1. Farmacoterapia del Trastorno Afectivo Bipolar: Nuevos Descubrimientos Fisiopatológicos,
Evidencia Clínica y Búsqueda de Nuevos Estabilizadores del Ánimo
Johan Andrés Castañeda Sanabria1, 2
Juan Camilo Marín Loaiza1, 3
María Cristina González Guevara1, 4
1
Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Farmacia.
2
jacastanedas@unal.edu.co
3
jcmarinlo@unal.edu.co
4
mcgonzalezgu@unal.edu.co
Resumen
El trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquiátrica severa y persistente que tiene
serias consecuencias para la vida de los pacientes. Actualmente no se tiene cura y los
tratamientos disponibles no son óptimos. Se caracteriza por cambios constantes en los estados de
ánimo, específicamente entre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a ser
incapacitantes. Aún no se ha llegado a un acuerdo acerca de la fisiopatología del TAB y existen
numerosas investigaciones en curso para dilucidarla. Las principales propuestas utilizadas se
Abreviaturas: TAB, Trastorno afectivo bipolar; GSK-3, glicógeno sintasa 3; Proteinquinasa C, PKC; AA, ácido
araquidonico; BDNF, Factor neurotrófico cerebral derivado; BAD, Bipolar Affective Disorder; DSM-IV-TR,
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision; TC, Tomografía Computarizada; MRI,
Imágenes de Resonancia Magnética; SNARE, Receptores de proteínas solubles de unión al factor sensitivo de N-
metilmaleimida; PET, Tomografía de emisión de protones; FDA, Food and Drugs Administration; Wnt, acrónimo
que viene del gen wingless en Drosophilla; IGF-I, Factor de crecimiento similar a la insulina; VEGF, Factor de
crecimiento endotelial vascular; IMP, Inositol mono fosfato; IMPa, Inositol monofosfatasa A; IPPa, inositol
polifosfatasa; PIP2, fosfatidil inositol 2-fosfato; DGKH, diacilglicerol quinasa η; PLA2, fosfolipasa A2; DHA, ácido
docosahexaenoico; Acsl, Sintasa de AcilCoA de cadena larga; cPLA2, fosfolipasa A2 citosólica; sPLA2,fosfolipasa
A2 secretoria; iPLA2, fosfolipasa A2 independiente de calcio; COX-2, Cicloxigenasa 2; PGE2, Prostaglandina E2;
NICE, National Institute of Clinical Excellence; SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network; APA, American
Psychiatric Association; CANMAT, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments; SSRI, Inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina;TCA, Antidepresivos triciclicos;DARE, Database of Abstracts of Reviews
of Effects; ECCA, Estudio clínico controlado aleatorizado; CREB, elemento de respuesta de unión al cAMP; SAR,
Relaciones estructura actividad.

2. enfocan en estudiar las alteraciones en la fisioanatomía del paciente y en estudiar los mecanismos
de acción de los fármacos estabilizadores del ánimo (terapia de mantenimiento). El objetivo
terapéutico de estos últimos es prevenir la aparición de episodios maniacos, hipomaniacos,
depresivos o mixtos agudos. Las principales teorías apuntan a cascadas fisiológicas relacionadas
con la homeostasis neuronal, específicamente la plasticidad sináptica, axonogénesis,
sinapsogénesis, procesos inflamatorios y neurodegeneración, entre otros. Dichas cascadas
incluyen las de la quinasa de la glicógeno sintasa 3 (GSK-3), la proteínquinasa C (PKC), el
Ácido Araquidónico (AA) y el factor neurotrófico derivado cerebral (BDNF), cada una con
diferentes tipos de evidencia que permiten soportar su implicación en la patogénesis del TAB,
temática que será abordada en este documento. Adicionalmente y debido a que la farmacoterapia
actual no es óptima se realizó la revisión de varias guías de tratamiento internacionales y se
compararon las diferencias en las recomendaciones de manejo, se valoró la evidencia existente y
se propusieron oportunidades de mejoramiento de la misma, concluyéndose que es imperativo
buscar nuevos y mejores estabilizadores de ánimo, ya que los actuales no protegen frente a los
distintos cambios de ánimo con la misma eficacia. Además, sus perfiles de reacciones adversas
pueden afectar considerablemente la adherencia al tratamiento. Finalmente, se hizo una revisión
de las estrategias que están siendo utilizadas actualmente en el desarrollo de nuevos
estabilizadores del ánimo para el tratamiento del TAB.
Palabras Clave: Trastorno Afectivo Bipolar - Estabilizadores del ánimo - Depresión bipolar -
Desarrollo de fármacos – Litio – Valproato - Carbamazepina - Lamotrigina.
2

3. Summary
The bipolar affective disorder (BAD) is a severe persistent non-healable psychiatric illness that
has serious consequences in the life of patients and that has not an optimum treatment. It is
characterized by constant mood swings between manic and depressive episodes that may be
disabling. The physiopathology of BAD is not agreed on and there are many ongoing researches
in order to elucidate it. The principal approaches that are being utilized in this matter are to study
the physiologic and anatomic disturbances in patients and to study the action mechanisms of the
mood stabilizer drugs (maintenance therapy) whose therapeutic goal is to prevent the apparition
of acute manic, hypomanic, depressive or mixed episodes. The principal theories point neuronal
homeostasis related physiological cascades, principally those associated with axonogenesis,
synaptogenesis, inflammatory processes and neurodegeneration, among others. Such cascades
include glycogen synthase kinase 3 (GSK-3), protein kinase C (PKC), arachidonic acid (AA) and
the brain-derived neurothrophic factor (BDNF). Those have different kinds of supporting
evidence that they are involved in BAD pathogenesis and they are discussed in this paper.
Current pharmacotherapy is not optimal and because of that, some international treatment
guidelines in order to compare management differences, appraise the available evidence and to
point out improvement opportunities were revised. There was found that it is imperative to find
new and better mood stabilizers since the existing drugs do not protect patients from the different
mood swings with the same efficacy and their adverse reactions profile can likely affect patients’
treatment adherence. Finally, it was carried out a revision of the drug development strategies that
are currently being utilized in the search of new mood stabilizers in BAD treatment.
Keywords: Bipolar affective disorder - Mood stabilizers - Bipolar Depression - Drug
Development – Lithium – Valproate – Carbamazepine - Lamotrigine.
3

4. 1. Introducción
El trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquiátrica severa y persistente que tiene
serias consecuencias para la vida de los pacientes y cuyo tratamiento actualmente no es óptimo
(1). El TAB se caracteriza por cambios constantes en los estados de ánimo, específicamente
entre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a ser incapacitantes. Para el 2006 en
América Latina y el Caribe se estimaba que 4,7 millones de personas mayores de 15 años habían
sido diagnosticados con TAB en algún momento de su vida (2). A nivel internacional, un
porcentaje entre el 0,3 y el 1,5% de los habitantes han sido diagnosticados con esta patología por
lo menos una vez (1). El TAB está asociado con altas tasas de morbimortalidad que no son
resultado simplemente de síntomas psiquiátricos o suicidio (aunque éste se ve aumentado de 5 a
17 veces en comparación con la población normal), sino que también son debido a condiciones
médicas generales, como enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes mellitus (3).
Con base en su sintomatología, el TAB ha sido clasificado de acuerdo a los criterios del DSM-
IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision) como sigue (4):
 Bipolar I: ciclos de manía y depresión.
 Bipolar II: Ciclos de hipomanía (forma menos severa de manía que no incluye síntomas
psicóticos o conlleva alteraciones serias de la función social u ocupacional) (1) y depresión.
 Ciclotimia: Corresponde a los pacientes que no han tenido ningún episodio depresivo mayor,
maniaco o mixto pero han tenido numerosos episodios con síntomas hipomaniacos o
depresivos al menos por dos años en adultos y un año en niños, con ningún periodo libre de
síntomas mayor a dos meses.
 Desorden Bipolar No Clasificable: Para aquellos pacientes que tienen humor lábil y
síntomas hipomaníacos y depresivos pero que no son clasificables dentro de las categorías
4

