áCido desoxirribonucleico

Ácido desoxirribonucleico
Situación del ADN dentro de una célula eucariota.
El ácido desoxirribonucleico, abreviado como ADN, es
un ácido nucleico que contiene las instrucciones genéticas
usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los
organismos vivos conocidos y algunos virus, y es respon-
sable de su transmisión hereditaria. La función principal
de la molécula de ADN es el almacenamiento a largo pla-
zo de información. Muchas veces, el ADN es comparado
con un plano o una receta, o un código, ya que contie-
ne las instrucciones necesarias para construir otros com-
ponentes de las células, como las proteínas y las molé-
culas de ARN. Los segmentos de ADN que llevan esta
información genética son llamados genes, pero las otras
secuencias de ADN tienen propósitos estructurales o to-
man parte en la regulación del uso de esta información
genética.
Desde el punto de vista químico, el ADN es un polímero
de nucleótidos, es decir, un polinucleótido. Un polímero
es un compuesto formado por muchas unidades simples
conectadas entre sí, como si fuera un largo tren formado
por vagones. En el ADN, cada vagón es un nucleótido,
y cada nucleótido, a su vez, está formado por un azúcar
(la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser
adenina→A, timina→T, citosina→C o guanina→G) y un
grupo fosfato que actúa como enganche de cada vagón
con el siguiente. Lo que distingue a un vagón (nucleóti-
do) de otro es, entonces, la base nitrogenada, y por ello la
secuencia del ADN se especiﬁca nombrando solo la se-
Animación de parte de una estructura de ADN de doble hélice
cuencia de sus bases. La disposición secuencial de estas
cuatro bases a lo largo de la cadena (el ordenamiento de
los cuatro tipos de vagones a lo largo de todo el tren) es
la que codiﬁca la información genética: por ejemplo, una
secuencia de ADN puede ser ATGCTAGATCGC... En los
organismos vivos, el ADN se presenta como una doble
cadena de nucleótidos, en la que las dos hebras están uni-
das entre sí por unas conexiones denominadas puentes de
hidrógeno.[1]
Para que la información que contiene el ADN pueda ser
utilizada por la maquinaria celular, debe copiarse en pri-
mer lugar en unos trenes de nucleótidos, más cortos y con
unas unidades diferentes, llamados ARN. Las moléculas
de ARN se copian exactamente del ADN mediante un
proceso denominado transcripción. Una vez procesadas
en el núcleo celular, las moléculas de ARN pueden salir
1

2 1 HISTORIA DE LA GENÉTICA
al citoplasma para su utilización posterior. La informa-
ción contenida en el ARN se interpreta usando el código
genético, que especifica la secuencia de los aminoácidos
de las proteínas, según una correspondencia de un triple-
te de nucleótidos (codón) para cada aminoácido. Esto es,
la información genética (esencialmente: qué proteínas se
van a producir en cada momento del ciclo de vida de una
célula) se halla codificada en las secuencias de nucleóti-
dos del ADN y debe traducirse para poder funcionar. Tal
traducción se realiza usando el código genético a modo
de diccionario. El diccionario “secuencia de nucleótido-
secuencia de aminoácidos” permite el ensamblado de lar-
gas cadenas de aminoácidos (las proteínas) en el citoplas-
ma de la célula. Por ejemplo, en el caso de la secuencia
de ADN indicada antes (ATGCTAGCATCG...), la ARN
polimerasa utilizaría como molde la cadena complemen-
taria de dicha secuencia de ADN (que sería TAC-GAT-
CTA-GCG-...) para transcribir una molécula de ARNm
que se leería AUG-CUA-GAU-CGC-...; el ARNm resul-
tante, utilizando el código genético, se traduciría como
la secuencia de aminoácidos metionina-leucina-ácido as-
pártico-arginina−...
Las secuencias de ADN que constituyen la unidad fun-
damental, física y funcional de la herencia se denominan
genes. Cada gen contiene una parte que se transcribe a
ARN y otra que se encarga de definir cuándo y dónde
deben expresarse. La información contenida en los genes
(genética) se emplea para generar ARN y proteínas, que
son los componentes básicos de las células, los “ladrillos”
que se utilizan para la construcción de los orgánulos u or-
ganelos celulares, entre otras funciones.
Dentro de las células, el ADN está organizado en es-
tructuras llamadas cromosomas que, durante el ciclo ce-
lular, se duplican antes de que la célula se divida. Los
organismos eucariotas (por ejemplo, animales, plantas y
hongos) almacenan la mayor parte de su ADN dentro del
núcleo celular y una mínima parte en elementos celula-
res llamados mitocondrias, y en los plastos y los centros
organizadores de microtúbulos o centríolos, en caso de te-
nerlos; los organismos procariotas (bacterias y arqueas) lo
almacenan en el citoplasma de la célula y, por último, los
virus ADN lo hacen en el interior de la cápside de natu-
raleza proteica. Existen multitud de proteínas, como por
ejemplo las histonas y los factores de transcripción, que
se unen al ADN dotándolo de una estructura tridimensio-
nal determinada y regulando su expresión. Los factores de
transcripción reconocen secuencias reguladoras del ADN
y especifican la pauta de transcripción de los genes. El
material genético completo de una dotación cromosómi-
ca se denomina genoma y, con pequeñas variaciones, es
característico de cada especie.
1 Historia de la genética
El ADN lo aisló por primera vez, durante el invierno de
1869, el médico suizo Friedrich Miescher mientras tra-
Friedrich Miescher, biólogo y médico suizo (1844-1895).
bajaba en la Universidad de Tubinga. Miescher realizaba
experimentos acerca de la composición química del pus
de vendas quirúrgicas desechadas cuando notó un preci-
pitado de una sustancia desconocida que caracterizó quí-
micamente más tarde.[2][3]
Lo llamó nucleína, debido a
que lo había extraído a partir de núcleos celulares.[4]
Se
necesitaron casi 70 años de investigación para poder iden-
tificar los componentes y la estructura de los ácidos nu-
cleicos.
En 1919 Phoebus Levene identificó que un nucleótido
está formado por una base nitrogenada, un azúcar y un
fosfato.[5]
Levene sugirió que el ADN generaba una es-
tructura con forma de solenoide (muelle) con unidades
de nucleótidos unidos a través de los grupos fosfato. En
1930 Levene y su maestro Albrecht Kossel probaron que
la nucleína de Miescher es un ácido desoxirribonucleico
(ADN) formado por cuatro bases nitrogenadas (citosina
(C), timina (T), adenina (A) y guanina (G), el azúcar des-
oxirribosa y un grupo fosfato, y que, en su estructura bá-

3
sica, el nucleótido está compuesto por un azúcar unido a
la base y al fosfato.[6]
Sin embargo, Levene pensaba que
la cadena era corta y que las bases se repetían en un orden
fijo. En 1937 William Astbury produjo el primer patrón
de difracción de rayos X que mostraba que el ADN tenía
una estructura regular.[7]
Maclyn McCarty con Francis Crick y James D. Watson.
