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1. Liraglutida
Un análogo del GLP-1 humano una vez al
día para el tratamiento de la diabetes de
tipo 2

2. Liraglutida
Ciencia clínica

3. Principios generales de la presentación
• Problemas principales de la diabetes de tipo 2
(DT2)
• El efecto de las incretinas y liraglutida
• Liraglutida: Mecanismo de la acción reductora
de glucosa
• El programa LEAD
• Comparación con otras terapias basadas en
incretinas
• Datos del metanálisis LEAD

4. Problemas principales de la DT2

5. Problemas principales de la DT2
1. La diabetes es una enfermedad progresiva caracterizada
por lo siguiente:
• Declinación de la función de las células beta.
• Deterioro del control de la glucemia.
• Aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
2. A medida que se añaden tratamientos de la diabetes para
controlar la glucosa, los médicos y los pacientes se
enfrentan a inconvenientes como los siguientes:
• Hipoglucemia.
• Ganancia de peso.
• Pautas terapéuticas complejas (administración diaria múltiple
y necesidad de automonitorizar la glucemia).

6. Problemas principales de la DT2: Resultado
El 43% de los pacientes diabéticos
no alcanzan
los objetivos glucémicos de la ADA
(HbA1c<7%)
ADA: Asociación Norteamericana de Diabetes
Ford. Diabetes Care 2008;31:102–4.

7. Declinación progresiva de la función de las células beta
100
Función de las células beta
Diagnóstico de diabetes
80
(%, EMHO)
60
40
20
Extrapolación de la función de las células beta antes del diagnóstico
0
–12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6 8
Años a partir del diagnóstico
EMHO: Evaluación del modelo de homeostasis.
Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53
(Los datos proceden de la población UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58).

8. En el transcurso del tiempo, el control de la glucemia se
deteriora
UKPDS Convencional* ADOPT Rosiglitazona
Glibenclamida (gliburida) Met
9 Metformina (met) Glibenclamida (gliburida)
Insulina 8
8,5
Mediana de HbA1c (%)
8 7,5
7,5
7
7
Objetivo del
tratamiento 6,5
6,5 recomendado
<7,0%†
6 6
6,2%: Límite superior del intervalo normal
0 2 4 6 8 10 0 1 2 3 4 5
Años a partir de la aleatorización Tiempo (años)
*Dieta inicial seguida de sulfonilureas, insulina y/o met si GPA>15 mmol/l
†Recomendaciones del procedimiento clínico de la ADA. UKPDS 34, n=1.704
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43.

9. La presión arterial sistólica y la mortalidad por enfermedad
cardíaca aumentan en la DT2
Raza blanca Mortalidad por cardiopatía coronaria (CC)
Raza afrocaribeña ajustada a la edad, durante 10 años, en función
Δ presión arterial sistólica
12 Raza asiática de origen indio de la glucemia en situación basal
10
Hombres
% de mortalidad (CC)
8
20 Mujeres
(mmHg)
6
4
2
0 10
-2 3 6 9
-4 Años de diabetes
Control Diabetes Diabetes
Media (barras) e IC del 99% (líneas verticales) (sin diabetes) limítrofe
para cambios transversales.
Davis. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett. Diabetologia 1982;22:79–84.

10. Los tratamientos actuales aumentan el riesgo de hipoglucemia
45
20
40
39
Hipoglucemia: Episodios por
hipoglucemia** (%)
35 p<0,05 glibenclamida
15 (gliburida) frente a
paciente y año*
Pacientes con
30
rosiglitazona
25
10 20
15 12
5
10
10
5
0 0
Glargina NPH Rosiglitazona Met Glibenclamida
(gliburida)
*Todos los episodios hipoglucémicos sintomáticos ** Hipoglucemia autocomunicada (no confirmada) por los
pacientes
Riddle. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427–43.

11. Episodios hipoglucémicos graves en ACCORD, VADT y ADVANCE
ACCORD1 VADT2 ADVANCE3
12 p<0,001 p< 0,01 p<0,001
25 3
Episodios hipoglucémicos
Episodios hipoglucémicos
10
Episodios hipoglucémicos
20 2.5
8
2
graves (%)
graves (%)
15
graves (%)
6 1.5
10
4 1
2 5 0.5
0 0 0
Estándar intensivo Standard
Estándar Intensive
intensivo Estándar intensivo
(n=5.123) (n=5.128)
Standard Intensive
(n=899) (n=892) Standard Intensive
(n=5.569) (n=5.571)
Estándar: Objetivo de HbA1c: 7,0 a 7,9% Intensivo: Reducción absoluta de la Estándar: Normas locales
intensivo: Objetivo de HbA1c: <6,0% HbA1c del 1,5% frente a estándar Intensivo: Objetivo de HbA1c: ≤6,5%
Hipoglucemia grave: Hipoglucemia que requiere asistencia de terceros.
1. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 2. Duckworth. N Engl J Med 2009;360:129–39;
3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72.