5. anteriores. Sin embargo, no existe evidencia de que estas divisiones hagan referencia a
entidades nosológicas verdaderas (4).
2. Fisiopatología del TAB
La fisiopatología y la etiología del TAB no han sido definidas aún, o por lo menos no hay un
consenso sobre las mismas (1,3). Lo que si se ha establecido es que esta enfermedad tiene un
componente genético importante y que son múltiples los alelos que incrementan el riesgo de
padecerla (3,5).
Para generar información que permita explicar la fisiopatología y la etiología del TAB se han
empleado dos aproximaciones. La primera consiste en realizar estudios en pacientes con TAB y
compararlos con pacientes sanos con el fin de hallar alteraciones fisiológicas y anatómicas. La
segunda se basa en realizar estudios farmacológicos sobre los mecanismos de acción de los
fármacos denominados comúnmente como estabilizadores del ánimo que han probado ser
efectivos en la prevención de ataques agudos de manía (incluyendo hipomanía) o depresión (3).
A continuación se da una descripción de ambas estrategias.
2.1. Estudios fisiopatológicos en pacientes con TAB
En pacientes y en estudios post mortem se han encontrado múltiples alteraciones anatómicas y
fisiológicas (3). Los estudios de imágenes diagnósticas cerebrales han permitido detectar varias
anormalidades en los cerebros de pacientes con TAB relacionadas con alteraciones en circuitos
neurales clave distribuidos en un amplio arreglo de estructuras neuronales, incluyendo la
amígdala y los núcleos límbicos relacionados, la corteza medial prefrontal, el cingulado anterior,
el tálamo medial y las regiones relacionadas de los ganglios basales (6). Adicionalmente, con
tomografía computarizada (TC) e imágenes de resonancia magnética (MRI) se han evidenciado
5

6. reducciones en el volumen de la materia gris en varias regiones cerebrales, incluyendo
disminuciones en el volumen cortical frontal y aumentos en el tamaño ventricular. Otras
alteraciones como hiperintensidades de la materia blanca y una alta disfunción mitocondrial
también han sido descritas. Aunque se sabe que el trastorno bipolar no es un desorden
mitocondrial per se, los trastornos bioquímicos encontrados pueden estar asociados a alteraciones
en el funcionamiento normal de la mitocondria neuronal (organelo implicado en la regulación de
la apoptosis, los niveles intracelulares de calcio y la plasticidad sináptica) conllevando
generalmente a una anormalidad en la expresión de genes mitocondriales (6). Igualmente, se han
reportado variaciones en proteínas implicadas en la función sináptica que sugieren anormalidades
en los mecanismos de plasticidad sináptica. Otros hallazgos reportados han sido una disminución
en los niveles de GAP-43, un marcador de la plasticidad neuronal que regula la morfología
axonal y la plasticidad sináptica en el cerebro maduro de individuos sanos, tanto en la corteza
cingulada como en el hipocampo. También se han observado cambios en los niveles de
sinapsinas, los receptores de proteínas solubles de unión al factor sensitivo de N-metilmaleimida
(proteínas SNARE) y el mRNA de netrinas en pacientes con TAB. Las dos primeras proteínas
están relacionadas con la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica y las
últimas con la regulación axonal. Lo anterior ha sido determinado en regiones cerebrales
concretas relacionadas con el control de las emociones (6).
Revisiones recientes utilizando la técnica de imágenes diagnósticas de difusión de tensor han
demostrado alteraciones en la materia blanca de los pacientes con trastorno bipolar. Tales
estudios sugieren una pérdida de la conectividad de la materia blanca en las regiones frontales y
prefrontales y las fibras comisurales, asociativas y de proyección. La evidencia de este fenómeno
en los lóbulos subcorticales y no frontales es escasa y menos consistente. Sin embargo, no son
6

7. claros los posibles roles de los lóbulos parietal, temporal, occipital y de las regiones corticales en
el TAB (7). Estudios recientes que utilizaron tomografía de emisión de protones (PET) para
comparar ciertos aspectos de la fisiología cerebral de pacientes con manía bipolar con la de
pacientes sanos, permitieron encontrar un hipermetabolismo de reposo límbico y paralímbico
simultáneo a un hipometabolismo también de reposo prefrontal (8). Por su parte, estudios con
resonancia magnética estructural han mostrado una reducción en el grosor del manto cortical,
ampliación de los surcos corticales y una dilatación de los ventrículos cerebrales laterales;
además de una progresión de la atrofia, dependiente de la recurrencia de los síntomas (3).
2.1.1. Alostásis y Carga Alostática en el TAB
La alostásis es entendida como el conjunto de procesos mediante el cual el organismo mantiene el
equilibrio mediante el cambio asociado a situaciones no estrictamente fisiológicas como el
hambre, el sueño, la vigilia, etc. Relacionado con esto, la carga alostática se refiere a las
consecuencias fisiológicas que el cambio constante trae al organismo, que se pueden pensar como
un deterioro progresivo de los mismos por la hiperactividad o hipoactividad crónica de los
sistemas fisiológicos involucrados en la regulación cuando la alostásis se vuelve extrema o
ineficiente (9). Cuando existe una carga extra de eventos impredecibles, la carga alostática
puede aumentar dramáticamente y generar una sobrecarga alostática que está asociada a cambios
fisiopatológicos. La utilidad de esta teoría puede estar en explicar hallazgos aparentemente no
relacionados en pacientes con TAB, tales como la vulnerabilidad al estrés, el deterioro cognitivo
y tasas más altas de comorbilidades físicas y mortalidad. Por tanto, el TAB podría ser concebido
como una enfermedad acumulativa de estados alostáticos donde la sobrecarga alostática
incrementa progresivamente a medida que los factores estresantes, estados maniacos y
depresivos y el abuso de drogas ocurren en el transcurso de la enfermedad (9).
7

8. 2.2. Estudios farmacológicos de los agentes estabilizadores del ánimo
Hasta el momento, la FDA (Food and Drugs
Administration) ha dado su aprobación como terapia de
mantenimiento para el tratamiento del TAB a los fármacos
litio, aripiprazol, lamotrigina y olanzapina, cuyas estructuras
se observan en la figura 1 (1). La carbamazepina y el
divalproato (una mezcla 1:1 de ácido valpróico y valproato
Sódico), también han sido estudiados y usados para esta
indicación, pero solo han obtenido la aprobación de la FDA
como tratamientos en episodios maniacos y mixtos agudos
(1). Los estabilizadores del ánimo (mood stabilizers) se
Figura 1. Estructura de algunos definen como aquellos fármacos que protegen contra la
fármacos usados como terapia de
mantenimiento en el TAB. aparición de episodios agudos de manía y de depresión (1),
Adaptado de Dipiro et al, 2008.
pero la experiencia clínica ha mostrado que la mayoría de
estos fármacos no tienen la misma eficacia en la prevención de ambos polos, por lo que se
recomienda evitar el uso de este término para su denominación. En Colombia, el litio y el
aripiprazol han recibido la aprobación para el tratamiento de mantenimiento. El divalproato está
indicado para el tratamiento de episodios maniacos o episodios mixtos agudos refractarios a otras
terapias. La lamotrigina está indicada en el TAB cuando el componente mayor es el depresivo.
La carbamazepina está indicada en trastorno bipolar pero no tiene especificado claramente su
uso. Por último, la olanzapina está indicada para el tratamiento agudo de la manía bipolar
refractaria a otros tratamientos (10).
8

