únicamente estudios de asociación

19. Estudios en modelo animal:

20. Demostración causa-efecto

21. Aunque diferencias con humanos(respuesta glucagón) GLP-1 Bypass gástrico Remisión DM2 a largo plazo Aumento secreción de insulina Mantenimiento de masa beta celular

22. GLP-1 y resolución a largo plazo de DM2 1. ¿Se mantiene el aumento GLP-1 a largo plazo? 2. ¿Mantiene el D del efecto incretínico? 3. ¿Efecto sobre masa de células b? 4. ¿Explica respuesta a largo plazo DM2? GLP-1 Bypass gástrico

23. NW control MO control GBP 9-15 m before GBP 21-30m before GBP >36 m before AUC GLP-1 0-120 20000 ns P<0.001 15000 P<0.001 10000 5000 0 NW controls MO controls 9-15 m 21-30 m >36 m Mantenimiento GLP-1 a largo plazo tras BPG Respuesta GLP-1 a dieta mixta estándar en mujeres no DM 160 140 120 100 GLP-1(pmol/L) 80 60 40 20 0 -20 0 20 40 60 80 100 120 140 Time(min) Vidal J et al. J ClinEndocrinolMetab 2009

24.  Mantenimiento GLP-1 a largo plazo tras BPG Respuesta GLP-1 a sobrecarga oral 50 g glucosa en mujeres DM2 Pre-GBP 1-mo post-GBP 6-mo post-GBP 12-mo post-GBP Diabetes leve N=11 Edad:44,3 años IMC: 45,1 kg/m2 T evolución DM: <5 años HbA1c 6,7% Tratamiento DM2: Dieta 6 HHOO 5 Boseet al. J Diabetes 2009

25.  GLP-1 y efecto incretínico a largo plazo Efecto incretínico en mujeres DM2 Diabetes leve N=11 Edad:44,3 años IMC: 45,1 kg/m2 T evolución DM: <5 años HbA1c 6,7% Tratamiento DM2: Dieta 6 HHOO 5 * % Boseet al. J Diabetes 2009

26. GLP-1 y masa b pancreática tras BPG GLP-1 tras BPG y función b pancreática Estudio transversal, mujeres tiempo tras BPG>9m (n= 24) vs controles A pesar aumento sostenido de GLP-1, función b pancreática mantenida en el tiempo Vidal et al, JCEM 2009

27. GLP-1 y masa b pancreática tras BPG Función b pancreática tras estímulo oral o por gastrostomia 1 caso, no DM, 3 a tras BPG  GLP-1 si vía oral Oral Remanente Gástrico No evidencia efecto  sobre función b pancreática Controles IMC Controles glucemia X McLaughin T et al, JCEM 2010

28. ? GLP-1 y masa b pancreática tras BPG Efecto de 1 año de tratamiento con EXENATIDE sobre función secreción de insulina DM2 (=36), IMC 31 kg/m2, Duración DM 6 a, HbA1c inicio 7,6% Baseline 52 weeks + 4 weekswithouttreatment A pesar tratamiento continuado con análogo GLP-1, función b pancreática mantenida en el tiempo Bunck et al, Diabetes Care 2009

29. GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo Serie DM2 + cirugía baríatrica Hospital Clínic (2005-2008)n=153 Seguimiento medio 35.4 ±13.5 meses Vidal et al. (datos no publicados)

30. GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo Respuesta GLUCOSA tras dieta líquida mixta estándar tras BPG (n=7 por grupo) Vidal et al. (datos no publicados)

31. NO GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo Respuesta GLP-1 tras dieta líquida mixta estándar tras BPG (n=7 por grupo) GLP-1 La distinta evolución de la DM2 no se explica por una respuesta distinta de GLP-1 Vidal et al. (datos no publicados)

32. GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo Respuesta GLUCAGON tras dieta líquida mixta estándar tras BPG (n=7 por grupo) Glucagon Ni por un efecto distinto sobre secreción de glucagón Vidal et al. (datos no publicados)

33. GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo Quienes no se curan? Vidal et al. (datos no publicados)

34. GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo De los que se curan, quienes recidivan? B pExp(B) 95% IC Exp (B) Vidal et al. (datos no publicados)

35. Liraglutide: efecto características DM2 sobre respuesta LEAD 3Ensayo clínico randomizado de 52 semanasLiraglutidemonoterapia vs Glimepiridemonoterapian=746, DM2 duración 5,2 años No tratamiento ADO previo Tratamiento ADO previo Observación consistente en estudios LEAD: más evolución DM, menor respuesta Garber et al, The Lancet 2009

36. BPG, GLP-1 y resolución DM2 GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo Características clínicas Evolución ponderal Predictores de remisión Kadera et al. SOARD 2009

38. Función b pancreática conservada

39. Alta capacidad de respuesta a GLP-1

41. La inducción de remisión depende de la capacidad de respuesta de la célula b

42. La recuperación ponderal (con empeoramiento de la sensibilidad a la insulina) puede deteriorar la tolerancia a glucosa a pesar de GLP-1 elevado.LIMITACIÓN: ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN

43. Resumen GLP-1 y bypass gástrico Diabetestipo2: Un fracaso de la célulabeta para compensar la resistencia a insulina Necesario, tal vez (?) Suficiente, no  GLP-1 Entre otros NGT  Secrecióninsulina ↓Peso Entre otros Obesidad DM2 Sensibilidad insulina

44. Agradecimientos Sevicio Endocrinología Amanda Jiménez Fabiola Romero Rosa Morínigo Lílliam Flores Alba Andreu Violeta Moizé Lucía Rodríguez Laboratorio Hormonal Roser Casamitjana Servicio Cirugía Gastrointestinal Antonio Lacy Salvadora Delgado Ainitze Ibarzabal Ricard Corcelles Funded by: CIBERDEM Fondo de InvestigacionesSanitarias FundaciónMútuaMadrileña

45. Gracias porsuatención