12. La mayoría de las terapias resultan en ganancia de peso en el
transcurso del tiempo
UKPDS: Hasta 8 kg en 12 años ADOPT: Hasta 4,8 kg en 5 años
100
8
Cambio en el peso (kg)
7 Insulina
(n=409)
6 96
Peso (kg)
5 Glibenclamida
4 (gliburida; n=277)
92
3
2 88
1
0 Met (n=342)
0 3 6 9 12 0 0 1 2 3 4 5
Años a partir de aleatorización Tiempo (años)
Tratamiento convencional (n=411); dieta inicial Rosiglitazona
seguida de sulfonilureas, insulina y/o met si GPA Met
>15 mmol/l Glibenclamida (gliburida)
n= En situación basal.
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn. N Engl J Med 2006;355:2427–43.

13. Necesidad no resuelta todavía en la DT2
A medida que la DT2 progresa:
La función de las células beta declina
La HbA1c, la GPA y la GPP se deterioran
Las terapias actuales se asocian a ganancia
de peso y/o hipoglucemia
La presión arterial sistólica aumenta
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14. El efecto de las incretinas y liraglutida

15. Las hormonas incretinas desempeñan un papel crucial en una
respuesta sana de la insulina
Glucosa plasmática Respuesta de la insulina
Glucosa plasmática (mg/dl)
Carga de glucosa oral (50 g)
15 80
270 Infusión iv de glucosa
Gucosa plasmática
Insulina (mU/l)
60
10 180
(mmol/l)
Efecto de
40 las incretinas
5
90 20
0 0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
• La respuesta de la insulina es mayor tras glucosa oral que tras glucosa
iv, a pesar de una concentración de glucosa plasmática similar
Voluntarios sanos (n=8)
Nauck. Diabetologia 1986;29:46–52.

16. En la DT2, la infusión del péptido análogo de glucagón-1 (GLP-
1) incrementa notablemente la secreción de insulina
El GLP-1 (pero no el PIG) incrementa la secreción de insulina tanto en la
etapa inicial como en la etapa tardía
3000
Infusión iv contínua durante el clamp
2500 hiperglucémico (15 mmol/l)
Insulina (pmol/l)
2000 GLP-1 (1 pmol)
PIG (16 pmol)
1500
1000
500
0
–20 0 30 80 120
Tiempo (min)
Los datos son medias EEM. PIG: Péptido inhibidor gástrico; pacientes con DT2 (n=8)
Vilsbøll. Diabetologia 2002:45:1111–9.

17. Aunque las respuestas de insulina a niveles fisiológicos de GLP-
1 se deterioran gravemente en la DT2, se restablecen con dosis
farmacológicas
Niveles fisiológicos de GLP-11 Niveles farmacológicos de GLP-12
(0,5 pmol/kg/min de clamp hiperglucémico) (1,0 pmol/kg/min de clamp hiperglucémico)
Periodo de infusión de GLP-1 Periodo de infusión de GLP-1
6.000 6.000
Insulina (pmol/l)
Insulina (pmol/l)
5.000 5.000
GLP-1 plasmático: GLP-1 plasmático:
4.000 46 pmol/l 4.000 126 pmol/l
Sano DT2
3.000 3.000
2.000 2.000
GLP-1 plasmático:
41 pmol/l
1.000 DT2 1.000
0 0
0 30 60 90 120 0 45 90 135 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
1. Højberg. Diabetologia 2009;52:199-207; 2. Vilsbøll. Diabetologia 2002;45:1111–9.

18. El efecto del GLP-1 es glucosa dependiente
Infusión Infusión Infusión
15 270 300
Glucagón (pmol/l)
20
Glucosa (mmol/l)
Insulina (pmol/l)
Glucosa (mg/dl)
10 * 180 200
*
*
* 10 * *
* * * * * * *
5 90 100
*
* * * *
*
0 0 0 0
-30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240 -30 0 60 120 180 240
Tiempo (min) Tiempo (min) Tiempo (min)
Placebo (PBO)
GLP-1 humano nativo
Media (EE); n=10; *p<0,05; pacientes con DT2 (n=10)
Nauck. Diabetologia 1993;36:741–4.

19. La presencia de GLP-1 durante 24 horas es necesaria para el
control de la glucosa durante 24 horas
25 25
Glucosa plasmática (mmol/l)
20 20
15 15
10 10
5 5
Infusión de GLP-1 Infusión de GLP-1 durante 24 horas
durante 16 horas
04 08 12 16 20 00 04 04 08 12 16 20 00 04
Tiempo (h) Tiempo (h)
Curvas de glucemia: Antes del tratamiento con GLP-1 humano nativo
Después de 7 días de tratamiento con GLP-1 humano nativo
Pacientes con DT2 (n=40)
Larsen. Diabetes Care 2001;24:1416–21.