9. El litio, al ser tan efectivo y tan ampliamente usado, ha sido objeto de un gran número de
investigaciones para dilucidar sus blancos moleculares y la posible fisiopatología del TAB. Sin
embargo, a la fecha, el mecanismo de acción del litio a nivel del SNC no ha sido completamente
esclarecido. Múltiples blancos moleculares se ven afectados por la administración de litio, y en
general por la administración de la mayoría de los fármacos usados en la terapia de
mantenimiento, pero es aún incierto cuáles de ellos corresponden a los distintos componentes de
la actividad terapéutica (6). A continuación se hará una breve revisión de algunos posibles
blancos moleculares del litio, que son compartidos por otros estabilizadores del ánimo.
2.2.1. Efectos sobre GSK-3 y la plasticidad sináptica
La GSK-3 es una proteinquinasa de serina y treonina que tiene una amplia distribución en el
organismo y que es componente clave de varias rutas enzimáticas actuando como inhibidor.
Algunas de las rutas que modula ejerciendo un papel antagónico incluyen las de Wnt (acrónimo
que viene del gen wingless en Drosophilla, ver figura 2), insulina, neurotrofinas además del
bloqueo de la enzima glicógeno sintasa. También desempeña un papel crítico en múltiples
procesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación, diferenciación, desarrollo,
sinapsogénesis, axonogénesis y apoptosis (11). Los efectos comportamentales de la ruta
bioquímica de la GSK-3 y los efectos sobre la plasticidad sináptica y neuronal han sido descritos
detalladamente por otros autores e incluyen estimulación de la neurogénesis en el hipocampo e
incrementos en el área de los conos de crecimiento neural (11-13). Se ha encontrado que estos
efectos se ven favorecidos con la administración de litio y divalproato (6). Además, la GSK-3
fosforila las β-cateninas y promueve su degradación por los proteosomas, complejo proteico
9

10. encargado de activar la transcripción de factores neurotróficos como IGF-I (Factor de
crecimiento similar a la insulina), IGF-II, BDNF (Factor neurotrófico cerebral derivado), y VEGF
(Factor de crecimiento endotelial vascular) (14).
La GSK-3 es inhibida naturalmente por la insulina y de manera indirecta por la Wnt, con el fin
de superar la función antagónica que tiene corriente abajo de las vías pertenecientes a tales
inhibidores. Ya que el litio inhibe in vitro la GSK-3 a concentraciones terapéuticas, es de esperar
que sus efectos fisiológicos sean similares a los de la insulina, los de Wnt, los de inhibidores
naturales o exógenos de la GSK-3 o a los esperados cuando existen alteraciones genéticas de esta
última. Sin embargo, la inhibición de la GSK-3 por parte del litio ocurre en el extremo final de su
ventana terapéutica por lo que surge el interrogante de si se deben atribuir tales efectos a la
inhibición, por lo menos directa, de la GSK-3 ya que in vivo tales concentraciones serian tóxicas
(11). Otra discrepancia que se presenta es que la inhibición de la GSK-3 por parte del litio es
rápida, mientras que muchos efectos terapéuticos del litio se dan es con la administración crónica
(13).
Se ha propuesto que el litio podría tener un modo de inhibición secundario de la GSK-3
Figura 2. Ruta de Wnt y GSK-3 y efectos de litio sobre la misma Adaptado de Schloesse, et al 2008 10

11. favoreciendo la inhibición directa que tiene sobre la misma. Presumiblemente, esta inhibición
secundaria se debe a la facilitación de la fosforilación N-terminal de la enzima, evento que se ha
observado en células mononucleares periféricas de pacientes tratados con litio. Otras teorías de
inhibición secundaria son la facilitación de la autofosforilación activadora de un residuo de
treonina e inhibición de la fosfatasa de la GSK-3 (11). Existe evidencia farmacológica aportada
por estudios realizados en ratones donde se estableció que la reducción de la actividad de la
GSK-3 generada por el litio aumenta las señales bioquímicas mediadas por β-cateninas y la
expresión de genes mediada por Wnt. De manera similar, estudios con inhibidores específicos de
la GSK-3 muestran resultados comportamentales muy semejantes a los encontrados con el litio
(11). Además, se ha encontrado que el litio aumenta la expresión de IGF-II y que los
antidepresivos aumentan la expresión de IGF-I y BDNF (14). Los efectos del litio y otros
estabilizadores del ánimo sobre el BDNF y la plasticidad sináptica serán revisados más adelante.
Se ha encontrado que la gran mayoría de los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos
modulan de alguna manera la actividad de la GSK-3. Los resultados con el valproato y el
haloperidol son contradictorios, debido a la poca reproducibilidad de los ensayos donde se ha
buscado demostrar la capacidad de estos fármacos de inhibir la enzima (13). No obstante, se ha
establecido que la administración crónica de litio y de valproato provoca un aumento en las β-
cateninas de la corteza frontal en ratas, sugiriendo algún grado de modulación de la ruta de la
GSK-3 por parte de estos agentes (3). Fármacos como clorpromazina, lamotrigina, olanzapina,
risperidona, quetiapina y ziprasidona han logrado disminuir los efectos de la GSK-3 por distintos
mecanismos, efectos que no son apreciables para la carbamazepina. (13).
11

12. Con base en lo anterior y teniendo en cuenta que se sabe que las mutaciones en la GSK-3 no son
responsables de la aparición del trastorno bipolar, se propone que la GSK-3 permitiría prever la
eficacia de los tratamientos, al estar ésta involucrada en la acción molecular de los mismos (13).
Finalmente, el hecho de que la gran mayoría de los fármacos usados para el tratamiento de esta
patología modulan esta vía, hace de la GSK-3 un blanco terapéutico relevante, por lo menos para
el tratamiento sintomático (13).
2.2.2. Efectos sobre la neuroprotección
La administración crónica de litio induce la producción de proteínas neuroprotectoras y
neurotróficas, incluyendo Bcl-2 y el BDNF. Además el litio ha mostrado ser neuroprotector en
modelos animales de Alzheimer, Parkinson, VIH y otras enfermedades neurodegenerativas (6).
Hay evidencia de que los cambios en los niveles de Bcl-2 y BDNF pueden estar mediados por el
ácido araquidónico, ya que en ratas privadas de la administración de ácidos grasos polinsaturados
n-3 por 15 semanas se apreció la disminución de los niveles de BDNF corticales frontales (15).
También se ha encontrado que pacientes, medicados o no, en estados agudos y severos de manía
o depresión tienen niveles plasmáticos elevados de la neurotrofina 3 (NT-3) que es una
mediadora de la plasticidad sináptica que se acopla a las mismas vías de traducción del BDNF.
Relacionado con esto, también se han demostrado cambios en los niveles plasmáticos de NT-3
relacionados muy probablemente con cambios en los niveles cerebrales debido al amplio paso de
esta sustancia por la barrera hematoencefalica (16). Con respecto a su implicación en el TAB, se
presume que NT-3 es expresado temporal y espacialmente cuando los niveles de BDNF se ven
disminuidos en ciertas poblaciones neuronales (17). Reforzando esta idea, la infusión de NT-3
incrementa la expresión del mRNA de BDNF (18) e induce efectos similares al BDNF lo que
12

