Influência da Hipóxia Tumoral no Tratamento do Cancro

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Influência da Hipóxia Tumoral no Tratamento do Cancro

  1. 1. A Influência do Oxigénio na História Natural do Cancro Rui P Rodrigues Unidade de Radioterapia Hospital CUF Descobertas http://rt.no.sapo.pt
  2. 2. <ul><li>Objectivos </li></ul><ul><ul><ul><li>Perceber a influência da oxigenação dos tecidos nos resultados do tratamento das neoplasias malignas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Actuar sobre os factores que podem influenciar a oxigenação tumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Melhorar os resultados obtidos com o tratamento </li></ul></ul></ul>
  3. 3. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>O oxigénio molecular (O 2 ) é o factor biológico mais importante influenciando o efeito das radiações ionizantes </li></ul><ul><ul><li>1º relato 1920's </li></ul></ul><ul><ul><li>Reconhecimento 1936 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mottram JC. Factors of importance in radiosensitivity of tumors . Br J Radiol 1936;9:606 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Generalização 1950's </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Read J. The effect of ionizing radiation on the broad beam root: the dependence of the x-ray sensitivity on dissolved oxigen . Br J Radiol 1952;25:89 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gray LH, Coger AD, Ebert M et al. The concentration of oxigen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy . Br J Radiol 1953;26:638 </li></ul></ul></ul>
  4. 4. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><ul><li>Para uma morte celular equivalente, sob condições de hipóxia são necessárias doses superiores de radiação. </li></ul></ul><ul><ul><li>  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>OER (oxygen enhancement ratio /índice de amplificação do oxigénio) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Razão entre a dose necessária para uma morte celular equivalente na ausência de oxigénio, relativamente à dose necessária na sua presença </li></ul></ul></ul><ul><li>OER=2.5-3.5 </li></ul>
  5. 5. <ul><li>Efeito oxigénio </li></ul><ul><ul><li>O IAO (OER) varia habitualmente entre 2.5 e 3.0 mmHg </li></ul></ul><ul><ul><li>Metade da sensibilidade máxima ocorre para tensões de oxigénio de ~ 3 mm Hg </li></ul></ul><ul><ul><li>Para valores de pO 2 acima de ~ 20 mm Hg são observados efeitos próximos dos da oxigenação máxima </li></ul></ul><ul><ul><li>IAO=Indice de Amplificação do Oxigénio </li></ul></ul><ul><ul><li>OER=Oxygen Enhancement Ratio </li></ul></ul>
  6. 6. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Conceitos básicos </li></ul><ul><ul><ul><li>O oxigénio deve estar presente durante a irradiação. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>A hipóxia tem um efeito radioprotector. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Julga-se que o oxigénio favorece a persistência dos radicais livres de oxigénio. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Os compostos sulfidrílicos têm um efeito inverso. </li></ul></ul></ul>
  7. 7. <ul><li>Efeito oxigénio </li></ul><ul><ul><li>Para irradiação ‘parcialmente ionizante’ ~ 2/3 das lesões induzidas são mediadas por radicais livres que podem ser ‘fixados’ pelo oxigénio </li></ul></ul><ul><ul><li>Hall, 1998 </li></ul></ul>
  8. 8. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Demonstração da presença de zonas hipóxicas em tumores humanos </li></ul><ul><ul><li>Thomlinson RH, Gray LH. The histological structure of some human lung cancers and possible implications for radiotherapy . Br J Cancer 1955;9:539 </li></ul></ul><ul><ul><li>Cálculos sobre a difusão do O 2 : </li></ul></ul><ul><ul><li>  </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>até 100  m - boa oxigenação </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>de 100 a 150  m - hipóxia (radioresistência) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>após 150  m - anóxia e necrose </li></ul></ul></ul>
  9. 9. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Demonstração clínica </li></ul><ul><ul><li>Apenas nos últimos 7 anos foi possível demonstrar a nível clínico uma relação clara entre hipóxia e radioresistência (micro-elétrodos). </li></ul></ul>
  10. 10. <ul><li>Observação </li></ul><ul><li>Tensões de oxigénio (distribuições de frequência de pO 2 ) no tecido mamário normal e em tumores da mama </li></ul><ul><li>Vaupel and Hoeckel, 1999 </li></ul>
  11. 11. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Fisiopatologia da oxigenação tumoral </li></ul><ul><ul><li>Oxigenação tumoral = distribuição intratumoral das pressões parciais de O 2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fornecimento de O 2 transporte pela corrente sanguínea fluxo difusional a partir dos capilares </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Consumo de O 2 actividade metabólica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>( Disponibilidade de O 2 ) (outras moléculas) </li></ul></ul></ul><ul><li>Vaupel P, Kelleher DK, Thews D. Modulation of tumor oxigenation. </li></ul><ul><li>Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:843-848 </li></ul>