20. La familia de las terapias basadas en incretinas
Terapias basadas en
incretinas
Inhibidores de la
Agonistas del DPP-4, por
receptor GLP-1 ejemplo, sitagliptina
, saxagliptina
Análogos del GLP-1 Terapias basadas en
humano, por exendinas, por
ejemplo, liraglutida ejemplo, exenatida
DPP-4: Dipeptidilpeptidasa-4

21. La liraglutida es un análogo del GLP-1 humano una vez al día
GLP-1 humano nativo Ácido graso C-16 Liraglutida
(palmitoilo) 7 9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Degradación enzimática Val
por DPP-4 Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
7 9 Glu
Phe 36
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Ser
Homología de aminoácidos del 97% para el GLP-1
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser endógeno (7-37); mejora de la FC: fijación de
Glu
36 albúmina a través de acilación; formación de
Phe
heptámeros
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
• Absorción lenta a partir del subcutis
T½=1,5–2,1 min • Resistente a DPP-4
• Semivida plasmática prolongada (T½=13 h)
Knudsen. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn. Diabetes 2004;53:1187–94.

22. La administración de liraglutida una vez al día produce niveles
farmacológicos elevados del análogo de GLP-1
8000
Liraglutida plasmática
6000
(pmol/l)
4000
2000 Curva individual única: El estado de equilibrio se
alcanza después de tres dosis
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiempo (días)
Volver al menú
Curva modelo ajustada para 30 puntos de datos
Agersø. Diabetologia 2002;45:195–202. principal

23. Liraglutida: Mecanismo de la acción
reductora de glucosa

24. Efecto de una dosis única de liraglutida sobre la sensibilidad de
la glucosa de las células beta
• Los pacientes con DT2 14 Controles sanos (n=10)
Tasa de secreción de insulina
recibieron una inyección 12
Liraglutida 7,5 μg/kg
única de liraglutida o Placebo
placebo 9h antes del 10
(pmol/min/kg)
ensayo (cruzado). 8
• Se midió la secreción de
6
insulina.
• La liraglutida restableció 4
la reactividad de las 2
células betas a la mmol/l
glucosa elevada hasta el 0
4 6 8 10 12
nivel de los voluntarios
sanos. 80 100 120 140 160 180 200 220
Glucosa (mg/dl)
Los datos son media EEM; pacientes con DT2 (n=10)
Chang. Diabetes 2003;52:1786–91.

25. Efecto de la liraglutida sobre la secreción de insulina de primera
fase y la capacidad secretora máxima de insulina de las células
beta
Curvas medias de clamp para insulina Capacidad secretora
2.716 máxima de las células beta
2.477
256
241
Concentration (pmol/L)
Concentración (pmol/l)
226
2.238 211
1.999
195
180
Liraglutida
Placebo
165
1.761 150
135
1.522 119
104
1.283
89
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
1.044
805 Respuesta de
insulina de primera
567
fase
328
89
0 15 30 45 60 75 90 105 Embolada 135 150
de arginina
Tiempo (min)
Medido por la respuesta de insulina de primera fase y la capacidad secretora máxima de las células beta; curvas
medias de insulina durante la embolada de glucosa (inserción), el clamp hiperglucémico y la prueba de
estimulación de arginina; pacientes con DT2 (n=39).
Degn. Diabetes 2004;53:1187–94.

26. La liraglutida no induce secreción de insulina en presencia de
niveles bajos de glucosa
4,3 3,7 3,0 2,3 Meseta de glucosa plasmática
(77) (67) (54) (41) controlada, mmol/l (mg/dl)
Tasa de secreción de
(pmol/kg/min)
1
Liraglutida
insulina
Placebo
Además, no se produce
la supresión de la
secreción de glucagón
0 durante la hipoglucemia
0 60 120 180 240
Tiempo
(min)
Los datos son media SEM; pacientes con DT2 (n=11)
Nauck. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 (Presentado como póster en ADA 2003).

27. La liraglutida produce efectos directos múltiples sobre la
fisiología humana
Páncreas
Cerebro
Secreción de Aporte de energía
insulina (glucosa
dependiente) y Hígado
sensibilidad de las Producción hepática
células beta. de glucosa
Síntesis de insulina.
Tubo digestivo
Secreción de Motilidad
glucagón (glucosa
dependiente).
Masa de células beta*
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*En estudios de experimentación animal. principal

28. El programa LEAD

29. El LEAD cubre la asistencia continua de la DT2
Monoterapia con liraglutida
frente a SU Añadir un tercer agente
LEAD-3
oral o iniciar insulina
Liraglutida+met frente a
SU + met
LEAD-2
Liraglutida+SU frente a Añadir otro Liraglutida+met+TZD
TZD+SU agente oral frente a met+TZD
LEAD-1 LEAD-4
Liraglutida+met+SU
frente a glargina+met+SU
LEAD-5
Iniciar un agente oral
Liraglutida+met y/o SU frente a
exenatida+met y/o SU
LEAD-6
Dieta/ejercicio
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care
2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4);
Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