13. promoviendo la fosforilación de enzimas relacionadas (19). Por otro lado, se ha demostrado en
modelos animales de manía que el litio y el divalproato modulan los niveles de NT-3 en el
hipocampo y en el plasma (20). Finalmente, es importante mencionar que las señales en las que
se ven implicadas las neurotrofinas son claves para la plasticidad y supervivencia celular (16,21).
2.2.3. Efectos sobre la cascada del fosfoinositol y la PKC
La proteinquinasa C (PKC) tiene como función el regular la neurotransmisión pre y pos sináptica,
la excitabilidad neuronal, la liberación de neurotransmisores y la coordinación de las señales
intracelulares resultantes de la activación externa por parte de los mismos. Adicionalmente,
modula cambios a largo plazo en la expresión de genes y la plasticidad neuronal (22).
El litio inhibe in vitro el paso de inositol monofosfato (IMP) a mioinositol al inhibir la inositol
monofosfatasa A (IMPa) y la inositol polifosfatasa (IPPa). Sin embargo, in vivo no se ha
observado una disminución de los niveles de fosfatidil inositol 2-fosfato (PIP2) (ver figura 3).
Por otro lado, el litio y el divalproato disminuyen los niveles de las isoenzimas α y ε de PKC en
el sistema límbico y en áreas relacionadas al mismo en el cerebro. (6).
Es interesante señalar que ciertos agentes que provocan manía ejercen el efecto contrario,
aumentando la actividad de PKC. Además el gen diacilglicerol quinasa η (DGKH), que codifica
Figura 3. Ruta del fosfatidilinositol y efectos de litio sobre la misma Tomado de
13
Schloesse et al 2008.

14. para una proteína que regula la actividad de la PKC cascada arriba, se concibe como un factor de
riesgo para el TAB. Todo lo anterior permite pensar en la PKC como un potencial blanco
terapéutico, tal es el caso del tamoxifeno un farmaco empleado en la terapia antihormonal para el
tratamiento del cancer de seno, que a alta concentraciones inhibe la PKC. Este fármaco también
ha sido investigado para el tratamiento de la manía obteniéndose resultados alentadores (22). No
obstante, existe evidencia que se opone a esta teoría. Por ejemplo, estudios farmacológicos en
animales muestran que la reducción de los niveles de inositol no es el evento responsable de los
efectos terapéuticos del litio (11).
Con respecto a la carbamazepina, se ha encontrado que esta aumenta la actividad de la IPPa a
concentraciones micromolares, contrario al efecto encontrado con el litio (3). Adicionalmente, se
ha observado la inhibición in vitro de la PKC por parte de la carbamazepina en cortezas
cerebrales de rata a una concentración de 1mM valor que esta por encima de su estrecho rango
terapéutico (0.017 a 0.051 mM) (3,23).
Por último, son interesantes los hallazgos de que la PKC es activada por ácidos grasos
insaturados, como el ácido araquidónico (AA), que son liberados por la fosfolipasa A2 (PLA2)
desde los fosfolípidos de membrana. Por otro lado, la PLA2 es activada por la fosforilación
mediada por PKC (24). Como se verá más adelante, la importancia de estos eventos radica en
que los componentes de la cascada del AA también han sido relacionados con la fisiopatología
del TAB,
2.2.4. Efectos comunes sobre la cascada del ácido araquidónico
El ácido araquidónico (AA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), son ácidos grasos
polinsaturados que son esterificados en el cerebro para formar parte de los fosfolípidos de
14

15. membrana y que al no poder ser sintetizados por los vertebrados, deben ser consumidos en la
dieta. El AA plasmático entra al cerebro y es activado por la sintasa de AcilCoA de cadena larga
(Acsl) y puede ser esterificado en la posición sn-2 de los fosfolípidos neurales (25). La
fosfolipasa A2 (PLA2) libera el acido araquidónico de los fosfolípidos en la membrana durante la
sinapsis normal permitiendo su metabolismo y la producción de numerosos efectos biológicos,
entre ellos la modificación del comportamiento y el sueño. Muchos de esos efectos son
modulados por el DHA y los compuestos de su ruta bioquímica. Parte del ácido araquidonico sale
del cerebro a la circulación sanguínea, por lo que este órgano mantiene un recambio constante del
mismo (25). En condiciones patológicas se liberan cantidades excesivas de AA que, junto con
los lisofosfolípidos derivados de su biotransformación, pueden provocar daños neuronales por
múltiples mecanismos (3). El mecanismo de liberación de AA durante la sinápsis implica el
acoplamiento de la PLA-2 a ciertos neuroreceptores postsinápticos como los muscarínicos
M1,3,5., dopaminégicos similares a D2, serotoninérgicos 5-HT2A/2C , NMDA, adrenérgicos β2, entre
otros. La administración crónica de litio, carbamazepina y valproato, cada uno por separado,
provocó en ratas una reducción marcada del recambio de AA cerebral, mientras que el recambio
Figura 4. Efectos de algunos estabilizadores del ánimo sobre la cascada del ácido araquidónico.
Adaptado de Rappaport et al 2009.
15

16. de DHA permaneció intacto. Por otro lado, la lamotrigina después de su administración crónica
no afectó este recambio sino que disminuyó la entrada de AA al cerebro (3,25).
Los estabilizadores del ánimo han mostrado efectos a lo largo de toda la cascada del AA,
incluyendo la disminución de la expresión de ciertos tipos de PLA2 y la alteración de la actividad
de ciertos subtipos de COX, aunque los blancos moleculares directos no son los mismos para los
cuatro fármacos. De igual forma se han observado cambios en la actividad de neuroreceptores, lo
que podría resultar en la modificación de los efectos mediados por el AA (3). Particularmente, el
litio disminuye la transcripción o la actividad de diversas enzimas y metabolitos en ratas y en
cultivos celulares de astrocitos. Alguna de las enzimas afectadas son: la cPLA2 (citosólica),
sPLA2 (secretoria), iPLA2 (independiente de calcio), COX-2 (Cicloxigenasa 2) y PGE2
(Prostaglandina E2). La disminución de la cPLA2 por parte del litio, que es específica para la
liberación de AA cerebral, se atribuye probablemente a la disminución de la afinidad de la AP-2
(Proteína activadora) por el DNA y la disminución en la actividad de PKC (25). Con respecto a
otros estabilizadores del ánimo, la carbamazepina comparte solamente los efectos sobre la
cPLA2, COX-2 y PGE2, mientras que el divalproato solamente sobre COX-2 y la PGE2. La
lamotrigina disminuido el coeficiente de incorporación cerebral del AA pero no el recambio neto
(25). Además, el divalproato inhibe la sintasa de acil-CoA de cadena larga (Acsl), lo que podría
explicar sus efectos sobre el recambio cerebral de AA. En la Figura 4 se puede observar la ruta
del AA y los efectos de algunos estabilizadores del ánimo sobre la misma.
Por otro lado, se ha demostrado con el uso de fármacos distintos a los estabilizadores del ánimo
que los síntomas bipolares surgen de un exceso de actividad dopaminérgica y glutamatérgica, una
disminución en la actividad colinérgica y una alteración de la actividad serotoninérgica;
desbalance que puede ser corregido por los estabilizadores del ánimo si este involucra el AA
16