La función biológica del ADN comenzó a dilucidarse en
1928, con una serie básica de experimentos de la genética
moderna realizados por Frederick Griffith, quien estaba
trabajando con cepas «lisas» (S) o «rugosas» (R) de la
bacteria Pneumococcus (causante de la neumonía), según
la presencia (S) o no (R) de una cápsula azucarada, que
es la que confiere virulencia (véase también experimento
de Griffith). La inyección de neumococos S vivos en ra-
tones produce la muerte de éstos, y Griffith observó que,
si inyectaba ratones con neumococos R vivos o con neu-
mococos S muertos por calor, los ratones no morían. Sin
embargo, si inyectaba a la vez neumococos R vivos y
neumococos S muertos, los ratones morían, y en su san-
gre se podían aislar neumococos S vivos. Como las bac-
terias muertas no pudieron haberse multiplicado dentro
del ratón, Griffith razonó que debía producirse algún ti-
po de cambio o transformación de un tipo bacteriano a
otro por medio de una transferencia de alguna sustancia
activa, que denominó principio transformante. Esta sus-
tancia proporcionaba la capacidad a los neumococos R
de producir una cápsula azucarada y transformarse así en
virulentas. En los siguientes 15 años, estos experimen-
tos iniciales se replicaron mezclando distintos tipos de
cepas bacterianas muertas por el calor con otras vivas,
tanto en ratones (in vivo) como en tubos de ensayo (in
vitro).[8]
La búsqueda del «factor transformante» que era
capaz de hacer virulentas a cepas que inicialmente no lo
eran continuó hasta 1944, año en el cual Oswald Avery,
Colin MacLeod y Maclyn McCarty realizaron un expe-
rimento hoy clásico. Estos investigadores extrajeron la
fracción activa (el factor transformante) y, mediante aná-
lisis químicos, enzimáticos y serológicos, observaron que
no contenía proteínas, ni lípidos no ligados, ni polisacá-
ridos activos, sino que estaba constituido principalmente
por “una forma viscosa de ácido desoxirribonucleico al-
tamente polimerizado”, es decir, ADN. El ADN extraído
de las cepas bacterianas S muertas por el calor lo mezcla-
ron “in vitro” con cepas R vivas: el resultado fue que se
formaron colonias bacterianas S, por lo que se concluyó
inequívocamente que el factor o principio transformante
era el ADN.[9]
A pesar de que la identificación del ADN como principio
transformante aún tardó varios años en ser universalmen-
te aceptada, este descubrimiento fue decisivo en el cono-
cimiento de la base molecular de la herencia, y constituye
el nacimiento de la genética molecular. Finalmente, el pa-
pel exclusivo del ADN en la heredabilidad fue confirma-
do en 1952 mediante los experimentos de Alfred Hershey
y Martha Chase, en los cuales comprobaron que el fago
T2 transmitía su información genética en su ADN, pe-
ro no en su proteína[10]
(véase también experimento de
Hershey y Chase).
En cuanto a la caracterización química de la molécu-
la, Chargaff realizó en 1940 algunos experimentos que
le sirvieron para establecer las proporciones de las ba-
ses nitrogenadas en el ADN. Descubrió que las propor-
ciones de purinas eran idénticas a las de pirimidinas, la
«equimolecularidad» de las bases ([A]=[T], [G]=[C]) y
el hecho de que la cantidad de G+C en una determinada
molécula de ADN no siempre es igual a la cantidad de
A+T y puede variar desde el 36 hasta el 70 por ciento del
contenido total.[6]
Con toda esta información y junto con
los datos de difracción de rayos X proporcionados por
Rosalind Franklin, James Watson y Francis Crick propu-
sieron en 1953 el modelo de la doble hélice de ADN para
representar la estructura tridimensional del polímero.[11]
En una serie de cinco artículos en el mismo número de
Nature se publicó la evidencia experimental que apoyaba
el modelo de Watson y Crick.[12]
De éstos, el artículo de
Franklin y Raymond Gosling fue la primera publicación
con datos de difracción de rayos X que apoyaba el mode-
lo de Watson y Crick,[13][14]
y en ese mismo número de
Nature también aparecía un artículo sobre la estructura
del ADN de Maurice Wilkins y sus colaboradores.[15]
Watson, Crick y Wilkins recibieron conjuntamente, en
1962, después de la muerte de Rosalind Franklin, el
Premio Nobel en Fisiología o Medicina.[16]
Sin embar-
go, el debate continúa sobre quién debería recibir crédito
por el descubrimiento.[17]
2 Propiedades físicas y químicas
El ADN es un largo polímero formado por unidades repe-
titivas, los nucleótidos.[18][19]
Una doble cadena de ADN
mide de 22 a 26 angstroms (2,2 a 2,6 nanómetros) de
ancho, y una unidad (un nucleótido) mide 3,3 Å (0,33
nm) de largo.[20]
Aunque cada unidad individual que
se repite es muy pequeña, los polímeros de ADN pue-
den ser moléculas enormes que contienen millones de
nucleótidos. Por ejemplo, el cromosoma humano más lar-

4 2 PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS
Adenina
Citosina
Guanina
Timina
O
O
O
O
O
O
O
O O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OO
O
O
O
O
O
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
O _
O _
O _
O _
O _
_ O
_ O
_ O
_ O
_ O
P
P
P
P
P
P
P
P
NH 2
OH
OH
NH
H 2 N
HN
NH 2
H 2 N
HN
H 2 N
NH
NH 2
extremo 3'
extremo 5'
extremo 3'
extremo 5'
Esqueleto
desoxirribosa
-fosfato
Estructura química del ADN: dos cadenas de nucleótidos conec-
tadas mediante puentes de hidrógeno, que aparecen como líneas
punteadas.
go, el cromosoma número 1, tiene aproximadamente 220
millones de pares de bases.[21]
En los organismos vivos, el ADN no suele existir como
una molécula individual, sino como una pareja de molé-
culas estrechamente asociadas. Las dos cadenas de ADN
se enroscan sobre sí mismas formando una especie de es-
calera de caracol, denominada doble hélice. El modelo
de estructura en doble hélice fue propuesto en 1953 por
James Watson y Francis Crick (el artículo «Molecular
Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribo-
se Nucleic Acid» fue publicado el 25 de abril de 1953
en Nature), después de obtener una imagen de la estruc-
tura de doble hélice gracias a la refracción por rayos X
hecha por Rosalind Franklin.[22]
El éxito de este mode-
lo radicaba en su consistencia con las propiedades físicas
y químicas del ADN. El estudio mostraba, además, que
la complementariedad de bases podía ser relevante en su
replicación, y también la importancia de la secuencia de
bases como portadora de información genética.[23][24][25]
Cada unidad que se repite, el nucleótido, contiene un seg-
mento de la estructura de soporte (azúcar + fosfato), que
mantiene la cadena unida, y una base, que interacciona
con la otra cadena de ADN en la hélice. En general, una
base ligada a un azúcar se denomina nucleósido y una ba-
se ligada a un azúcar y a uno o más grupos fosfatos recibe
el nombre de nucleótido.