30. LEAD: Demografía
LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 LEAD-5 LEAD-6
LEAD-3
Combinación Combinación Combinación Combinación Combinación
Monoterapia
con Met con SU con Met+TZD con Met+SU con Met±SU
Pacientes
746 1.091 1.041 533 581 464
aleatorizados
Duración del
estudio 52 26 26 26 26 26
(semanas)
Edad (años) 53,0 56,8 56,1 55,1 57,5 56,7
Duración de la
diabetes 5,4 7,4 7,9 9,2 9,4 8,2
(años)
GPA (mg/dl) 171,0 180,0 176,4 181,8 165,6 172,8
HbA1c (%) 8,3 8,4 8,4 8,3 8,2 8,2
IMC (kg/m2) 33,1 31,0 29,9 33,5 30,5 32,9
Peso (kg) 98,8 88,6 81,6 96,3 85,4 93,1
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:
473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);
Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

31. HbA1c <7,0% al cabo de 52 semanas con monoterapia de 1,8 mg
de liraglutida
Cambio en la HbA1c (%)*
LEAD-3, pacientes tratados con dieta y ejercicio
-0,2
previos -0,4
-0,6
Glimepirida 8 mg -0,8 −0,9
9,0
Monoterapia de liraglutida 1,2 mg -1,0 −1,2
-1,2
Monoterapia de liraglutida 1,8 mg -1,4 −1,6
8,5 -1,6
HbA1c (%)
8,0
7,5 *
**
7,0
Objetivo de
la ADA
6,5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Tiempo
Los datos son media (DE); población ITT (semanas)
*Liraglutida 1,2 mg frente a glimepirida, p=0,0376; **Liraglutida 1,8 mg frente a glimepirida, p=0,0016
Garber. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3)

32. HbA1c <7,0% durante 2 años con monoterapia de 1,8 mg de
liraglutida
Cambio en HbA1c (%)
0
Extensión de LEAD-3, población global -0,2
-0,4
-0,6
-0,6
-0,8 -0,9
-1 -1,1
-1,2
Liraglutida 1,8 mg
8,5
Liraglutida 1,2 mg
8,0 Glimepirida 8 mg
HbA1C (%)
7,5
7,0 ***
6,5
6,0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Tiempo (semanas)
***p<0,0001 frente a glimepirida
Media 2EE observada; sin imputación para valores omitidos. Análisis de sujetos que completaron
Garber et al., Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext)

33. Programa LEAD: Efecto de la liraglutida sobre la HbA1c
LEAD-3 LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 LEAD-5 LEAD-6
Monoterapia Combinación Combinación Combinación Combinación Combinación
con Met con SU con Met+TZD con Met+SU con Met SU
HbA1c
8,4 8,6 8,6 8,4 8,28,2 8,4 8,5 8,6 8,3 8,5 8,5 8,6 8,4 8,3 8,1 8,3 8,2 8,1
basal %
0,2
Cambio en la HbA1c (%)
0,2
0,1
0,0
-0,2
-0,2
-0,4
-0,4 -0,5 -0,5
-0,6
-0,8 -0,8
-0,8
** -1,0 -1,0 -1,0
-1,0 -1,1 -1,1 -1,1 -1,1 -1,1
-1,2 *** *** *** -1,3 ***
-1,4 -1,5 -1,5 **
-1,6 *** ***
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Glimepirida Rosiglitazona Placebo Glargina Exenatida
**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:
473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);
Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

34. Cambio en la HbA1c con liraglutida por cuartil basal de HbA1c en
LEAD-4
HbA1c basal HbA1c basal HbA1c basal HbA1c basal
Cuartil 1 Cuartil 2 Cuartil 3 Cuartil 4
<7,4 7,4–8,3 8,3–9,2 ≥9,2
0
Cambio en la HbA1c (%)
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
Liraglutida+met+rosiglitazona
-2,5 2,3%
1,2 mg 1,8 mg
Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4; cambio en la HbA1c por cuartil basal de HbA1c )

35. Tanto por ciento de pacientes que alcanzaron los objetivos de la
ADA cuando se añadía liraglutida
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Glimepirida Rosiglitazona Placebo Glargina Exenatida
70
alcanzaron el objetivo
60 ***
58 *** *** **
***
Pacientes que
50 54 53 54
51
** *** 46
40 43 42 42 43
(%)
**
35 36 35
30
28 28
20 22
10
0
LEAD-3 LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 LEAD-5 LEAD-6
Monoterapia Combinación Combinación Combinación Combinación Combinación
con Met con SU con Met+TZD con Met+SU con Met SU
**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:
473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);
Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).

36. Efecto de la liraglutida sobre la GPA y la GPP
Efecto de la liraglutida sobre Cambio en la GPP media durante 3 comidas
la GPA (antes de 2 semanas) Mono Combi Combi Combi Combi
180 LEAD-3 Met SU Met Met
LEAD-2 LEAD-1 +TZD +SU
Liraglutida 1,8 mg+met+SU
LEAD-4 LEAD-5
Insulina glargina+met+SU 0
Reducción de la GPP
160
GPA (mg/dl)
(mmol/l)
1
140
2
120
3
0 2 8 12 18 26
Liraglutida 1,2 mg
LEAD-5 Semana Liraglutida 1,8 mg
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:
473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5).