  12. 12. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Factores de variação no fornecimento de oxigénio </li></ul><ul><ul><li>Anomalias na microcirculação tumoral </li></ul></ul><ul><ul><li>Microvascularização heterogénea </li></ul></ul><ul><ul><li>Grande variabilidade na disponibilidade de O 2 (intra e intertumoral) </li></ul></ul><ul><ul><li>Variações instantâneas no estado de oxigenação: stress oxidativo </li></ul></ul><ul><ul><li>Situações marginais podem ser agravadas pela presença de anemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Deterioração na geometria da difusão </li></ul></ul><ul><ul><li>A oxigenação tissular é pior nos tumores que nos tecidos normais </li></ul></ul><ul><ul><li>Nos tumores a oxigenação não é regulada pelas necesidades metabólicas (neovasos incompletos/inervação ausente ou insuficiente) </li></ul></ul>
  13. 13. Microvascularização heterogénea Brown & Giaccia, 1994
  14. 14. Variabilidade na disponibilidade de O 2 intra e intertumoral Modelo morfológico
  15. 15. <ul><li>Stress Oxidativo </li></ul><ul><li>Resistência à terapêutica e outras modificações </li></ul><ul><ul><li>Resposta celular ao stress hipóxico: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alterações na regulação da expressão genética </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Evolução de mecanismos favoráveis a sobrevivência celular (durante reoxigenação) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contribuição para processos que favoreçem a progressão tumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hipóxia transitória e recorrente: </li></ul></ul><ul><ul><li>Pressão fisiológica selectiva contra a sobrevivência de células tumorais </li></ul></ul><ul><ul><li>que expressem o gene p53 wild-type </li></ul></ul><ul><ul><li>Favorecimento da oncogénese pelo enriquecimento relativo da população tumoral </li></ul></ul><ul><ul><li>com células contendo o p53 mutante </li></ul></ul>
  16. 16. <ul><li>Hipóxia tumoral e progressão neoplásica </li></ul><ul><li>Giaccia et al., 1999 </li></ul>
  17. 17. <ul><li>Impacto clínico </li></ul><ul><li>Efeito do nível de hemoglobina no controlo loco-regional de tumores de cabeça e pescoço </li></ul><ul><li>Overgaard et al, 1989 </li></ul>
  18. 18. Hb e Cancro de cabeça e pescoço p < .001 p = .0018 88 % 95 % Hb > 13 g/dL 46 % 66 % Hb < 13 g/dL Sobrevivência Controlo Local T1 - T2 Carcinoma da glote (n = 109) Fein, D.A. et al - JCO 13:2077-2085, 1995
  19. 19. Impacto clínico Efeito do nível de hemoglobina no controlo loco-regional de tumores de cabeça e pescoço Lee et al, 1998
  20. 20. <ul><li>Impacto clínico </li></ul><ul><li>Probabilidade de sobrevivência global e sobrevivência livre de doença para doentes com cancro avançados do colo uterino, tratadas com intenção curativa, em função da oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>Hoeckel et al, 1996 </li></ul>
  21. 21. <ul><li>Disseminação metastática </li></ul><ul><ul><li>A exposição a períodos de hipóxia de células tumorais in vitro pode aumentar as metástases em ratos </li></ul></ul><ul><ul><li>Young et al., 1988 </li></ul></ul><ul><ul><li>Um maior número de metástases pode ocorrer em ratos com tumores primários hipóxicos </li></ul></ul><ul><ul><li>De Jaeger et al., 2001 </li></ul></ul><ul><ul><li>A probabilidade de metastização a distância em sarcomas de tecidos moles duplica para tumores com valores medianos de pO 2 < 10 mm Hg relativamente aos com medianas de pO 2 > 10 mm Hg </li></ul></ul><ul><ul><li>Brizel et al., 1999 </li></ul></ul>Hipóxia tumoral
  22. 22. <ul><li>Impacto clínico </li></ul><ul><li>Sobrevivência nos sarcomas de tecidos moles, em função da oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>Brizel, 1999 </li></ul>
  23. 23. <ul><li>Impacto clínico </li></ul><ul><li>Influência do tabaco durante o tratamento nos resultados da radioterapia nos tumores de cabeça e pescoço </li></ul><ul><li>Overgaard e Horsman, 1996 </li></ul>
  24. 24. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Resistência à terapêutica e outras modificações </li></ul><ul><li>Redução da eficácia terapêutica </li></ul><ul><li>Aumento da malignidade/potencial metastático </li></ul><ul><li>Siemann WD. The tumor microenvironement: A double-edged sword. </li></ul><ul><li>Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 4:697-699. </li></ul>
  25. 25. <ul><li>Se a hipóxia tem um impacto negativo no resultado do tratamento, que medidas devem ser tomadas para minimizar esse impacto ? </li></ul>Oxigenação tumoral ? ? ?