Cuando muchos nucleótidos se encuentran unidos, como
ocurre en el ADN, el polímero resultante se denomina
polinucleótido.[26]
2.1 Componentes
Estructura de soporte: La estructura de soporte de una
hebra de ADN está formada por unidades alternas de gru-
pos fosfato y azúcar (desoxirribosa).[27]
El azúcar en el
ADN es una pentosa, concretamente, la desoxirribosa.
• Ácido fosfórico:
N
N
N
N
H N2
P
O
O
O
O
N
N
N
N
H N2
5′
3′
3′
P
O
O
O
O
5′
3′
5′
T
A
A
PO4
3−
Enlace fosfodiéster. El grupo fosfato (PO4
3-
) une el carbono 5'
del azúcar de un nucleósido con el carbono 3' del siguiente.
Su fórmula química es H3PO4. Cada
nucleótido puede contener uno (monofos-
fato: AMP), dos (difosfato: ADP) o tres
(trifosfato: ATP) grupos de ácido fosfórico,
aunque como monómeros constituyentes de
los ácidos nucleicos solo aparecen en forma de
nucleósidos monofosfato.
• Desoxirribosa:
Es un monosacárido de 5 átomos de carbono
(una pentosa) derivado de la ribosa, que forma
parte de la estructura de nucleótidos del ADN.
Su fórmula es C5H10O4. Una de las principales

2.1 Componentes 5
diferencias entre el ADN y el ARN es el azúcar,
pues en el ARN la 2-desoxirribosa del ADN
es reemplazada por una pentosa alternativa, la
ribosa.[25]
Las moléculas de azúcar se unen entre sí a tra-
vés de grupos fosfato, que forman enlaces fos-
fodiéster entre los átomos de carbono tercero
(3′, «tres prima») y quinto (5′, «cinco prima»)
de dos anillos adyacentes de azúcar. La for-
mación de enlaces asimétricos implica que ca-
da hebra de ADN tiene una dirección. En una
doble hélice, la dirección de los nucleótidos en
una hebra (3′ → 5′) es opuesta a la dirección
en la otra hebra (5′ → 3′). Esta organización
de las hebras de ADN se denomina antiparale-
la; son cadenas paralelas, pero con direcciones
opuestas. De la misma manera, los extremos
asimétricos de las hebras de ADN se denomi-
nan extremo 5′ («cinco prima») y extremo 3′
(«tres prima»), respectivamente.
• Bases nitrogenadas:
Las cuatro bases nitrogenadas mayoritarias que
se encuentran en el ADN son la adenina (A),
la citosina (C), la guanina (G) y la timina (T).
Cada una de estas cuatro bases está unida al ar-
mazón de azúcar-fosfato a través del azúcar pa-
ra formar el nucleótido completo (base-azúcar-
fosfato). Las bases son compuestos heterocí-
clicos y aromáticos con dos o más átomos de
nitrógeno, y, dentro de las bases mayoritarias,
se clasiﬁcan en dos grupos: las bases púricas
o purinas (adenina y guanina), derivadas de la
purina y formadas por dos anillos unidos entre
sí, y las bases pirimidínicas o bases pirimídicas
o pirimidinas (citosina y timina), derivadas de
la pirimidina y con un solo anillo.[25]
En los áci-
dos nucleicos existe una quinta base pirimidí-
nica, denominada uracilo (U), que normalmen-
te ocupa el lugar de la timina en el ARN y diﬁe-
re de ésta en que carece de un grupo metilo en
su anillo. El uracilo no se encuentra habitual-
mente en el ADN, solo aparece raramente co-
mo un producto residual de la degradación de
la citosina por procesos de desaminación oxi-
dativa.
• Timina:
En el código genético se repre-
senta con la letra T. Es un de-
rivado pirimidínico con un grupo
oxo en las posiciones 2 y 4, y un
grupo metil en la posición 5. For-
ma el nucleósido timidina (siempre
O
C
C C
N
N C
H
O
H
H
C
H
HH
1
2
3 5
6
4
Grupo oxo
Grupo metil
Grupo oxo
Timina: 2, 4-dioxo, 5-metilpirimidina.
desoxitimidina, ya que solo apa-
rece en el ADN) y el nucleótido
timidilato o timidina monofosfa-
to (dTMP). En el ADN, la timi-
na siempre se empareja con la ade-
nina de la cadena complementa-
ria mediante 2 puentes de hidró-
geno, T=A. Su fórmula química es
C5H6N2O2 y su nomenclatura 2, 4-
dioxo, 5-metilpirimidina.
N
C
C C
N
N C
H
O H
H
1
2
3 5
6
4
H H
Grupo oxo
Grupo amino
Citosina: 2-oxo, 4-aminopirimidina.
• Citosina:

En el código genético se represen-
ta con la letra C. Es un derivado
pirimidínico, con un grupo amino
en posición 4 y un grupo oxo en
posición 2. Forma el nucleósido
citidina (desoxicitidina en el ADN)
y el nucleótido citidilato o (des-
oxi)citidina monofosfato (dCMP
en el ADN, CMP en el ARN). La
citosina siempre se empareja en el
ADN con la guanina de la cadena
complementaria mediante un triple
enlace, C≡G. Su fórmula química
es C4H5N3O y su nomenclatura 2-
oxo, 4 aminopirimidina. Su masa
molecular es de 111,10 unidades de
masa atómica. La citosina se descu-
brió en 1894, al aislarla del tejido
del timo de carnero.
N
C
C C
N
C N
N H
3
4
5 1
2
6
H H
H
H
N
C
9
8
7
Grupo amino
Adenina: 6-aminopurina.
• Adenina:
En el código genético se repre-
senta con la letra A. Es un de-
rivado de la purina con un gru-
po amino en la posición 6. Forma
el nucleósido adenosina (desoxia-
denosina en el ADN) y el nucleó-
tido adenilato o (desoxi)adenosina
monofosfato (dAMP, AMP). En el
ADN siempre se empareja con la
timina de la cadena complemen-
taria mediante 2 puentes de hi-
drógeno, A=T. Su fórmula quími-
ca es C5H5N5 y su nomenclatu-
ra 6-aminopurina. La adenina, jun-
to con la timina, fue descubier-
ta en 1885 por el médico alemán
Albrecht Kossel.
O
C
C C
N
C N
N
N
3
4
5 1
2
6
H
H
N
C
9
8
7
H
H
H
Grupo oxo
Grupo amino
Guanina: 6-oxo, 2-aminopurina.
• Guanina:
En el código genético se represen-
ta con la letra G. Es un deriva-
do púrico con un grupo oxo en la
posición 6 y un grupo amino en
la posición 2. Forma el nucleósi-
do (desoxi)guanosina y el nucleó-
tido guanilato o (desoxi)guanosina
monofosfato (dGMP, GMP). La
guanina siempre se empareja en el
ADN con la citosina de la cadena
complementaria mediante tres en-
laces de hidrógeno, G≡C. Su fór-
mula química es C5H5N5O y su no-
menclatura 6-oxo, 2-aminopurina.