37. Efecto de la liraglutida sobre la función de las células beta
medido por EMHO-B en LEAD-1
p≤0,05
p≤0,05
p≤0,05
120
100
porcentual con respecto al
28
80 36,0
EMHO-B (cambio
13
60
valor basal)
40
20
71,0 56,0 46,0 56,0
0 -4
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Rosiglitazona 4 mg Placebo
-20
El color entero= Basal (%); color escalonado = Cambio (%);
EMHO-B: Evaluación del modelo de homeostasis de la función de las células beta.
Marre. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).

38. Episodios hipoglucémicos menores con liraglutida en
combinación con metformina
1,4
menores por paciente
1,2
Hipoglucemias
1,0
0,8
y año
0,6
0,4
0,2
0
Liraglutida Liraglutida Placebo Glimepirida
1,2 mg 1,8 mg
• Los episodios hipoglucémicos menores corresponden al nivel placebo (LEAD-2, arriba)
• Se registra un riesgo pequeño aunque aumentado de hipoglucemia menor en
combinación con las SU (0,51 y 0,47 episodios por paciente y año con liraglutida 1,2
mg y liraglutida 1,8 mg frente a 0,12 y 0,17 episodios por paciente y año con
rosiglitazona y placebo; LEAD-1)
Nauck. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre. Diabetic Med 2009;26:268–78 (LEAD-1).

39. Efecto de la liraglutida sobre la presión arterial sistólica cuando
se administra para tratar la DT2
Monoterapia Combinación Combinación Combinación Combinación Combinación
LEAD-3 con Met con SU con Met + TZD con Met + SU con Met SU
1 LEAD-2 LEAD-1 LEAD-4 LEAD-5
Cambio en la PAS (mmHg)
LEAD-6
0
0,4 0,5
-1 -0,7
-0,9 -1,1
-2 -2,0
-2,1
-2,3 -2,5
-3 * -2,6
-2,8 -2,8
*
-4 -3,6
-4,0
*
***
-5
-5,6
-6 *
-6,7
-7 *
Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Glimepirida Rosiglitazona Placebo Glargina Exenatida
Todos los sujetos. ***p≤0,0001, **p<0,001, *p<0,05 frente a fármaco de comparación
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373:
473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5);
Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).

40. Curso cronológico del efecto de la liraglutida sobre la PAS: Un
metanálisis del programa LEAD
134 Liraglutida 1,8 mg; n=1363
Liraglutida 1,2 mg; n=896
Medias de MC de la PAS
133 Placebo; n=524
132
131
(mmHg)
***
130
129 **
*
128
127
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Tiempo (semanas)
• Metanálisis de seis ensayos LEAD: Efecto del tratamiento con liraglutida (1,8 mg, n=1.363; 1,2
mg, n=896) o placebo (n=524) sobre la PAS por cuartil de PAS basal
Reducción media de la PAS con respecto al valor basal en la semana 26: *2,59 mmHg (p=0,0008), **2,49
mmHg (p=0,003),***−0,24 mmHg (p=0,7828). Datos mostrados para la PAS expresados como medias de
mínimos cuadrados IC del 95%.
Fonseca. Diabetes 2009;58(Suppl 1):A146

41. Cambio en el peso durante 52 semanas con liraglutida
Liraglutida 1,2 mg
Liraglutida 1,8 mg
Glimepirida 8 mg
98
Peso corporal (kg)
96
94
92
90
88
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Tiempo (semanas)
Media 2EE
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)

42. Cambio en el peso corporal en el transcurso del tiempo:
Sujetos que completaron 2 años
1,5
Cambio en el peso
1
corporal (kg)
0,5 1,1
0
-0,5
-1
-1,5
-2,1
Cambio en el peso corporal
-2
4 -2,5
-2,7
-3
3
2
1
(kg)
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
-1
-2
-3
-4
Tiempo (semanas)
Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida 8 mg
Media 2EE observada; sin imputación para valores omitidos.
Garber et al., Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext).

43. Cambio en el peso corporal por IMC basal con liraglutida en
LEAD-5
IMC<25 25≤IMC<30 30≤IMC<35 IMC≥35
4
Cambio en el peso corporal
3
2
1
(kg)
0
-1
-2
-3
-4
Liraglutida 1,8 mg+met+SU Glargina+met+SU
Unidad de IMC: kg/m2
Russell-Jones et al. Diabetes. 2008; 57 (suppl. 1); A593 (extracto 2147-PO; presentado en ADA 2008)

44. Cambio en el peso corporal por cuartil de pérdida de peso en
LEAD-2
2
0
peso corporal
Cambio en el
-2
(kg)
-4
-6
-8
-10
Q3-Q4
C1
≤Q1 C2
Q1-Q2 C3
Q2-Q3 C4
>Q3
Liraglutida 1,8 mg+met
C1: Cambio medio en el peso para el ≤25% de los pacientes que presentaron la mayor pérdida de peso.
C2: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >25–≤50%.
C3: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >50–≤75%.
C4: Cambio medio en el peso para el cuartil de pérdida de peso >75–100%, es decir, el 25%
que presentaron la menor pérdida de peso.
Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2; cambio en el peso corporal por cuartil de pérdida de peso).

