炎症・敗血症・凝固障害について理解を深める
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製薬会社社員対象の勉強会資料です。以前のものに加え、Toll like receptor， alarmin， PAMPsについてのスライドを追加しました。
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炎症・敗血症・凝固障害について理解を深める
- 1. 炎症・敗血症・凝固障害 についての理解を深める 中京病院救急科 黒木雄一
- 2. 本日の目標 • SIRSとsepsisについて説明できる • Sepsis, severe sepsis, septic shockについて説明 できる • SIRSにおける代表的なリガンドと受容体，細胞 内情報伝達系について説明できる • 凝固因子活性化経路，線溶・線溶阻止経路に ついて説明できる • 炎症と凝固のクロストークについて説明できる
- 5. 全身の炎症反応 ～「かぜ」を例に考える～ • 熱が出る – 病原体をやっつけるための防御反応 • 脈がはやくなる – 全身の酸素需要増大に対する代償反応 • 呼吸がはやくなる – 全身の酸素需要増大に対する代償反応
- 6. 局所の炎症反応 ～「キズ」を例に考える～ • 痛む – 疼痛物質：プロスタグランジン，ブラジキニン • 腫れる – 血管透過性亢進：エラスターゼ，ヒスタミンetc • 赤くなる – 血管拡張：NO，プロスタグランジンなど
- 7. 炎症反応＝戦争 • 生体侵襲という敵に対して生体（＝国家）が 戦争を起こしている • 酸素（＝物資）を臓器（＝戦地）にできるだけ たくさん送ろうとする • 呼吸↑，脈↑＝戦時体制増進 • 体温↑＝戦意の高まり
- 8. 白血球＝兵士 • T細胞＝隊長 – 白血球全体の指揮・命令 • B細胞＝小隊長 – 抗体を作って敵を弱める&敵を標識する • 好中球やマクロファージ＝兵士 • エラスターゼやプロスタグランジンなどの炎症 物質＝武器
- 9. 軍隊
- 10. 隊長
- 11. 小隊長？
- 12. T細胞（隊長） • ヘルパーT細胞：CD4+ – サイトカインを介し、白血球（軍隊）の指揮命令する – 好中球やマクロファージのMHCクラスII上で抗原提示され、 抗原を認識する • キラーT細胞：CD8+ – パーフォリン，TNF-αなどを分泌し，ウィルス感染細胞や腫 瘍細胞を自ら攻撃する。 – 好中球やマクロファージのMHCクラスI上で抗原提示され， 抗原を認識する
- 13. B細胞（小隊長）が作る抗体の働き • オプソニン化：病原体を標識することにより，好中球 やマクロファージが病原体を見つけやすくする働き • 中和：毒素やウィルスに結合することにより毒性を弱 める働き
- 15. マクロファージは食いしん坊
- 16. サイトカイン＝通信 • 白血球の増殖・活性化＝兵士増員、戦闘力増強 を命ずる通信 – TNF-α，IL-1β，IL-2，IL-6，G-CSF，M-CSF • 走化因子＝遠くの兵士を呼び寄せる通信 – IL-8，MIP-1α，MCP-1 • 接着因子＝兵士を戦地に密着させる通信 – ICAM-1，VCAM-1，E-selectin
- 17. 血管＝物資の輸送路 • 血管を拡張させる＝輸送路を拡げる • 血管が拡張しすぎて血圧が下がる＝輸送路 を拡げすぎて物資の供給がおいつかなくなる • 血管内が凝固する＝輸送路を封鎖する • 臓器不全＝物資の輸送が絶たれた状態
- 18. 全身性炎症反応症候群（SIRS） Systemic・・・全身性 Inflammatory・・・炎症 Response・・・反応 Syndrome・・・症候群
- 19. SIRSの定義 ① 呼吸＞20回/分 または PaCO2＜32mmHg ② 脈拍＞90回/分 ③ 体温＜36℃ または ＞38℃ ④ 白血球＞12000/mm3 または ＜4000/mm3 または 幼若白血球＞10% 以上4項目のうち，2つ以上を満たせばSIRSと診断する American College of Chest Physicians (ACCP)/ Society of Critical Care Medicine (SCCM) consensus conference Crit Care Med 20: 864-874, 1992
- 20. SIRSの原因 感染症 外傷 熱傷 生体侵襲 急性膵炎 など
- 22. 細胞内情報伝達 リガンド 細胞内情報伝達 DNA 転写 細胞質 核 RNA 翻訳 Protein
- 23. SIRSに関わる受容体と細胞内情報伝達系 エンドトキシンなど TLRs NF-κB HMGB-1 炎症細胞 核 DNA mRNA 炎症性サイトカイン 炎症物質 SIRS
- 24. Toll like receptors (TLRs)とリガンド • TLR1：トリアシルリポタンパク • TLR2：グラム陽性球菌のリポタイコ酸など • TLR3：二本鎖RNA（ウィルス） • TLR4：グラム陰性桿菌LPS（エンドトキシン）など • TLR5：フラジェリン • TLR6：ジアシルリポタンパク • TLR7：イミダゾキノリン（抗ウィルス薬）など • TLR8：一本鎖RNAなど • TLR9：非メチル化CpGDNA • TLR10：不明