También existen otras bases nitrogenadas (las llamadas
bases nitrogenadas minoritarias), derivadas de forma
natural o sintética de alguna otra base mayoritaria. Lo son
por ejemplo la hipoxantina, relativamente abundante en el
tRNA, o la cafeína, ambas derivadas de la adenina; otras,
como el aciclovir, derivadas de la guanina, son análogos
sintéticos usados en terapia antiviral; otras, como una de
las derivadas del uracilo, son antitumorales.
Las bases nitrogenadas tienen una serie de característi-
cas que les confieren unas propiedades determinadas. Una
característica importante es su carácter aromático, conse-
cuencia de la presencia en el anillo de dobles enlaces en
posición conjugada. Ello les confiere la capacidad de ab-
sorber luz en la zona ultravioleta del espectro en torno a
los 260 nm, lo cual puede aprovecharse para determinar
el coeficiente de extinción del ADN y hallar la concentra-
ción existente de los ácidos nucleicos. Otra de sus caracte-
rísticas es que presentan tautomería o isomería de grupos
funcionales, debido a que un átomo de hidrógeno unido

2.2 Apareamiento de bases 7
a otro átomo puede migrar a una posición vecina; en las
bases nitrogenadas se dan dos tipos de tautomerías: tau-
tomería lactama-lactima, donde el hidrógeno migra del
nitrógeno al oxígeno del grupo oxo (forma lactama) y vi-
ceversa (forma lactima), y tautomería imina-amina pri-
maria, donde el hidrógeno puede estar formando el grupo
amina (forma amina primaria) o migrar al nitrógeno ad-
yacente (forma imina). La adenina sólo puede presentar
tautomería amina-imina, la timina y el uracilo muestran
tautomería doble lactama-lactima, y la guanina y citosina
pueden presentar ambas. Por otro lado, y aunque se tra-
te de moléculas apolares, las bases nitrogenadas presen-
tan suficiente carácter polar como para establecer puentes
de hidrógeno, ya que tienen átomos muy electronegativos
(nitrógeno y oxígeno) que presentan carga parcial nega-
tiva, y átomos de hidrógeno con carga parcial positiva,
de manera que se forman dipolos que permiten que se
formen estos enlaces débiles.
Se estima que el genoma humano haploide tiene alrede-
dor de 3000 millones de pares de bases. Para indicar el
tamaño de las moléculas de ADN se indica el número de
pares de bases, y como derivados hay dos unidades de
medida muy utilizadas, la kilobase (kb), que equivale a
1000 pares de bases, y la megabase (Mb), que equivale a
un millón de pares de bases.
2.2 Apareamiento de bases
Un par de bases C≡G con tres puentes de hidrógeno.
Un par A=T con dos puentes de hidrógeno. Los puentes de hi-
drógeno se muestran como líneas discontinuas.
La dóble hélice de ADN se mantiene estable mediante la
formación de puentes de hidrógeno entre las bases aso-
ciadas a cada una de las dos hebras. Para la formación de
un enlace de hidrógeno una de las bases debe presentar un
“donador” de hidrógenos con un átomo de hidrógeno con
carga parcial positiva (-NH2 o -NH) y la otra base debe
presentar un grupo “aceptor” de hidrógenos con un átomo
cargado electronegativamente (C=O o N). Los puentes de
hidrógeno son uniones más débiles que los típicos enlaces
químicos covalentes, como los que conectan los átomos
en cada hebra de ADN, pero más fuertes que interaccio-
nes hidrófobas individuales, enlaces de Van der Waals,
etc. Como los puentes de hidrógeno no son enlaces co-
valentes, pueden romperse y formarse de nuevo de forma
relativamente sencilla. Por esta razón, las dos hebras de la
doble hélice pueden separarse como una cremallera, bien
por fuerza mecánica o por alta temperatura.[28]
La doble
hélice se estabiliza además por el efecto hidrofóbico y el
apilamiento, que no se ven influidos por la secuencia de
bases del ADN.[29]
Cada tipo de base en una hebra forma un enlace única-
mente con un tipo de base en la otra hebra, lo que se
denomina complementariedad de las bases. Así, las pu-
rinas forman enlaces con las pirimidinas, de forma que
A se enlaza solo con T, y C solo con G. La organización
de dos nucleótidos apareados a lo largo de la doble hélice
se denomina apareamiento de bases. Este emparejamien-
to corresponde a la observación ya realizada por Erwin
Chargaff (1905-2002),[30]
que mostró que la cantidad de
adenina era muy similar a la cantidad de timina, y que
la cantidad de citosina era igual a la cantidad de guanina
en el ADN. Como resultado de esta complementariedad,
toda la información contenida en la secuencia de doble
hebra de la hélice de ADN está duplicada en cada hebra,
lo cual es fundamental durante el proceso de replicación
del ADN. En efecto, esta interacción reversible y especí-
fica entre pares de bases complementarias es crítica para
todas las funciones del ADN en los organismos vivos.[18]
Como se ha indicado anteriormente, los dos tipos de pa-
res de bases forman un número diferente de enlaces de hi-
drógeno: A=T forman dos puentes de hidrógeno, y C≡G
forman tres puentes de hidrógeno (ver imágenes). El par
de bases GC es por tanto más fuerte que el par de ba-
ses AT. Como consecuencia, tanto el porcentaje de pares
de bases GC como la longitud total de la doble hélice de
ADN determinan la fuerza de la asociación entre las dos
hebras de ADN. Las dobles hélices largas de ADN con al-
to contenido en GC tienen hebras que interaccionan más
fuertemente que las dobles hélices cortas con alto con-
tenido en AT.[31]
Por esta razón, las zonas de la doble
hélice de ADN que necesitan separarse fácilmente tien-
den a tener un alto contenido en AT, como por ejemplo
la secuencia TATAAT de la caja de Pribnow de algunos
promotores.[32]
En el laboratorio, la fuerza de esta inter-
acción puede medirse buscando la temperatura requerida
para romper los puentes de hidrógeno, la temperatura de
fusión (también denominado valor Tm, del inglés melting
temperature). Cuando todas las pares de bases en una do-

ble hélice se funden, las hebras se separan en solución en
dos hebras completamente independientes. Estas molé-
culas de ADN de hebra simple no tienen una única forma
común, sino que algunas conformaciones son más esta-
bles que otras.[33]
2.2.1 Otros tipos de pares de bases
N
C
C
C
N
C
N
N
H3
4
5
1
2
6
H H
H
H
N
C
9
8
7
N
H
N H
C
O
C
C
C
H
CH3
6
O
2
1
3
4
5
Par de bases A=T de tipo Watson-Crick. En azul el donador de
hidrógenos y en rojo el aceptor.
N
C
C
C
N
C
N
N
H3
4
5
1
2
6
H H
H
H
N
C
9
8
7
N
H
N
H
C
O
C
C
C
H
CH3
6
O
4
5
3
2
1
Par de bases A=T de tipo Watson-Crick reverso. En azul el do-
nador de hidrógenos y en rojo el aceptor. Nótese que la pirimidi-
na ha sufrido un giro de 180º sobre el eje del carbono 6.