  26. 26. <ul><ul><li>Corrigir os factores que se sabe estarem associados com uma oxigenação deficiente </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumentar a oxigenação para além dos valores normais (!?) </li></ul></ul><ul><ul><li>‘ Apontar’ directamente às células tumorais hipóxicas (hipertermia) </li></ul></ul>Estratégias
  27. 27. <ul><li>Fraccionamento </li></ul><ul><li>Depois de uma fracção de radiação as células sobreviventes são maioritariamente as da fracção hipóxica. </li></ul><ul><ul><li>Redução no nº total de células do tumor (relativamente à área vascular disponível) </li></ul></ul><ul><ul><li>Redução da distância entre as células hipóxicas e os vasos (pela morte preferencial das células oxigenadas mais próximas) </li></ul></ul><ul><ul><li>Incremento ‘aparente’ na distância de difusão do O 2 (+ O 2 disponível por redução no consumo devido à morte das células proximais) </li></ul></ul><ul><ul><li>Redução da pressão intratumoral ('recanalização') </li></ul></ul><ul><ul><li>Após algum tempo a proporção de células hipóxicas retoma os valores pré-irradiação (redução no nº de células hipóxicas) – REOXIGENAÇÃO </li></ul></ul>
  28. 28. <ul><li>Os 4 R’s do fraccionamento </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Reoxigenação </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Repopulação </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Redistribuição </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Reparação </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  29. 29. <ul><ul><li>Processo pelo qual as células hipóxicas sobreviventes a uma dose de radiação podem ter acesso ao oxigénio </li></ul></ul><ul><ul><li>Teoricamente irá reduzir a relevância do componente hipóxico do tumor, resultando num aumento progressivo da sensibilidade tumoral no decurso de uma irradiação fraccionada </li></ul></ul>Reoxigenação
  30. 30. <ul><li>Estudos pré-clínicos </li></ul><ul><ul><li>Os padrões de reoxigenação variam muito entre diferentes tumores </li></ul></ul><ul><ul><li>Muitos tumores reoxigenam mal: </li></ul></ul><ul><ul><li>A fracção hipóxica na população celular sobrevivente é frequentemente maior após a irradiação (?!) </li></ul></ul>Reoxigenação
  31. 31. <ul><li>Observação </li></ul><ul><ul><li>A oxigenação dos tumores durante a um tratamento de radioterapia fraccionada pode melhorar, piorar ou manter-se inalterada </li></ul></ul><ul><li>Autores </li></ul><ul><ul><li>Gabalski et al., 1998 </li></ul></ul><ul><ul><li>Stadler et al., 1998 </li></ul></ul><ul><ul><li>Brizel et al., 1999 </li></ul></ul><ul><ul><li>Jund et al., 1999 </li></ul></ul><ul><ul><li>Lyng et al., 1999 </li></ul></ul>Hipóxia em tumores de cabeça e pescoço
  32. 32. <ul><li>Padrões de reoxigenação observados em modelos tumorais de laboratório tratados com radiação. </li></ul><ul><li>Tannock and Hill, 1998. </li></ul>
  33. 33. <ul><li>Reoxigenação </li></ul><ul><li>Os trabalhos publicados até ao momento não suportam a noção de que haja uma melhoria contínua no estado de oxigenação tumoral durante uma administração fraccionada de radioterapia </li></ul>Hipóxia tumoral
  34. 34. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>Disponibilidade de O 2 = O 2 arterial x Perfusão </li></ul><ul><li>Melhorar a oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>Melhorar a uniformidade na oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>Aumentar a disponibilidade de O 2 </li></ul><ul><li>Reduzir o consumo de O 2 </li></ul>
  35. 35. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O 2 </li></ul><ul><li>Hiperóxia normobárica O 2 a 100% (ef. vasoconstritor arterial do O 2 ) </li></ul><ul><li>Carbogénio (ef.vasodilatador do CO 2 ) </li></ul><ul><li>Hiperóxia hiperbárica Aumenta o O 2 dissolvido no sangue </li></ul><ul><li>Irradicação total da hipóxia se pressão > 4 bar </li></ul><ul><li>Muitos ensaios, poucos resultados positivos </li></ul><ul><li>Correcção da anemia Transfusões </li></ul><ul><li>rhEPO </li></ul>