- 25. PAMPs • Pathogen Associated Molecular Paterns • グラム陽性菌リポタイコ酸，グラム陰性菌LPS,フラジェ リン，細菌DNAなど炎症を惹起する病原体由来のリガ ンドのことをいう • PAMPsによる炎症反応の惹起にはToll like receptorが 深く関与している
- 26. alarmin
- 27. SIRSとSepsis 感染症 SIRS 敗血症 （Sepsis） 感染症によるSIRSをSepsisと呼ぶ
- 28. これは誤りです！ • 「Sepsis＝菌血症である」→× – Sepsisの診断に血液培養陽性は必須ではありま せん。 • 「Sepsisには真菌感染やウィルス感染は含ま れない」→× – 真菌感染やウィルス感染でも，あるいは寄生虫 感染でも，SIRSを伴えばSepsisに含めます。 – SIRSを呈していれば，たとえ風邪であってもSepsis に含まれます。
- 29. 風邪で会社を休みたいときの連絡 （Sepsis勉強前） 「風邪っぽいんで会社休みま～す」 →これでは休ませてもらえない
- 30. 風邪で会社を休みたいときの連絡 （Sepsis勉強後） 「熱が38.1℃あり，呼吸も20回以上です（ハァハァ）。脈 は100回です。まだ病院には行ってないので白血球数は わかりませんが，少なくとも，SIRSの項目3/4を満たしてま す。ウィルス感染に起因するSepsisと考えられるので会 社を休ませてください！」
- 31. Severe sepsisとSeptic shock Sepsis Severe sepsis Septic shock • 臓器障害を伴った敗血症＝重症敗血症（Severe sepsis） • 重症敗血症のうち，十分な補液にもかかわらず低血圧が続き， 臓器血流が不十分な状態＝敗血症性ショック（Septic shock）
- 32. 血液凝固 フィブリン 血 管 血栓形成 血小板 血小板 血小板 血小板 血小板 血小板 出血・炎症による刺激
- 33. 凝固経路 内因系 XII→XIIa ↓ 外因系 XI→XIa ↓ IX→IXa 組織因子（III） ↓ ↓ VIII→VIIIa VIIa←VII X Xa ↓ 共通系 V→Va ↓ II（プロトロンビン） IIa（トロンビン） フィブリノゲン フィブリン
- 34. 凝固経路（暗記用） ゴットは共通，ウルトラセブンは外から来た 内因系 5,10 7 外因系 3 ＝組織因子（TF） ＋ 7 10 ＝ 5 × 2 ＝トロンビン
- 36. 凝固と炎症のクロストーク 3 C3a↓ C5a↓ 7 bradykinin↓ 10 ダナパロイド APC 5 AT III TAFIa 2 ＝トロンビン TAFI PC TM EPCR PAR 抗炎症 炎症
- 37. 線溶系と線溶阻止系 PAI-1 プラスミノゲン 阻害 tPA フィブリン プラスミン 線溶 阻害 FDP α2PI FDP：Fibrin & Fibrinogen degradation products tPA: tissue plasminogen activator PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1 α2PI: α2 plasmin inhibitor
- 38. 凝固・線溶マーカー • D-dimer：安定型フィブリンの分解産物 • FDP：安定型フィブリン＋不安定型フィブリン 分解産物 • TAT：トロンビン・アンチトロンビン複合体 – 凝固亢進状態を反映 • PIC：プラスミン・α2PI複合体 – 線溶亢進状態を反映 • PIC/TAT比：凝固と線溶のバランス
- 39. 敗血症と凝固・線溶 • 凝固亢進 – 組織因子↑によるトロンビン合成↑ – PAI-1↑による線溶↓ • 血小板・凝固因子の消費 – 結果として血小板数↓，プロトロンビン時間延長 • SAC： SIRS Associated Coagulopathy
- 42. 眠くなってきました？
- 43. あともう少しです！
- 45. Surviving Sepsis Campain Guideline 2008 • 初期蘇生 • 血液製剤 • 診断 • 人工呼吸 • 抗生物質療法 • 鎮静・鎮痛・筋弛緩 • 感染巣の特定と管理 • 血糖コントロール • 輸液療法 • 腎代替療法 • 血管収縮薬 • 重炭酸塩療法 • 強心療法 • 深部静脈血栓予防 • ステロイド • ストレス潰瘍予防 • プロテインC • 支持療法の限界に対する配慮
- 46. SSCガイドライン＝五輪書
- 47. こんな五輪書も
- 48. SSC Guideline 2008 • • 初期蘇生 診断 • 血液製剤 • 抗生物質療法 • 人工呼吸 • 感染巣の特定と管理 • 鎮静・鎮痛・筋弛緩 • 輸液療法 • 血糖コントロール • 血管収縮薬 • 腎代替療法 • 強心療法 • 重炭酸塩療法 • ステロイド • 深部静脈血栓予防 • ストレス潰瘍予防 • プロテインC • 支持療法の限界に対する配慮