Existen diferentes tipos de pares de bases que se pueden
formar según el modo como se forman los puentes de hi-
drógeno. Los que se observan en la doble hélice de ADN
son los llamados pares de bases Watson-Crick, pero tam-
bién existen otros posibles pares de bases, como los de-
nominados Hoogsteen y Wobble u oscilante, que pueden
aparecer en circunstancias particulares. Además, para ca-
da tipo existe a su vez el mismo par reverso, es decir, el
que se da si se gira la base pirimidínica 180º sobre su eje.
• Watson-Crick (pares de bases de la doble hélice):
los grupos de la base púrica que intervienen en el
enlace de hidrógeno son los que corresponden a las
posiciones 1 y 6 (N aceptor y -NH2 donador si la
purina es una A) y los grupos de la base pirimidí-
nica, los que se encuentran en las posiciones 3 y 4
(-NH donador y C=O aceptor si la pirimidina es una
T). En el par de bases Watson-Crick reverso parti-
ciparían los grupos de las posiciones 2 y 3 de la base
pirimidínica (ver imágenes).
• Hoogsteen: en este caso cambian los grupos de la ba-
se púrica, que ofrece una cara diferente (posiciones
6 y 7) y que forman enlaces con los grupos de las pi-
rimidinas de las posiciones 3 y 4 (como en Watson-
Crick). También puede haber Hoogsteen reversos.
Con este tipo de enlace pueden unirse A=U (Hoogs-
teen y Hoogsteen reverso) y A=C (Hoogsteen rever-
so).
• Wobble u oscilante: este tipo de enlace permite que
se unan guanina y timina con un doble enlace (G=T).
La base púrica (G) forma enlace con los grupos de
las posiciones 1 y 6 (como en Watson-Crick) y la pi-
rimidina (T) con los grupos de las posiciones 2 y 3.
Este tipo de enlace no funcionaría con A=C, ya que
quedarían enfrentados los 2 aceptores y los 2 dona-
dores, y solo se podría dar en el caso inverso. Encon-
tramos pares de bases de tipo oscilante en el ARN,
durante el apareamiento de codón y anticodón. Con
este tipo de enlace pueden unirse G=U (oscilante y
oscilante reverso) y A=C (oscilante reverso).
En total, en su forma tautomérica mayoritaria, existen 28
posibles pares de bases nitrogenadas: 10 posibles pares de
bases purina-pirimidina (2 pares Watson-Crick y 2 Wat-
son Crick reverso, 1 par Hoogsteen y 2 pares Hoogsteen
reverso, 1 par oscilante y 2 pares oscilante reverso), 7 pa-
res homo purina-purina (A=A, G=G), 4 pares A=G y 7
pares pirimidina-pirimidina. Esto sin contar con los pa-
res de bases que pueden formarse si también tenemos
en cuenta las otras formas tautoméricas minoritarias de
las bases nitrogenadas; éstos, además, pueden ser respon-
sables de mutaciones puntuales por sustitución de tipo
transición.
2.3 Estructura
El ADN es una molécula bicatenaria, es decir, está for-
mada por dos cadenas dispuestas de forma antiparalela y
con las bases nitrogenadas enfrentadas. En su estructura
tridimensional, se distinguen distintos niveles:[34][35]
Estructura primaria Secuencia de nucleótidos encade-
nados. Es en estas cadenas donde se encuentra la in-
formación genética, y dado que el esqueleto es el
mismo para todos, la diferencia de la información
radica en la distinta secuencia de bases nitrogena-
das. Esta secuencia presenta un código, que deter-
mina una información u otra, según el orden de las
bases.

2.3 Estructura 9
Estructura secundaria Es una estructura en doble héli-
ce. Permite explicar el almacenamiento de la infor-
mación genética y el mecanismo de duplicación del
ADN. Fue postulada por Watson y Crick, basándo-
se en la difracción de rayos X que habían realizado
Franklin y Wilkins, y en la equivalencia de bases
de Chargaff, según la cual la suma de adeninas más
guaninas es igual a la suma de timinas más citosinas.
Es una cadena doble, dextrógira o levógira, según el ti-
po de ADN. Ambas cadenas son complementarias,
pues la adenina y la guanina de una cadena se unen,
respectivamente, a la timina y la citosina de la otra.
Ambas cadenas son antiparalelas, pues el extremo
3´ de una se enfrenta al extremo 5' de la homóloga.
Existen tres modelos de ADN. El ADN de tipo B es el
más abundante y es el que tiene la estructura descrita
por Watson y Crick.
Estructura terciaria Se refiere a cómo se almacena
el ADN en un espacio reducido, para formar los
cromosomas. Varía según se trate de organismos
procariotas o eucariotas:
1. En procariotas el ADN se pliega como una
súper-hélice, generalmente en forma circular
y asociada a una pequeña cantidad de proteí-
nas. Lo mismo ocurre en orgánulos celulares
como las mitocondrias y en los cloroplastos.
2. En eucariotas, dado que la cantidad de ADN
de cada cromosoma es muy grande, el em-
paquetamiento ha de ser más complejo y
compacto; para ello se necesita la presen-
cia de proteínas, como las histonas y otras
proteínas de naturaleza no histónica (en
los espermatozoides estas proteínas son las
protaminas).[34]
Estructura cuaternaria La cromatina presente en el
núcleo tiene un grosor de 300 Å, pues la fibra de
cromatina de 100 Å se enrolla formando una fi-
bra de cromatina de 300 Å. El enrollamiento de los
nucleosomas recibe el nombre de solenoide. Dichos
solenoides se enrollan formando la cromatina del
núcleo interfásico de la célula eucariota. Cuando la
célula entra en división, el ADN se compacta más,
formando así los cromosomas.
2.3.1 Estructuras en doble hélice
El ADN existe en muchas conformaciones.[27]
Sin embar-
go, en organismos vivos sólo se han observado las confor-
maciones ADN-A, ADN-B y ADN-Z. La conformación
que adopta el ADN depende de su secuencia, la cantidad
y dirección de superenrollamiento que presenta, la pre-
sencia de modificaciones químicas en las bases y las con-
diciones de la solución, tales como la concentración de
De izquierda a derecha, las estructuras de ADN A, B y Z.
iones de metales y poliaminas.[36]
De las tres conforma-
ciones, la forma “B” es la más común en las condiciones
existentes en las células.[37]
Las dos dobles hélices alter-
nativas del ADN difieren en su geometría y dimensiones.
La forma “A” es una espiral que gira hacia la derecha,
más amplia que la “B”, con una hendidura menor super-
ficial y más amplia, y una hendidura mayor más estrecha
y profunda. La forma “A” ocurre en condiciones no fisio-
lógicas en formas deshidratadas de ADN, mientras que
en la célula puede producirse en apareamientos híbridos
de hebras ADN-ARN, además de en complejos enzima-
ADN.[38][39]
Los segmentos de ADN en los que las bases han sido
modificadas por metilación pueden sufrir cambios con-
formacionales mayores y adoptar la forma “Z”. En este
caso, las hebras giran alrededor del eje de la hélice en una
espiral que gira a mano izquierda, lo opuesto a la forma
“B” más frecuente.[40]
Estas estructuras poco frecuentes
pueden ser reconocidas por proteínas específicas que se
unen a ADN-Z y posiblemente estén implicadas en la re-
gulación de la transcripción.[41]
2.3.2 Estructuras en cuádruplex
En los extremos de los cromosomas lineales existen re-
giones especializadas de ADN denominadas telómeros.