45. Cambio en la grasa corporal visceral con liraglutida en un
subestudio de LEAD-2
Cambio en la grasa corporal Grasa visceral frente a grasa
Exploración AXED subcutánea
Exploración TC
Cambio en la grasa corporal
3 +1,1 10 Visceral Subcutánea
(+0,4) +3
Cambio en la grasa
2 5
1 0
kg (%)
0 5
(%)
–1 –10
−5 −8**
–15 −9***
–2
–3 −1,6*** –20
(–1,1*)−2,4
***
−16*
–4 (–1,2*) –25 −17*
Liraglutida 1,2 mg+met Liraglutida 1,8 mg+met Glimepirida+met
Los datos son media EE; *p<0,05; **p<0,001; ***p≤0,0001 frente a glim+met; n=160; TC: Tomografía
computadorizada; AXED: Absorciometría de rayos X de energía dual.
Jendle. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163–72.

46. La nausea causada por liraglutida es transitoria (LEAD-3)
Proporción de sujetos con nausea por semana y tratamiento: Población de seguridad
16 Liraglutida 1,8 mg
14 Liraglutida 1,2 mg
12 Glimepirida
Sujetos (%)
10
8
6
4
2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Tiempo (semanas)
Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3; nausea en el trascurso del tiempo)

47. Retirada de pacientes debida a nausea
Nausea Retiradas debidas a nausea
(%) (n/total pacientes)
LEAD-3 Liraglutida 1,8 mg 29 6/246
Mono Glimepirida 8 0/248
LEAD-2 Liraglutida 1,8 mg 19 15/242
Combinación con
Met Glimepirida 3 0/242
LEAD-1 Liraglutida 1,8 mg 7 2/234
Combinación con SU Rosiglitazona 3 0/231
LEAD-4 Liraglutida 1,8 mg 40 16/178
Combinación con
Met+TZD Placebo 9 0/175
LEAD-5 Liraglutida 1,8 mg 14 2/230
Combinación con
Met+SU Glargina 1 0/232
Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Volver al menú
Garber. Lancet 2009;373: 473–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4);
Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5). (Withdrawal rates due to nausea) principal

48. Comparación con otras terapias basadas
en incretinas

49. La concentración de liraglutida activa es mayor que la
concentración de GLP-1 con un inhibidor de DPP-4
Liraglutida activa después de 7 días con Niveles de GLP-1 después de 28 días
6 µg/kg de liraglutida una vez al día* (n=13)1 con 100 mg de vildagliptina
dos veces al día (n=9)2
120 120
Dosis de liraglutida
receptor de GLP-1
GLP-1 (pmol/l)
Agonista del
90 90
(pmol/l)
Dosis del inhibidor de la
60 60 DPP-4 (vildagliptina)
30 30
0 0
8 12 16 20 24 8 12 16 20 24
Tiempo (h) Tiempo (h)
*Niveles de GLP-1 para liraglutida calculados como 1,5% de liraglutida libre.
1. Adaptado de Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 2. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94.

50. Ref/datos actualizados
Estructura del GLP-1 nativo, liraglutida y exenatida
Pacientes con aumento de
GLP-1 humano nativo
anticuerpos (%)1
70
61,1
Liraglutida
60
Homología de 50
aminoácidos
del 97% para 40
GLP-1 30
endógeno (7- Exenatida
37) 20
Homología de 10
aminoácidos del 2,6
53% para GLP-1 0
humano Liraglutida* Exenatida#
*Al cabo de 78 semanas
#Al cabo de 26 semanas
Duración del estudio: Liraglutida, 26 semanas; exenatida, 30 semanas.
Buse et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; en prensa

51. Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Niveles FC en
estado de equilibrio durante 24 h
18
16 140
Liraglutida
Concentración de exenatida
Concentración total de
14 n=7 120
liraglutida (nmol/l)
12 100
(pmol/l)
10
80
8
60
6 Exenatida
4 n=6 40
2 20
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo desde la primera dosis del día (h)
Se inyectó exenatida por la mañana (momento 0 h) y por la tarde (momento 10 h)
(señalado con flechas.)
Rosenstock. Diabetes 2009;58(Suppl 1):558-P.

52. Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en la
HbA1c (0 a 26 semanas)
Basal 8,2% Basal 8,1%
0,0
Cambio en la HbA1c (%)
-0,5
-0,79
-1,0 -1,12
p<0,0001
-1,5
Liraglutida 1,8 mg una vez al día Exenatida 10 μg dos veces al día
Diferencia terapéutica estimada para cambios con respecto al valor basal.
Media de mínimos cuadrados: –0,33; IC del 95% [–0,47; –0,18]
Media (2EE)
Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6)

53. Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en la
HbA1c (26 a 40 semanas)
Semana 26: 7,2% Semana 26: 7,0%
0,0
Cambio en la HbA1c (%)
-0,1
NS -0,06
-0,2
-0,3
-0,4
-0,32
-0,5 p<0,0001
-0,6 Exenatida liraglutida Liraglutida liraglutida
Media (2 EE)
NS: No significativo
Buse et al Diabetes Care 2010;33:1300–3 (LEAD-6 ext.)