17. como segundo mensajero. También se ha reportado que los cambios entre depresión y manía
provocados por ciertos antidepresivos están relacionados con el recambio de AA cerebral (3).
La implicación del AA en el TAB ha sido evidenciada en modelos animales donde se ha
observado neuroinflamación y excitotoxicidad cuando se administraron crónicamente dosis
subconvulsivas de NMDA que resultaron en un aumento del recambio del ácido araquidónico.
Además se ha encontrado que las ratas muestran agresión, depresión e incrementos en la
locomoción cuando el recambio del DHA se disminuye en un 30%, pero no se reporta que
desarrollen la sintomatología bipolar. En estudios pos-mortem, se ha descrito un aumento de los
niveles protéicos y del mRNA codificante para cPLA2, sPLA2 y COX-2, efectos contrarios a los
ya mencionados observados con la administración de litio (3). Recientemente, Igarashi et al no
encontraron alteraciones en los niveles de AA o DHA en estudios cerebrales pos mortem, aunque
no se descarta aun alguna alteración metabólica de estos compuestos en los pacientes con TAB
(26).
De acuerdo con lo anteriormente enunciado, se puede afirmar que la cascada del AA, al ser un
proceso común de acción para los cuatro estabilizadores del ánimo aprobados actualmente, ser
postula quizás como una fuente de blancos terapéuticos bastante promisoria en la búsqueda de
nuevos tratamientos para el TAB. Además, la relación de la cascada de AA con la activación de
la PKC genera mayores expectativas en la búsqueda de alternativas terapéuticas.
3. Farmacoterapia del Trastorno Afectivo Bipolar
En relación con la farmacoterapia, se ha reportado que los agentes usados como monoterapia no
producen respuestas a largo plazo en la mayoría de los pacientes y que la adherencia al
tratamiento por parte de los mismos es difícil de alcanzar (3). Los objetivos en el tratamiento del
17

18. TAB incluyen el tratar episodios maniacos, depresivos o hipomaniacos agudos, lograr la
adherencia del paciente, usar los medicamentos con la menor cantidad y severidad de
interacciones y reacciones adversas, tratar la comorbilidad del consumo de sustancias
psicoactivas y prevenir la aparición de episodios posteriores de manía o depresión (4).
La farmacoterapia del TAB consta de dos partes a) la usada para el tratamiento de los episodios
agudos de manía, hipomanía, depresión o mixtos, y b) la usada para el tratamiento a largo plazo o
de mantenimiento. A la fecha son pocas las guías de tratamiento clínico publicadas,
encontrándose sólo dos en años recientes (2009) y las otras datan de años anteriores al 2007.
Haciendo énfasis en las recomendaciones para las terapias de mantenimiento y para los fines de
este documento se compararon las Guias de NICE (National Institute of Clinical Excellence del
Reino Unido) (27), SIGN (28), APA (29) junto con el suplemento de actualización del 2005,
Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists de Australia y Nueva Zelanda (30) ,
CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) (31) y British Association for
Psychopharmacology (32).
En la Tabla 1 se resumen los fármacos usados para el tratamiento del TAB y los usos aprobados
por la FDA.
Tabla 1. Fármacos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento del trastorno afectivo
bipolar. Tomado de Soref, 2009.
Fármaco Maniaco Mixto Mantenimiento Depresivo
Valproato X
Carbamazepina X X
Lamotrigina X
Litio X X
Aripiprazol X X X
Ziprasidona X X
Risperidona X X
Asenapina X X
18

19. Quetiapina X X
Clorpromazina X
Olanzapina x X x
Olanzapina/Fluoxetina X
3.1. Tratamiento de los Episodios Agudos Maniácos, Hipomaniácos y Mixtos
Según las guías consultadas los antipsicoticos atípicos y algunos estabilizadores del ánimo
(divalproato y litio) son el estándar para el tratamiento de los episodios agudos de manía,
hipomanía y mixtos cuando el paciente no está tomando alguna medicación en el momento de los
síntomas. Cuando el paciente está en tratamiento con un estabilizador del ánimo, se prefiere en
general ajustar la dosis y si esto no funciona adicionar un segundo agente. Las guías reportan que
la gran mayoría de los agentes antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia significativamente
superior frente al placebo y que su uso depende de el contexto clínico particular, haciendo las
consideraciones necesarias relacionadas con el costo y la seguridad de la terapia (27-32). Sin
embargo, éstas difieren en el criterio de uso de monoterapia o terapia combinada en tales
episodios. En el 2007, un metanálisis concluyó que la terapia concomitante con antipsicóticos
(olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona) y estabilizadores del ánimo es en general
mucho más efectiva que la monoterapia con estabilizadores del ánimo, lo que se ve reflejado en
reducción en los puntajes de mania, mayores tasas de respuesta y menores abandonos a la
farmacoterapia por fallo terapéutico (33). Sin embargo, se sugiere considerar la eficacia de los
tratamientos, su seguridad y aspectos farmacoecónomicos aunque a la fecha los autores no han
encontrado alguna evaluación farmacoecónomica válida para ser tenida en cuenta en las
recomendaciones) en el momento de la elección del tratamiento (33) . Como se puede apreciar,
las recomendaciones brindadas por las guías consultadas acerca del uso de monoterapia en
episodios agudos de manía en pacientes que no recibían medicación previa es discutible; en el
19

20. sentido de que actualmente existe evidencia científica que apoya el uso de la terapia coadyuvante
de un antipsicótico atípico tanto en casos leves como en severos de manía. Sin embargo, continua
siendo razonable la afirmación de que si el episodio puede ser controlado con un solo agente no
es necesario incluir otro.
Cabe mencionar que la evidencia farmacoeconómica sólo es reportada por NICE, donde se indica
que no existe una diferencia económica apreciable entre los distintos tratamientos disponibles
para los episodios de manía aguda en el momento de la revisión (27).
3.2.Tratamiento de Episodios Agudos Depresivos
El tratamiento de los episodios agudos depresivos con antidepresivos ha sido debatido durante
largo tiempo, debido a la tendencia que presentan estos medicamentos de provocar el fenómeno
de switching (cambio de episodio a maniaco o hipomaniaco), aunque se ha encontrado que los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) producen
menos este efecto que los antidepresivos triciclicos (TCA, por sus siglas en inglés)(27). Por lo
tanto, todas las guías consultadas concuerdan en que la monoterapia con antidepresivos no es
recomendable y son unánimes en afirmar que el tratamiento concomitante de un estabilizador del
ánimo con notables propiedades antimaniacas y un SSRI (de los cuales fluoxetina y paroxetina
son de los más estudiados) debe ser considerado como de primera línea (27-32). Por último cabe
mencionar que las guías de la British Association for Psychopharmacology y las de CANMAT
hacen recomendaciones adicionales a sus tratamientos de primera línea (31,32).
3.2.1. Quetiapina para episodios agudos de depresión
La British Association for Psychopharmacology y CANMAT recomiendan el uso de quetiapina
como monoterapia en los episodios agudos de depresión. Lo anterior es soportado por un análisis
20