La función principal de estas regiones es permitir a la
célula replicar los extremos cromosómicos utilizando la
enzima telomerasa, puesto que las enzimas que repli-
can el resto del ADN no pueden copiar los extremos
3' de los cromosomas.[43]
Estas terminaciones cromosó-
micas especializadas también protegen los extremos del
ADN, y evitan que los sistemas de reparación del ADN
en la célula los procesen como ADN dañado que debe
ser corregido.[44]
En las células humanas, los telómeros
son largas zonas de ADN de hebra sencilla que contie-
nen algunos miles de repeticiones de una única secuencia
TTAGGG.[45]
Estas secuencias ricas en guanina pueden estabilizar los
extremos cromosómicos mediante la formación de es-
tructuras de juegos apilados de unidades de cuatro bases,

Estructura de un ADN en cuádruplex formada por repeticiones
en los telómeros. La conformación de la estructura de sopor-
te del ADN difiere significativamente de la típica estructura en
hélice.[42]
en lugar de los pares de bases encontrados normalmente
en otras estructuras de ADN. En este caso, cuatro bases
guanina forman unidades con superficie plana que se api-
lan una sobre otra, para formar una estructura cuádruple-
G estable.[46]
Estas estructuras se estabilizan formando
puentes de hidrógeno entre los extremos de las bases y la
quelatación de un metal iónico en el centro de cada uni-
dad de cuatro bases.[47]
También se pueden formar otras
estructuras, con el juego central de cuatro bases proce-
dente, o bien de una hebra sencilla plegada alrededor de
las bases, o bien de varias hebras paralelas diferentes, de
forma que cada una contribuye con una base a la estruc-
tura central.
Además de estas estructuras apiladas, los telómeros tam-
bién forman largas estructuras en lazo, denominadas la-
zos teloméricos o lazos-T (T-loops en inglés). En este ca-
so, las hebras simples de ADN se enroscan sobre sí mis-
mas en un amplio círculo estabilizado por proteínas que
se unen a telómeros.[48]
En el extremo del lazo T, el ADN
telomérico de hebra sencilla se sujeta a una región de
ADN de doble hebra porque la hebra de ADN telomé-
rico altera la doble hélice y se aparea a una de las dos
hebras. Esta estructura de triple hebra se denomina lazo
de desplazamiento o lazo D (D-loop).[46]
2.4 Hendiduras mayor y menor
La doble hélice es una espiral dextrógira, esto es, cada
una de las cadenas de nucleótidos gira a derechas; esto
puede verificarse si nos fijamos, yendo de abajo a arriba,
en la dirección que siguen los segmentos de las hebras
que quedan en primer plano. Si las dos hebras giran a de-
rechas se dice que la doble hélice es dextrógira, y si giran
a izquierdas, levógira (esta forma puede aparecer en héli-
ces alternativas debido a cambios conformacionales en el
Animación de la estructura de una sección de ADN. Las bases
se encuentran horizontalmente entre las dos hebras en espiral.
Versión ampliada[49]
Doble hélice: a) Dextrógira, b) Levógira.
ADN). Pero en la conformación más común que adopta
el ADN, la doble hélice es dextrógira, girando cada par
de bases respecto al anterior unos 36º.[50]
Cuando las dos hebras de ADN se enrollan una sobre la
otra (sea a derechas o a izquierdas), se forman huecos o
hendiduras entre una hebra y la otra, dejando expuestos
los laterales de las bases nitrogenadas del interior (ver la

2.6 Superenrollamiento 11
animación). En la conformación más común que adopta
el ADN aparecen, como consecuencia de los ángulos for-
mados entre los azúcares de ambas cadenas de cada par
de bases nitrogenadas, dos tipos de hendiduras alrededor
de la superficie de la doble hélice: una de ellas, la hendi-
dura o surco mayor, que mide 22 Å (2,2 nm) de ancho, y
la otra, la hendidura o surco menor, que mide 12 Å (1,2
nm) de ancho.[51]
Cada vuelta de hélice, que es cuando
ésta ha realizado un giro de 360º o lo que es lo mismo, de
principio de hendidura mayor a final de hendidura menor,
medirá por tanto 34 Å, y en cada una de esas vueltas hay
unos 10,5 pb.
Hendiduras mayor y menor de la doble hélice.
La anchura de la hendidura mayor implica que los ex-
tremos de las bases son más accesibles en ésta, de forma
que la cantidad de grupos químicos expuestos también es
mayor lo cual facilita la diferenciación entre los pares de
bases A-T, T-A, C-G, G-C. Como consecuencia de ello,
también se verá facilitado el reconocimiento de secuen-
cias de ADN por parte de diferentes proteínas sin la ne-
cesidad de abrir la doble hélice. Así, proteínas como los
factores de transcripción que pueden unirse a secuencias
específicas, frecuentemente contactan con los laterales de
las bases expuestos en la hendidura mayor.[52]
Por el con-
trario, los grupos químicos que quedan expuestos en la
hendidura menor son similares, de forma que el recono-
cimiento de los pares de bases es más difícil; por ello se
dice que la hendidura mayor contiene más información
que la hendidura menor.[50]
2.5 Sentido y antisentido
Una secuencia de ADN se denomina «sentido» (en in-
glés, sense) si su secuencia es la misma que la secuen-
cia de un ARN mensajero que se traduce en una proteí-
na. La secuencia de la hebra de ADN complementaria se
denomina «'"'antisentido» (antisense). En ambas hebras
de ADN de la doble hélice pueden existir tanto secuencias
sentido, que codifican ARNm, como antisentido, que no
lo codifican. Es decir, las secuencias que codifican ARNm
no están todas presentes en una sola de las hebras, sino re-
partidas entre las dos hebras. Tanto en procariotas como
en eucariotas se producen ARN con secuencias antisenti-
do, pero la función de esos ARN no está completamente
clara.[53]
Se ha propuesto que los ARN antisentido están
implicados en la regulación de la expresión génica median-
te apareamiento ARN-ARN: los ARN antisentido se apa-
rearían con los ARNm complementarios, bloqueando de
esta forma su traducción.[54]
En unas pocas secuencias de ADN en procariotas y eu-
cariotas —este hecho es más frecuente en plásmidos
y virus—, la distinción entre hebras sentido y anti-
sentido es más difusa, debido a que presentan genes
superpuestos.[55]
En estos casos, algunas secuencias de
ADN tienen una función doble, codificando una proteí-
na cuando se lee a lo largo de una hebra, y una segunda
proteína cuando se lee en la dirección contraria a lo largo
de la otra hebra. En bacterias, esta superposición puede
estar involucrada en la regulación de la transcripción del
gen,[56]
mientras que en virus los genes superpuestos au-
mentan la cantidad de información que puede codificarse
en sus diminutos genomas.[57]
2.6 Superenrollamiento
Estructura de moléculas de ADN lineales con los extremos fijos
y superenrolladas. Por claridad, se ha omitido la estructura en
hélice del ADN.