- 49. 遺伝子組み換え型活性化プロテインC（rhAPC） ◇ セプシス由来の臓器機能障害のある成人患者で、 死亡リスクが高いと臨床的に評価される場合（一般的 にはAPACHEⅡ≧25 か、多臓器不全）、禁忌がなけれ ば、rhAPC の投与を考慮せよ。（2B、術後患者では2C） ◆ 重症セプシスだが死亡リスクが低い場合（例えば、 APACHEⅡ＜20 か、単臓器不全）には、rhAPC を投与 するべきででない。（1A）
- 50. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. （PROWESS study) N Engl J Med. 2001; 344: 699-709. • 対象：1,690例の敗血症患者（うち75％の症例は 多臓器不全） • 介入：遺伝子組み換えﾋﾄAPC（rhAPC）の投与 • 結果：診断後24時間以内にrhAPCが投与された ところ、28日後の時点における死亡率はrhAPC 群24.7％（プラセボ群30.8％）（p=0.005）
- 51. プロテインCにまつわる問題 • SSCガイドラインのメインスポンサーがイーライ リリー社であった→利害関係の存在 • 出血性合併症が多い • その後のPROWESS SHOCK study（ N Engl J Med 2012;366:2055-64.）で効果がないことが 証明 • 2011年10月に市場撤退
- 52. 遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤（rTM） • トロンボモジュリンはトロンビンと結合し，プロテイン Cを活性化する→プロテインCよりも上流で凝固と炎 症を制御する • プロテインCよりも高い効果が期待されている • AT III製剤との併用でさらに効果が高まることが示唆 されている • プロテインCよりも出血性合併症が少ない
- 53. 血液製剤 ◆ 成人ではヘモグロビン値が7g/dl 未満に低下した場合、7.0～ 9.0g/dl を目標に赤血球輸血を行え。（1B） 特殊な状況では、より高いヘモグロビン値が必要となる（例えば、心 筋虚血、重症低酸素血症、急性出血、チアノーゼ性心疾患、乳酸ア シドーシス） ◆ セプシス関連貧血の治療にエリトロポエチンを使用するな。他の許 容できる理由があるならエリトロポエチンを使用してもよい。（1B） ◇ 出血や侵襲的処置の予定がない限り、検査上の凝固異常を是正 するために新鮮凍結血漿を使用してはいけない。（2D） ◆ アンチトロンビン療法は行うな。（1B） ◇ 以下の場合には血小板を投与せよ：（2D） ・出血の有無にかかわらず血小板数＜5000/mm3 ・血小板数が5000～30000/mm3 で出血のリスクが大きい場合 ・外科手術や侵襲的処置のためには、一般的には50000/mm3 以上 の血小板数が必要である。
- 54. High-Dose Antithrombin III in Severe Sepsis. A Randamized Controlled Trial (the Kybersept Trial) JAMA 2001; 286: 1869-1878. • 対象：2314人の重症敗血症患者 • 介入：30000単位のAT III製剤を4日間かけて投与（1157 人）。プラセボには1%アルブミン液を使用（1157人）。 • 結果：28日死亡率に有意差なし。ヘパリン併用群では出 血性合併症が有意に増加
- 55. High-dose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: Efficacy and safety Crit Care Med 2006; 34:285–292 • 対象：Kyberseptの対象患者から，SAPS IIスコアにより 死亡率30-60%と予測された患者のみを抽出（1008人） • 介入： 30000単位のAT III製剤を4日間かけて投与（490 人）。プラセボには1%アルブミン液を使用（518人）。 • 結果：90日死亡率に有意差あり。ヘパリンが投与され てない群ではさらに死亡率の差が広がった。ヘパリン を投与してない場合は出血性副作用発現率にも有意 差なし。
- 56. Treatment effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation. J Tromb Haemost 2006; 4: 90-7. • 対象：Kybersept studyの対象患者のなかで，ヘパリ ンを併用していない患者563人 • 介入：30000単位のAT III製剤を4日間かけて投与 （286人）。プラセボには1%アルブミン液を使用（277 人）。 • 結果：国際血栓止血学会（ISTH）スコアでDICと診断 された患者（229/563人）においては，AT IIIの投与が 死亡率を有意に減少させた
- 57. AT IIIにまつわる問題 • 日本と欧米の違い – DICに対する認識 – AT IIIの使用量 • 併用薬の問題 – 未分画ヘパリン – 低分子ヘパリン – 蛋白分解酵素阻害薬
- 58. 今後の期待 • 層別化研究 – 日本でもっと大規模多施設研究を！ • 日本のお家芸であるDIC研究 – 急性期DICスコア – 新規マーカー • 抗HMGB-1薬？
- 59. ご清聴ありがとうございました！