21. combinado de dos ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) publicado en el 2008 (31,
32) en donde la administración de quetiapina en muestras aleatorizadas de cerca de 1000
pacientes resultaron en una notable y temprana atenuación de los síntomas depresivos en
comparación con el placebo. Es necesario aclarar que esta evidencia surgió después de la
publicación de las otras guías. (31,32).
3.2.2. Lamotrigina para episodios agudos de depresión
En este aspecto, un metanálisis del 2009 concluyó que los pacientes tratados con lamotrigina
tenían una probabilidad más alta de responder al tratamiento que los tratados con el placebo (34).
Sobre este metanálisis, DARE concluyó que debido a errores metodológicos no era claro si la
Lamotrigina era útil para tratar episodios agudos de depresión (35). Las guías de la British
Association for Psychopharmacology concuerdan con DARE en este aspecto, pero aclaran que se
podría recomendar en pacientes con bipolar II con o sin cambios rápidos de fase afectiva debido
a la eficacia demostrada en la misma (32).Con respecto a la seguridad de la lamotrigina, la guía
llama la atención sobre los riesgos de rash severos que comúnmente conllevan al síndrome de
Stevens-Johnson (32).
3.3. Terapia de Mantenimiento
La terapia de mantenimiento en el TAB es aquella que previene los cambios de afecto, tanto
depresivos como maniacos, hipomaniacos o mixtos. Una vez diagnosticados con TAB los
pacientes deben de realizar de por vida el tratamiento con los estabilizadores del ánimo (4). En la
tabla 2 se muestra el resumen de las recomendaciones encontradas.
Al comparar las guías consultadas se aprecia que todas coinciden en recomendar el litio como
terapia de primera línea en pacientes con TAB. Sin embargo, las guías también concuerdan en
21

22. resaltar que éste es más eficaz en la prevención de las recaídas maniacas e hipomaniacas que en
las recaídas depresivas. Con respecto a la lamotrigina, es apreciable como ésta considerada es
una terapia de primera línea para algunas guías y de segunda o tercera línea para otras. En todos
los casos las guías generan consenso al afirmar que la lamotrigina presenta mayor eficacia en la
prevención de estados depresivos que de estados maniacos. De hecho, en ECCAs donde se
comparaba el litio con la lamotrigina, el primero tendía a proteger en mayor grado frente a
estados maniácos, mientras que la segunda brindaba mayor protección frente a estados depresivos
(36).
3.3.1. El uso de divalproato en la terapia de mantenimiento
La colaboración Cochrane en 2001 realizó una revisión de la literatura disponible y basándose en
un ECCA de n=347 sujetos concluyó que no era posible realizar alguna afirmación sobre la
eficacia del divalproato como terapia de mantenimiento en pacientes con TAB comparado con
litio o con el placebo, debido a que éste presentaba diversas deficiencias metodológicas (37). No
obstante, la APA, las guías de Nueva Zelanda y Australia, y CANMAT afirman que su eficacia
ha sido demostrada, pero las otras guías no (27-32). Recientemente, CANMAT, evaluó a través
de un metanálisis de 14 ECCAs la evidencia disponible y concluyó que el litio, el divalproato, la
quetiapina y la lamotrigina probaron ser significativamente más efectivos que el placebo en la
prevención de cualquier cambio de humor (31). Sin embargo, el divalproato y la lamotrigina
mostraron una prevención significativamente mayor de los estados depresivos (31). Por lo tanto,
el divalproato posee evidencia que respalda su eficacia, pero el litio continúa siendo el fármaco
de elección.
22

23. 3.3.2. El uso de antipsicóticos atípicos en la terapia de mantenimiento
Las dos guías más recientes (las de CANMAT y las de British Association for
Psychopharmacology) se diferencian de las anteriores en esta parte del tratamiento ya que
presentan nueva evidencia sobre el uso de los antipsicóticos atípicos. La quetiapina y la
risperidona (en la forma farmacéutica de inyección de larga duración) han demostrado ser
eficaces en monoterapia. De igual manera se emplea la quetiapina en terapia combinada con litio
para la prevención de cualquier recurrencia anímica (31,32).
Por otro lado, el aripirazol y la ziprasidona sólo han demostrado ser eficaces en la prevención de
estados maníacos. Las guías canadienses llaman la atención sobre el riesgo de episodios de
diabetes mellitus tipo II observado con el consumo de antipsicóticos atípicos.
3.3.3. El uso de olanzapina como terapia de mantenimiento
Algunas de las guías consultadas respaldan el uso de la olanzapina como terapia de primera línea
en el mantenimiento del TAB, mientras que algunas ni si quiera la mencionan ya que la evidencia
que demuestra su eficacia es más reciente que las mismas. Con el fin de evaluar esta
recomendación se consultó una revisión de la colaboración Cochrane del 2009 donde se
incluyeron 5 ECCAs que en conjunto reunían a 1165 participantes. El autor concluye que la
olanzapina ha mostrado eficacia en el mantenimiento de pacientes que han respondido
previamente a la misma en episodios maniacos o mixtos, o en pacientes que no responden al litio
23

24. Tabla 2. Resumen de las recomendaciones de las guías clinicas consultadas sobre las terapias de mantenimiento.
Guía de Primera Línea Segunda Línea Tercera Línea
Tratamiento
NICE (2006) Usar litio, olanzapina o Adicionar litio, olanzapina o Prescribir lamotrigina (especialmente
divalproato. divalproato o reemplazar el en pacientes con bipolar II) o
estabilizador del ánimo por carbamazepina.
alguno de ellos.
SIGN (2005) Usar lítio Usar carbamazepina o No hay recomendaciones.
lamotrigina.
British Predomina polo maniaco: Predomina polo maniaco: Terapia de combinación.
Association for litio, aripiprazol, Carbamazepina
Psychopharmacol quetiapina, divalproato u Predomina polo depresivo: Litio
ogy (2009) olanzapina.
Predomina polo
depresivo: quetiapina,
lamotrigina
24

25. Australian and Litio, lamotrigina, Usar otro estabilizador del No hay recomendaciones
New Zealand divalproato o ánimo en monoterapia o usar
(2004) carbamazepina. terapia de combinación.
APA (2002) Litio o divalproato Lamotrigina, carbamazepina, Adicionar otro estabilizador del
oxcarbamazepina. ánimo, un antipsicótico atípico o un
antidepresivo.
CANMAT (2009) Litio, monoterapia de Carbamazepina, litio Fenitoina, clozapina, ECT, topiramato,
lamotrigina (poca +divalproato, litio acidos grasos omega 3, oxcarbazapina
evidencia previniendo +carbamazepina, litio o o gabapentina como coadyuvantes
mania), divalproato, divalproato + olanzapina, litio+
olanzapina, quetiapina, risperidona, litio + lamotrigina,
terapia combinada, olanzapina + fluoxetina.
risperidona de larga
duración, aripiprazol y
ziprasidona coadyuvante.
NICE (National Institute of Clinical Excelence), SIGN (Scottish Intercolegiates Guidelines Network), APA (American Psychiatric Association) CANMAT
(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) , ECT (Terapia Electro-Convulsiva)
25