  36. 36. <ul><li>O 2 Hiperbárico </li></ul><ul><ul><li>Com um nº reduzido de fracções aumenta a curabilidade. </li></ul></ul><ul><ul><li>Em esquemas convencionais não foi demonstrada vantagem. </li></ul></ul><ul><ul><li>O 2 HB + 10 fx é melhor que RT convencional (C&P) </li></ul></ul><ul><ul><li>(Henk JM, Kindler PB, Smith CW. Lancet 1977;2:101) </li></ul></ul><ul><ul><li> Controlo local Sobrevivência </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>RT + O 2 HB 60% 56% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>RT convencional 40% 27% </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tecnicamente pesado criando dificuldades a uma localização precisa do feixe de tratamento - ABANDONADO </li></ul></ul>
  37. 37. <ul><li>Anemia </li></ul><ul><li>... altera a resposta tumoral à radioterapia ? </li></ul><ul><ul><ul><li>Sim : Revisões históricas / Princess Margaret Hospital </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efeito da anemia na recidiva em tumores do colo uterino (IIB ou III) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>(Bush RS, Jenkin RP, Allt WE, et al. Br J Cancer 1978;37:302) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Controlo Transfundidos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hb <12d/dL >12g/dL >12g/dL </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Recidiva pélvica 10/20(50%) 11/48(23%) 11/67(16%) </li></ul></ul></ul><ul><li>... a anemia tem um efeito adverso na curabilidade pela radioterapia, possivelmente por aumentar o componente hipóxico dos tumores ... </li></ul>
  38. 38. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>(+) Aumentar o conteúdo microvascular em O 2 </li></ul><ul><li>Redução da [HbCO] CO: afinidade para a Hb 270x superior à do O 2 </li></ul><ul><li>HbCO: desvio esq. curva de dissociação da Hb </li></ul><ul><li>Fumadores: taxas de 15% de HbCO </li></ul><ul><li>Modificar afinidade Hb-O 2 2.3-DPG; antilipidémicos (clofibrato) </li></ul><ul><li>Sucesso em sistemas experimentais </li></ul><ul><li>Nenhuma aplicação clínica positiva </li></ul><ul><li>Transporte artificial do O 2 Perfluorocarbonetos </li></ul><ul><li>Hb sem estroma (HbA0) </li></ul><ul><li>Químicos libertadores de oxigénio </li></ul><ul><li>Tetraclorodecaóxido (experiências in vitro) </li></ul>
  39. 39. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>(+) Melhorar a microcirculação </li></ul><ul><ul><ul><li>Drogas vasoactivas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Provavelmente os neovasos tumorais não são inervados e a sua musculatura não responde a estímulos vasoactivos </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>A resposta a estes fármacos depende da quantidade de vasos originais do hospedeiro que permanecem no interior do tumor </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Fenómenos de roubo/anti-roubo dependentes da localização em paralelo ou em série da circulação tumoral relativamente à circulação local, podem explicar os resultados contraditórios de diferentes ensaios </li></ul></ul></ul></ul>
  40. 40. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>(+) Melhorar a microcirculação </li></ul><ul><ul><ul><li>Modificadores da viscosidade sanguínea </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Efeitos no nº e deformibilidade dos eritrocitos circulantes </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Redução da tendência para a agregação </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Redução na viscosidade plasmática </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Bloqueadores dos canais do cálcio (flunarizina) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Metilxantinas (pentoxifilina): sarcoma experimental no rato </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>modificações compensadas por redistrubuição do fluxo sanguíneo intratumoral </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>(­) perfusão e (­) oxigenação (!?) </li></ul></ul></ul></ul>