El ADN puede retorcerse como una cuerda en un pro-
ceso que se denomina superenrollamiento del ADN (su-
percoiling, en inglés). Cuando el ADN está en un estado
“relajado”, una hebra normalmente gira alrededor del eje
de la doble hélice una vez cada 10,4 pares de bases, pero
si el ADN está retorcido las hebras pueden estar unidas
más estrechamente o más relajadamente.[58]
Si el ADN
está retorcido en la dirección de la hélice, se dice que
el superenrollamiento es positivo, y las bases se mantie-
nen juntas de forma más estrecha. Si el ADN se retuer-
ce en la dirección opuesta, el superenrollamiento se lla-
ma negativo, y las bases se alejan. En la naturaleza, la
mayor parte del ADN tiene un ligero superenrollamien-
to negativo que es producido por enzimas denominadas
topoisomerasas.[59]
Estas enzimas también son necesarias
para liberar las fuerzas de torsión introducidas en las he-
bras de ADN durante procesos como la transcripción y la
replicación.[60]

12 4 FUNCIONES BIOLÓGICAS
3 Modificaciones químicas
Estructura de la citosina con y sin el grupo metilo.
Tras la desaminación, la 5-metil-citosina tiene la misma
estructura que la timina.
3.1 Modificaciones de bases del ADN
La expresión de los genes está influenciada por la forma
en la que el ADN está empaquetado en cromosomas, en
una estructura denominada cromatina. Las modificacio-
nes de bases pueden estar implicadas en el empaqueta-
miento del ADN: las regiones que presentan una expre-
sión génica baja o nula normalmente contienen niveles
altos de metilación de las bases citosina. Por ejemplo, la
metilación de citosina produce 5-metil-citosina, que es
importante para la inactivación del cromosoma X.[61]
El
nivel medio de metilación varía entre organismos: el gu-
sano Caenorhabditis elegans carece de metilación de cito-
sina, mientras que los vertebrados presentan un nivel alto
—hasta 1 %— de su ADN contiene 5-metil-citosina.[62]
A pesar de la importancia de la 5-metil-citosina, ésta pue-
de desaminarse para generar una base timina. Las cito-
sinas metiladas son por tanto particularmente sensibles
a mutaciones.[63]
Otras modificaciones de bases incluyen
la metilación de adenina en bacterias y la glicosilación de
uracilo para producir la “base-J” en kinetoplastos.[64][65]
3.2 Daño del ADN
El ADN puede resultar dañado por muchos tipos de
mutágenos, que cambian la secuencia del ADN: agentes
alquilantes, además de radiación electromagnética de al-
ta energía, como luz ultravioleta y rayos X. El tipo de
daño producido en el ADN depende del tipo de mutá-
geno. Por ejemplo, la luz UV puede dañar al ADN pro-
duciendo dímeros de timina, que se forman por ligamien-
to cruzado entre bases pirimidínicas.[67]
Por otro lado,
oxidantes tales como radicales libres o el peróxido de hi-
drógeno producen múltiples daños, incluyendo modifica-
ciones de bases, sobre todo guanina, y roturas de doble
hebra (double-strand breaks).[68]
En una célula humana
cualquiera, alrededor de 500 bases sufren daño oxidati-
vo cada día.[69][70]
De estas lesiones oxidativas, las más
peligrosas son las roturas de doble hebra, ya que son difí-
ciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales,
inserciones y deleciones de la secuencia de ADN, así co-
mo translocaciones cromosómicas.[71]
Muchos mutágenos se posicionan entre dos pares de ba-
ses adyacentes, por lo que se denominan agentes interca-
lantes. La mayoría de los agentes intercalantes son molé-
culas aromáticas y planas, como el bromuro de etidio, la
daunomicina, la doxorubicina y la talidomida. Para que
un agente intercalante pueda integrarse entre dos pares
de bases, éstas deben separarse, distorsionando las he-
Molécula de benzopireno, mutágeno presente por ejemplo en el
humo del tabaco, ligada una hélice de ADN.[66]
bras de ADN y abriendo la doble hélice. Esto inhibe la
transcripción y la replicación del ADN, causando toxi-
cidad y mutaciones. Por ello, los agentes intercalantes
del ADN son a menudo carcinógenos: el benzopireno,
las acridinas, la aflatoxina y el bromuro de etidio son
ejemplos bien conocidos.[72][73][74]
Sin embargo, debi-
do a su capacidad para inhibir la replicación y la trans-
cripción del ADN, estas toxinas también se utilizan en
quimioterapia para inhibir el rápido crecimiento de las
células cancerosas.[75]
El daño en el ADN inicia una respuesta que activa dife-
rentes mecanismos de reparación que reconocen lesiones
específicas en el ADN, que son reparadas en el momento
para recuperar la secuencia original del ADN. Asimismo,
el daño en el ADN provoca una parada en el ciclo celular,
que conlleva la alteración de numerosos procesos fisioló-
gicos, que a su vez implica síntesis, transporte y degra-
dación de proteínas (véase también Checkpoint de daños
en el ADN). Alternativamente, si el daño genómico es
demasiado grande para que pueda ser reparado, los me-
canismos de control inducirán la activación de una serie
de rutas celulares que culminarán en la muerte celular.
4 Funciones biológicas
Las funciones biológicas del ADN incluyen el almacena-
miento de información (genes y genoma), la codificación

4.1 Genes y genoma 13
de proteínas (transcripción y traducción) y su autodupli-
cación (replicación del ADN) para asegurar la transmi-
sión de la información a las células hijas durante la divi-
sión celular.
4.1 Genes y genoma
El ADN se puede considerar como un almacén cuyo con-
tenido es la información (mensaje) necesaria para cons-
truir y sostener el organismo en el que reside, la cual se
transmite de generación en generación. El conjunto de in-
formación que cumple esta función en un organismo dado
se denomina genoma, y el ADN que lo constituye, ADN
genómico.
El ADN genómico (que se organiza en moléculas de
cromatina que a su vez se ensamblan en cromosomas)
se encuentra en el núcleo celular de los eucariotas,
además de pequeñas cantidades en las mitocondrias y
cloroplastos. En procariotas, el ADN se encuentra en un
cuerpo de forma irregular denominado nucleoide.[76]
4.1.1 El ADN codificante
ARN polimerasa T7 (azul) produciendo un ARNm (verde) a par-
tir de un molde de ADN (naranja).[77]
La información genética de un genoma está contenida en
los genes, y al conjunto de toda la información que corres-
ponde a un organismo se le denomina su genotipo. Un gen
es una unidad de herencia y es una región de ADN que
influye en una característica particular de un organismo
(como el color de los ojos, por ejemplo). Los genes con-
tienen un “marco de lectura abierto” (open reading frame)
que puede transcribirse, además de secuencias regulado-
ras, tales como promotores y enhancers, que controlan la
transcripción del marco de lectura abierto.