26. o al valproato y resalta que la evidencia del litio es más fuerte como primera línea en la terapia de
mantenimiento (38).
3.4. Oportunidades de Mejoramiento
La terapia de mantenimiento de elección continúa siendo el litio a pesar de las desventajas que
presenta tales como la necesidad de controlar los niveles plasmáticos y la naturaleza de los
efectos adversos que afectan la adherencia al tratamiento farmacológico (4). Recientemente se
han aprobado otros agentes como los antipsicóticos atípicos olanzapina y aripiprazol para la
terapia de mantenimiento (la quetiapina ha demostrado eficacia pero no ha sido aprobada aún)
(1,31). No obstante, el aripiprazol no ha mostrado eficacia en la protección frente ambos polos y
la olanzapina ha sido asociada con efectos adversos serios como una ganancia considerable de
peso, hiperglicemia y aumento de la mortalidad en ancianos (39). En la tabla 3 se resumen las
características de eficacia y seguridad de los principales estabilizadores del ánimo.
Resumiendo, en este momento ningún agente estabilizador del ánimo tiene unas características
completamente satisfactorias y debido al alto costo económico y emocional que tiene esta
patología en la sociedad. es imperativo buscar nuevos agentes estabilizadores del ánimo más
eficaces y más seguros.
4. El desarrollo de nuevas terapias para el TAB
Como ya se mencionó, la ruta de la GSK-3 (estrechamente relacionada con los factores
neutrotróficos BDNF y la plasticidad sináptica) y la ruta del ácido araquidónico son dos de los
procesos fisiopatológicos que muestran evidencia de estar implicados en la patogénesis del TAB
al ser blancos moleculares comunes de muchos de los agentes estabilizadores del ánimo usados
actualmente. Basado en lo anterior se ha realizado una revisión de los principales avances en el
26

27. desarrollo de fármacos que actúen sobre estos procesos y puedan ser utilizados en un futuro para
el tratamiento de esta patología. Es importante mencionar también que la investigación en la
PKC, que ha mostrado ser afectada en algún grado por la administración de litio y valproato, se
centra principalmente en los ensayos de tamoxifeno en el tratamiento de episodios agudos.
4.1. Inhibidores de la GSK-3
Estudios recientes han determinado las diferencias entre las dos isoformas de la GSK-3 (α y β),
pero las diferencias en cuanto a función en los distintos tejidos entre ambas esperan por ser
esclarecidas. Las dos isoformas hasta ahora conocidas de la GSK-3 son codificadas por genes
diferentes y poseen sitios catalíticos muy similares pero varían en sus regiones N-terminales y C-
terminales (40).
Distintas técnicas se han usado en el proceso de descubrimiento de fármacos como inhibidores de
la GSK-3. El uso de técnicas computacionales como estudios de docking proteína-proteína
usando péptidos derivados del substrato CREB (elemento de respuesta de unión al cAMP) han
revelado detalles de la estructura del sitio catalítico de la enzima (41). En el diseño de inhibidores
competidores del ATP como las maleimidas, se han usado estudios de relación estructura
actividad (SAR) de la estaurosporina (alcaloide bisindólico inhibidor de quinasas por este mismo
mecanismo) (41). Inhibidores competitivos del ATP con diversas estructura quimicas han sido
diseñados y han mostrado actividad antidiabética, antidepresiva o actividad terapéutica en
alzheimer (40).
27

28. Tabla 3. Información sobre los fármacos usados para la terapia de mantenimiento.(1,4)
Grupo Fármacos Consideraciones sobre Eficacia Consideraciones sobre seguridad
Farmacológico
Litio Litio Varios metanálisis demuestran su eficacia Tiene una ventana terapéutica bastante estrecha.
en la prevención de recaídas tanto Es frecuente la aparición de diarrea,
maniacas como depresivas, sin embargo incontinencia urinaria, náuseas y polidipsia. En
parece que es más eficaz previniendo algunos casos se presentan acné, ganancia de
episodios maniacos que depresivos. peso y disturbios en la conducción cardiaca y la
función renal.
Antipsicóticos Risperidona No todos han demostrado eficacia en la Poseen un menor riesgo de síntomas extra-
Atípicos Ziprasidona prevención de ambos polos. Para mayor piramidales que los clásicos. Algunos están
Olanzapina detalle ver la sección 3.3.2. asociados con efectos adversos a largo plazo
Aripiprazol serios como hipogonadismo, aumento
Quetiapina considerable de peso o resistencia a la insulina.
Lamotrigina Sólo se ha demostrado su eficacia en la En general es bien tolerada. Las reacciones
Anticonvulsivantes
prevención del polo depresivo. adversas más frecuentes incluyen: mareo, ataxia,
28

29. somnolencia, dolor de cabeza, diplopía, visión
borrosa, vómitos y rash.
Divalproato La evidencia mostrada en las guías es Las náuseas, los vómitos, la alopecia, las
contradictoria. Sin embargo, las guías infecciones, los temblores y otras reacciones son
más recientes lo recomiendan basándose relativamente comunes. A altas dosis puede
en un metanálisis en donde demostró originar trombocitopenia. Reacciones fatales
eficacia en la prevención de ambos polos. como pancreatitis, falla hepática y sangrado han
sido reportadas pero son raras.
Carbamazep Los estudios indican que son al menos Las náuseas y los vómitos son comunes. Las
ina igual de efectivos que el litio. Por tanto reacciones severas son raras pero no fatales en la
Oxcarbazep pueden ser considerados como mayoría de los casos. Tiene interacciones
ina alternativas cuando el litio no funciona. clínicamente relevantes con los antipsicóticos.
29

30. Los inhibidores de la GSK-3 preferiblemente deberían competir por el substrato de la enzima en
vez de hacerlo por el sitio de unión ATP ya que el primero presenta mayor variabilidad que el
segundo entre las distintas proteinquinasas humanas. Muchos inhibidores de la GSK-3 diseñados
hasta ahora actúan por el segundo mecanismo por lo que su selectividad podría ser un factor en
contra de los mismos. No obstante los inhibidores competitivos del ATP más importantes han
mostrado una selectividad alta frente a la GSK-3 cuando han sido probados con otras
proteinquinasas humanas (40). Otra característica deseable que deberían presentar estos
inhibidores es una afinidad moderada con la enzima teniendo en cuenta que la actividad de la
misma es vital para el organismo y la activación excesiva de la GSK-3 que se da en esta patología
no excede de dos a tres veces de la actividad de la misma en condiciones fisiológicas.
Para el diseño de inhibidores, debido a que el sitio activo de la GSK-3 tiene la particularidad de
requerir prefosforilación del substrato, se pensó que pequeños péptidos fosforilados podrían
cumplir este papel. Este principio llevó a desarrollar el péptido L803-mts, al que se le agregó una
cadena de ácido mirístico en el extremo N-terminal para aumentar su permeabilidad celular (42).
El L803-mts resultó ser bastante específico para la GSK-3 y ha probado ser efectivo en modelos
animales de diabetes, depresión, esquizofrenia, parkinson y alzheimer (40).
4.2. Blancos Moleculares en la Cascada del Ácido Araquidónico
La inhibición de la producción de metabolitos inflamatorios del ácido araquidónico ha sido
tradicionalmente realizada bloqueando las enzimas implicadas en el final de la cascada,
especialmente las distintas COX, conllevando a una disminución en la producción de
eicosanoides. Sin embargo, se ha encontrado que la inhibición de las COX desplaza la
producción de metabolitos inflamatorios hacia la producción de leucotrienos, lo que conlleva a
30