54. Efecto sobre la HbA1c (0 a 40 semanas) en el momento de
cambiar de exenatida a liraglutida
Grupo exenatida
cambiado a liraglutida
(semana 26)
8.5
Exenatida liraglutida
Liraglutida liraglutida
8.0
(%) (%)
7.5
Objetivo
HbA1c 1c
HbA
de la ADA
7.0
6.5 Exenatida
Liraglutida
6.0
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Tiempo (semanas)
Media (2 EE)
Los datos de las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de extensión
de LEAD-6.
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)

55. GPA en el transcurso del tiempo (0 a 40 semanas)
Exenatide group
10,5 switched to liraglutide
10,0 (week 26)
9,5 Exenatida
GPA (mmol/l)
Liraglutida Exenatide liraglutide
9,0 Liraglutide liraglutide
8,64
8,5 ***
p<0,0001
8,0
7,73
7,5
7,0
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Tiempo (semanas)
Los datos para las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de
extensión de LEAD-6
***Diferencia terapéutica estimada en cambios para la poblacíón completa , p<0,0001
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)

56. Comparación directa entre liraglutida y exenatida: Cambio en el
peso corporal (0 a 26 semanas)
Basal
Tiempo (semanas)
93,1 kg 93,0 kg
0 4 8 12 16 20 24 26
0 0,0
Cambio en el peso
Cambio en el peso (kg)
-1,0
corporal (kg)
-1
-2,0
-2
-2,87
-3,0 -3,24
-3
-4,0
-4 Liraglutida 1,8 mg una vez al día
-5,0
n=235
n=232 Liraglutida Exenatida
1,8 mg una 10 μg dos
vez al día veces al día
Media (2EE)
Buse. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Data on file, Novo Nordisk.

57. Peso corporal en el transcurso del tiempo (0 a 40 semanas)
Exenatide group
switched to liraglutide
98 (week 26)
Peso corporal (kg)
Exenatide liraglutide
94 Liraglutide liraglutide
90
Exenatida
Liraglutida
86
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Tiempo (semanas)
Los datos para las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en la fase de
extensión de LEAD-6.
Media (2 EE)
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)

58. Tasas de nausea (0 a 40 semanas)
•Los datos de las semanas 0 a 26 competen únicamente a los pacientes que participaron en
la fase de extensión de LEAD-6
18 Exenatida 10 μg BID Grupo exenatida cambiado
Liraglutida 1,8 mg OD
Proporción de sujetos (%)
16 a liraglutida (semana 26)
14
Exenatida liraglutida
12 Liraglutida
10
8
6 ***
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Tiempo (semanas)
Los datos corresponden al número (%) de pacientes expuestos al tratamiento (población de
seguridad); diferencia terapéutica estimada en cambios para la población completa en la semana 26
*** p<0,0001 (índice de tasa terapéutica estimada para liraglutida frente a exenatida, 0,448).
Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext)

59. Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina: Cambio en
la HbA1c (0 a 52 semanas)
Basal: 8,4% 8,4% 8,5%
0,0
Cambio en la HbA1c (%)
-0,5
-0,88
-1,0
-1,29
-1,51
-1,5
p=0,0179 p<0,0001
-2,0 p<0,0001
Ref/datos actualizados Liraglutida 1,2 mg Liraglutida 1,8 mg Sitagliptina 100 mg
Diferencia terapéutica estimada (ANCOVA): Liraglutida 1,2 mg frente a sitagliptina 0,40; liraglutida 1,8
mg frente a sitagliptina 0,63 (ambos p<0,0001)
Los datos son media (1,96 EE) a partir de FAS UOT
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407

60. Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina:
Cambio en la GPA (0 a 52 semanas)
11.0
Liraglutide 1.2 mg
Liraglutida 1,2 mg
10.5 Liraglutide 1.8 mg
Liraglutida 1,8 mg
Sitagliptina 100 mg
Sitagliptin 100 mg
10.0
9.5 -0,59
GPA (mmol/l)
9.0
Ambas
p<0,0001
8.5 –1,71
–2,04
8.0
7.5
7.0
0,0
6.5
-2 0 4 10 16 22 28 34 40 46 52
Ref/datos actualizados
Tiempo (semanas)
Media (1,96 EE); los datos proceden de FAS UOT.
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407

61. Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina:
Cambio en el peso corporal (0 a 52 semanas)
Tiempo (semanas) Basal: 93,7 kg 94,6 kg 93,1 kg
0
-2 4 10 16 22 28 34 40 46 52 0,0
Cambio en el peso corporal (kg)
Cambio en el peso corporal (kg)
0,0
-1,16
-0,5
-1,0
-1,0 –1,16
-1,5 -2,0 -2,78
Ambas
-2,0 p<0,0001
-2,5 -3,0 -3,68
–2,78
-3,0
-3,5 -4,0 NS p<0,0001
–3,68
-4,0
-5,0 p<0,0001
-4,5 Liraglutida 1,2 mg
Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg
Sitagliptina 100 mg Liraglutida 1,8 mg
Ref/datos actualizados Sitagliptina 100 mg
Media (1,96 EE); los datos proceden de FAS UOT
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407

62. Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina:
Notificaciones de nausea por semana (0 a 52 semanas)
16
14
Liraglutida 1,2 mg
Liraglutida 1,8 mg
Sitagliptina 100 mg
Pacientes (%)
12
10
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52
Tiempo (semanas)
• La nausea con liraglutida fue inicialmente mayor aunque transitoria.
• Durante las semanas 27 a 52, la incidencia de nausea fue comparable entre los grupos
• 1,9; 1,1 y 1,8% con liraglutida 1,2 mg, liraglutida 1,8 mg y sitagliptina, respectivamente.
Los datos proceden del conjunto de análisis de seguridad. Ref/datos actualizados
Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407

63. Algoritmo de ADA y EASD para el tratamiento de la DT2
• Reforzar las intervenciones sobre el estilo de vida en cada visita y comprobar la HbA1c cada 3 meses hasta
que la HbA1c alcance <7% y luego, por lo menos, cada 6 meses. Las intervenciones deben cambiarse si
HbA1c es ≥7%
Nivel 1: Terapias básicas bien validadas
En el Estilo de vida y Estilo de vida y
momento del metformina metformina
diagnóstico: + insulina basal + insulina intensiva
Estilo de vida Estilo de vida y
+ metformina
metformina + sulfonilureaa
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Nivel 2: Terapias menos bien validadas
Estilo de vida y metformina Estilo de vida y
+ pioglitazona metformina
Ausencia de hipoglucemia
edema/insuficiencia cardíaca
+ pioglitazona
congestiva ; pérdida ósea + sulfonilureaa
Estilo de vida y metformina
+ agonista de GLP-1b Estilo de vida y
Ref/datos actualizados Ausencia de hipoglucemia; metformina
pérdida de peso + insulina basal
Nausea/vómito
aSulfonilureas (SU) distintas de glibenclamida (gliburida) o clorpropamida
bUso
Volver al menú
clínico insuficiente para tener confianza con respecto a la seguridad
principal
Nathan et al. Diabetologia 2009;52:17-30

64. Liraglutida
Ciencia:
GLP-1 y el desarrollo de liraglutida

65. Principios generales de la presentación
• GLP-1, PIG y el efecto de las incretinas.
• El GLP-1 produce numerosos efectos fisiológicos
• Efectos pancreáticos.
• Efectos gastrointestinales y sobre el peso.
• Efectos CV.
• Efectos sobre el SNC.
• El GLP-1 como objetivo terapéutico.
• Desarrollo inicial de la liraglutida.
• Estudios de farmacología clínica con liraglutida.
• Resumen.
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SNC: Sistema nervioso central; CV: Cardiovascular; GI: Gastrointestinal; PIG: Polipéptido
insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1: Péptido análogo de glucagón 1. principal

66. GLP-1, PIG y el efecto de las incretinas

67. Las hormonas incretinas, GLP-1 y PIG, son segregadas por los
intestinos en respuesta a la ingestión de comidas
Alimento
Duodeno y yeyuno Hormonas incretinas:
proximal
PIG
Íleon y colon
GLP-1
Baggio. Gastroenterology 2007;132:2131–57

68. Las hormonas incretinas desempeñan un papel crucial en una
respuesta de insulina sana
Glucosa plasmática Respuesta de insulina
15 270 80
Glucosa plasmática
Glucosa plasmática
Insulina (mU/l)
60
(mmol/l)
10 180
(mg/dl)
Efecto de
40 las incretinas
5 90 20
0 0 0
–10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
Carga de glucosa oral (50 g) Infusión iv de glucosa
• La respuesta de insulina es mayor tras la administración de glucosa oral
que de glucosa iv, a pesar de una concentración de glucosa plasmática
similar.
iv: Intravenosa
Nauck. Diabetologia 1986;29:46–52, voluntarios sanos (n=8)

69. ¿Qué es el GLP-1?
• El GLP-1 es un polipéptido de 31 aminoácidos.
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
• Escindido a partir del proglucagón en las células L del tubo
digestivo
(y neuronas del rombencéfalo/hipotálamo).

70. Aunque tanto el GLP-1 como el PIG son insulinotrópicos, tienen
funciones fisiológicas diferentes en el organismo sano
GLP-1 PIG
Segregado por células L en el Segregado por células K en el
intestino distal (íleon y colon) intestino proximal (duodeno y yeyuno
proximal)
Estimula la secreción de insulina Estimula la secreción de insulina
dependiente de glucosa a partir de dependiente de glucosa a partir de
las células beta las células beta
Inhibición dependiente de glucosa de -
la secreción de glucagón
- Fomenta el depósito de energía e
intensifica la formación ósea.
Retrasa el vaciamiento gástrico -
fomentando la saciedad
Baggio. Gastroenterology 2007;132:2131–57