  41. 41. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>(+) Melhorar a microcirculação </li></ul><ul><ul><ul><li>Hemodiluição sistémica : Isovolémica ou normovolémica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Manter hematócrito acima dos 30% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipertermia de baixa dose : Hiipertermia moderada ou de curta duração </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumento temporário da perfusão </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Melhoria da perfusão em certos tumores </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Variações intratumorais marcadas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Redução da hipertensão Meios mecânicos, químicos, farmacológicos, outros (RT) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intersticial : Melhoria (?) na perfusão >> melhor (??) oxigenação </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> Nicotinamida - melhora temporariamente a perfusão tumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>- reduz de forma consistente as flutuações e interrupções temporárias no fluxo sanguíneo intratumoral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>- impede o desenvolvimento de hipóxia transitória </li></ul></ul></ul>
  42. 42. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>(-) Reduzir a respiração celular </li></ul><ul><ul><li>Modular o consumo de O 2 parece ser mais eficaz na modificação da oxigenação dos tecidos do que modificar a disponibilidade de O 2 </li></ul></ul><ul><li>A anulação da hipóxia tumoral requer uma das condições </li></ul><ul><li>Redução em 30% no consumo de O 2 </li></ul><ul><li>Aumento na perfusão 4x </li></ul><ul><li>Aumento do pO 2 arterial 11x </li></ul><ul><li>A redução no consumo de O 2 induz o aumento aparente </li></ul><ul><li>na distância de difusão do O 2 nos tecidos </li></ul><ul><li>(redução no consumo = maior quantidade disponível a distâncias maiores) </li></ul>
  43. 43. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Modulação do estado de oxigenação tumoral </li></ul><ul><li>(-) Reduzir a respiração celular </li></ul><ul><ul><ul><li>Inibidores mitocondriais Bloq.canais cálcio (verapamil); m-iodobenzilguanidina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inibidores da sintese do colesterol (lovastatina): red. 33% consumo O 2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Apesar da potência in vitro ou da eficácia in vivo nenhum dos agentes melhorou significativamente a oxigenação em tumores sólidos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Redução na temperatura A 25ºC há uma redução de 64% no consumo de O 2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>tumoral : Mas ... não são notáveis alterações no pO 2 médio ou na fracção dos 0-2.5mmHg </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Uma redução significativa na fracção de pO2 mais baixo verifica-se abaixo dos 15ºC, correspondendo a uma redução de 84% no consumo de O 2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hiperglicemia aguda Reduz temporariamente o consumo tumoral de oxigénio </li></ul></ul></ul>
  44. 44. <ul><li>Radiosensibilizantes </li></ul><ul><li>Sensibilizantes das células hipóxicas </li></ul><ul><ul><li>1960's - Início da pesquisa de compostos capazes de simular o efeito do oxigénio (Adams GE, Dewetz DL. Biochem Biophys Res Commun 1963;12:473) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Princípio : Compostos de metabolização lenta </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Capazes de atingir todas as áreas do tumor </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>... o oxigénio hiperbárico aumenta a difusão apenas marginalmente, enquanto que sensibiliantes metabolizados lentamente podem de atingir todas as zonas do tumor ... </li></ul></ul></ul>
  45. 45. <ul><li>Radiosensibilizantes </li></ul><ul><li>Sensibilizantes das células hipóxicas </li></ul><ul><ul><ul><li>Nitroimidazois (~1977): Substituição do oxigénio molecular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Citotóxicos s/ células hipóxicas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sensibilização aos citostáticos </li></ul></ul></ul><ul><li>Chemical Modifiers Conference. Cambridge 1977 </li></ul><ul><li>Tenth International Conference on Chemical Modifiers of Cancer Treatment. Clearwater, Florida 1998 </li></ul>
  46. 46. <ul><li>Hipóxia tumoral </li></ul><ul><li>Conclusão </li></ul><ul><li>Factor de prognóstico </li></ul><ul><li>Testemunha da agressividade tumoral </li></ul><ul><li>Factor predictivo </li></ul><ul><li>Verdadeiro parâmetro de radioresistência </li></ul><ul><li>Modulavel </li></ul><ul><li>Muitas hipóteses mas poucas soluções práticas </li></ul>

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