31. que en algunos casos se presenten efectos adversos serios. Debido a esto, se ha propuesto una
inhibición simultánea de estas vías inflamatorias bloqueando la acción de las PLA2 (43). Esta
inhibición podría tener valiosos efectos en el desarrollo de nuevas terapias para el TAB.
En este sentido, se sabe que las enzimas de la familia PLA2 cumplen funciones vitales en las
células de los mamíferos, por lo que serían deseables inhibidores selectivos del tipo específico de
PLA2 implicado en la patogénesis (43). Como ya se mencionó la cPLA2 es específica para la
liberación de ácido araquidónico en el cerebro, por lo que a primera vista sería un blanco
terapéutico bastante apropiado. Sin embargo, ciertos estudios in vitro en cultivos neuronales con
inhibidores simultáneos de la cPLA y la iPLA2 y con inhibidores selectivos para la iPLA2
mostraron una disminución del crecimiento de neuritas y la viabilidad neuronal (44). Aunque
estos efectos podrían resultar de la inhibición no selectiva de estas fosfolipasas, los efectos
adversos de la inhibición de las distintas PLA2 podrían obstaculizar su utilización como blanco
terapéutico dada la evidencia existente sobre su papel en la homeostasis neuronal (44).
Hasta ahora han sido diseñados numerosos inhibidores de la cPLA2 mostrando especificidades
variables, pero los conocimientos sobre su utilidad terapéutica son escasos. En modelos que
utilizan la neurotoxicidad mediada por ácido kainico, se incrementan considerablemente las
actividades y las inmunoreactividades de las isoformas de la PLA2. Se ha encontrado que
inhibidores de estas enzimas como la quinacrina, la cloroquina, la trifluorometil araquidonil
cetona, la bromoenol lactona, las 5-difosfoaminas de la citidina y la vitamina E, no solamente
disminuyen la actividad y la inmunoreactividad de la PLA2 sino que previenen la
neurodegeneración, sugiriendo que la PLA2 está involucrada en el proceso neurodegenerativo
(45). Recientemente Antonopoulou y colaboradores han diseñado inhibidores derivados de
cadena larga de la 2-oxoamida bastante específicos para la cPLA2 en los macrófagos utilizando
31

32. estudios de SAR (46). Igualmente, mediante técnicas de modelado molecular, Ripka y
colaboradores han diseñado inhibidores bastante selectivos y potentes de la cPLA2 porcina
pancreática (47).
Otra posible estrategia a emplear dentro de esta misma cascada sería la disminución de la
producción de PGE2, debido a que como ya se mencionó, al administrar ciertos estabilizadores
del ánimo disminuyen los niveles de esta prostaglandina en el cerebro. Esto se podría lograr
inhibiendo las sintasas de PGE2 citosólicas (cPGES) o microsomales (mPGES) o antagonizando
sus receptores (EP1-EP4) (48)
La disminución de los niveles o la actividad de COX-2 también podrían tener efectos
beneficiosos en el tratamiento del TAB. De hecho, se ha demostrado que los inhibidores de la
COX-2 son eficaces en aliviar la depresión mayor y la esquizofrenia en ratones (49). A pesar de
que ya existen inhibidores específicos de la COX-2 en el mercado, se están usando distintas
técnicas como diseño de fármacos asistido por computador para buscar nuevas moléculas debido
al incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares con el consumo de los mismos. Sumado a
lo anterior, el rofecoxib y el valdecoxib han sido retirados del mercado por los múltiples infartos
del miocardio causados con su uso crónico (50).
5. Conclusión
El trastorno afectivo bipolar es una enfermedad psiquiátrica poco entendida y tratada de manera
sub-óptima que plantea grandes necesidades de investigación. Primero, es necesario realizar
investigaciones profundas sobre la fisiopatología para que con base en esta información se
desarrollen terapias más eficaces y seguras. El poco éxito que ha tenido esta tarea hasta ahora se
refleja en el hecho de que ningún fármaco ha sido diseñado específicamente para tratar esta
patología. En cambio, los fármacos que se utilizan actualmente para este fin han sido diseñados o
comúnmente utilizados para tratar otras patologías y se ha encontrado fortuitamente que son
32

33. útiles también para tratar el TAB. En general, pocos fármacos de uso psiquiátrico han sido
producto de una investigación con enfoque óptimo, con blancos moleculares validados y otras
características deseables cuando se desea buscar fármacos innovadores (51). Algunos blancos
terapéuticos como las cascadas relacionadas con la GSK-3 y el BDNF, la PKC y el ácido
araquidónico han mostrado ser relevantes al ser modificados con la administración de muchos de
los estabilizadores del ánimo utilizados actualmente y ofrecen la oportunidad de usar un enfoque
racional para el desarrollo de nuevos estabilizadores del ánimo. También es necesario mejorar la
calidad de los ensayos clínicos y realizar muchos más ya que las guías de tratamiento clínico
señalan errores metodológicos en muchos de los ensayos existentes y también una falta
importante de evidencia para realizar recomendaciones de tratamiento certeras (27). Las guías de
tratamiento coinciden en afirmar que el litio es la primera línea en la terapia de mantenimiento en
el TAB, pero las más recientes muestran nueva evidencia relacionada con la eficacia de los
antipsicóticos atípicos en este mismo aspecto de la terapia. Sin embargo, la terapia con ninguno
de estos agentes es satisfactoria, ya que o tienen un perfil de seguridad regular (ej. litio,
olanzapina) o no muestran la misma eficacia en la protección frente a ambos polos (ej.
lamotrigina, aripiprazol) (4); por lo que es imperante las búsqueda de nuevos estabilizadores del
ánimo más eficaces y más seguros. Algunos blancos moleculares como la GSK-3 para los que ya
se han desarrollado inhibidores muy probablemente están implicados en otras patologías como la
diabetes y el alzheimer. Algunos de estos inhibidores han mostrado eficacia en modelos de
depresión y esquizofrenia (40), resultados que son esperanzadores. También se han diseñado
inhibidores de la cPLA2 con efecto neuoprotectivo en modelos de neurodegeneración, sin
embargo es necesario evaluar con cuidado este blanco terapéutico debido a que estas fosfolipasas
desempeñan un papel crucial en la homeostasis neuronal. De hecho, estudios in vitro han
33

34. mostrado que la inhibición de ciertas isoformas de la PLA2 tiene efectos deletéreos sobre la
viabilidad neuronal (44).
Es de esperar entonces que la aparición de la primera terapia de mantenimiento basada en el
conocimiento exacto de la fisiopatología del TAB tarde un poco. Sin embargo, las nuevas
investigaciones esclarecen cada vez más esta intrincada patología.
6. Agradecimientos
A mi familia por brindarme su apoyo, en especial a mi abuela Alejandrina, que sin su sacrificio
no podría estar donde estoy; a mis padres que me apoyaron bastante con esfuerzo y dedicación. A
mis amigos que me enseñaron muchas cosas de la vida y tuvieron siempre una palabra agradable
para mí. Por último y no menos importante, a la Universidad Nacional de Colombia por
brindarme tantos años de crecimiento intelectual y personal.
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