Desde este punto de vista, las obreras de este mecanismo
son las proteínas. Estas pueden ser estructurales, como las
proteínas de los músculos, cartílagos, pelo, etc., o funcio-
nales, como la hemoglobina o las innumerables enzimas
del organismo. La función principal de la herencia es la
especificación de las proteínas, siendo el ADN una espe-
cie de plano o receta para producirlas. La mayor parte
de las veces la modificación del ADN provocará una dis-
función proteica que dará lugar a la aparición de alguna
enfermedad. Pero en determinadas ocasiones, las modi-
ficaciones podrán provocar cambios beneficiosos que da-
rán lugar a individuos mejor adaptados a su entorno.
Las aproximadamente treinta mil proteínas diferentes
en el cuerpo humano están constituidas por veinte
aminoácidos diferentes, y una molécula de ADN debe es-
pecificar la secuencia en que se unen dichos aminoácidos.
En el proceso de elaborar una proteína, el ADN de un gen
se lee y se transcribe a ARN. Este ARN sirve como men-
sajero entre el ADN y la maquinaria que elaborará las
proteínas y por eso recibe el nombre de ARN mensajero
o ARNm. El ARN mensajero sirve de molde a la ma-
quinaria que elabora las proteínas, para que ensamble los
aminoácidos en el orden preciso para armar la proteína.
El dogma central de la biología molecular establecía que
el flujo de actividad y de información era: ADN → ARN
→ proteína. No obstante, en la actualidad ha quedado de-
mostrado que este “dogma” debe ser ampliado, pues se
han encontrado otros flujos de información: en algunos
organismos (virus de ARN) la información fluye de ARN
a ADN; este proceso se conoce como “transcripción in-
versa o reversa”, también llamada “retrotranscripción”.
Además, se sabe que existen secuencias de ADN que se
transcriben a ARN y son funcionales como tales, sin lle-
gar a traducirse nunca a proteína: son los ARN no codifi-
cantes, como es el caso de los ARN interferentes.[34][35]
4.1.2 El ADN no codificante
El ADN del genoma de un organismo puede dividirse
conceptualmente en dos: el que codifica las proteínas (los
genes) y el que no codifica. En muchas especies, solo
una pequeña fracción del genoma codifica proteínas. Por
ejemplo, solo alrededor del 1,5 % del genoma humano
consiste en exones que codifican proteínas (20 000 a 25
000 genes), mientras que más del 90 % consiste en ADN
no codificante.[78]
El ADN no codificante (también denominado ADN ba-
sura o junk DNA) corresponde a secuencias del genoma
que no generan una proteína (procedentes de transposi-
ciones, duplicaciones, translocaciones y recombinaciones
de virus, etc.), incluyendo los intrones. Hasta hace poco
tiempo se pensaba que el ADN no codificante no tenía
utilidad alguna, pero estudios recientes indican que eso
es inexacto. Entre otras funciones, se postula que el lla-
mado “ADN basura” regula la expresión diferencial de
los genes.[79]
Por ejemplo, algunas secuencias tienen afi-
nidad hacia proteínas especiales que tienen la capacidad
de unirse al ADN (como los homeodominios, los comple-
jos receptores de hormonas esteroides, etc.), con un papel
importante en el control de los mecanismos de trascrip-
ción y replicación. Estas secuencias se llaman frecuente-
mente “secuencias reguladoras”, y los investigadores su-
ponen que solo se ha identificado una pequeña fracción

14 4 FUNCIONES BIOLÓGICAS
de las que realmente existen. La presencia de tanto ADN
no codificante en genomas eucarióticos y las diferencias
en tamaño del genoma entre especies representan un mis-
terio que es conocido como el "enigma del valor de C".[80]
Los elementos repetitivos también son elementos funcio-
nales. Si no se considerasen así, se excluiría más del 50 %
de los nucleótidos totales, ya que constituyen elementos
de repetición. Recientemente, un grupo de investigadores
de la Universidad de Yale ha descubierto una secuencia de
ADN no codificante que sería la responsable de que los
seres humanos hayan desarrollado la capacidad de aga-
rrar y/o manipular objetos o herramientas.[81]
Por otro lado, algunas secuencias de ADN desempeñan
un papel estructural en los cromosomas: los telómeros
y centrómeros contienen pocos o ningún gen codifican-
te de proteínas, pero son importantes para estabilizar la
estructura de los cromosomas. Algunos genes no codi-
fican proteínas, pero sí se transcriben en ARN: ARN
ribosómico, ARN de transferencia y ARN de interfe-
rencia (ARNi, que son ARN que bloquean la expresión
de genes específicos). La estructura de intrones y exo-
nes de algunos genes (como los de inmunoglobulinas y
protocadherinas) son importantes por permitir los cortes
y empalmes alternativos del pre-ARN mensajero que ha-
cen posible la síntesis de diferentes proteínas a partir de
un mismo gen (sin esta capacidad no existiría el siste-
ma inmune, por ejemplo). Algunas secuencias de ADN
no codificante representan pseudogenes que tienen valor
evolutivo, ya que permiten la creación de nuevos genes
con nuevas funciones.[35]
Otros ADN no codificantes pro-
ceden de la duplicación de pequeñas regiones del ADN;
esto tiene mucha utilidad, ya que el rastreo de estas se-
cuencias repetitivas permite estudios de filogenia.
4.2 Transcripción y traducción
En un gen, la secuencia de nucleótidos a lo largo de
una hebra de ADN se transcribe a un ARN mensaje-
ro (ARNm) y esta secuencia a su vez se traduce a una
proteína que un organismo es capaz de sintetizar o “ex-
presar” en uno o varios momentos de su vida, usando la
información de dicha secuencia.
La relación entre la secuencia de nucleótidos y la secuen-
cia de aminoácidos de la proteína viene determinada por
el código genético, que se utiliza durante el proceso de
traducción o síntesis de proteínas. La unidad codificadora
del código genético es un grupo de tres nucleótidos (tri-
plete), representado por las tres letras iniciales de las ba-
ses nitrogenadas (por ej., ACT, CAG, TTT). Los triple-
tes del ADN se transcriben en sus bases complementarias
en el ARN mensajero, y en este caso los tripletes se de-
nominan codones (para el ejemplo anterior, UGA, GUC,
AAA). En el ribosoma cada codón del ARN mensajero
interacciona con una molécula de ARN de transferencia
(ARNt o tRNA) que contenga el triplete complementa-
rio, denominado anticodón. Cada ARNt porta el aminoá-
cido correspondiente al codón de acuerdo con el código
genético, de modo que el ribosoma va uniendo los ami-
noácidos para formar una nueva proteína de acuerdo con
las “instrucciones” de la secuencia del ARNm. Existen
64 codones posibles, por lo cual corresponde más de uno
para cada aminoácido (por esta duplicidad de codones se
dice que el código genético es un código degenerado: no
es unívoco); algunos codones indican la terminación de
la síntesis, el fin de la secuencia codificante; estos codo-
nes de terminación o codones de parada son UAA, UGA
y UAG (en inglés, nonsense codons o stop codons).[34]
4.3 Replicación del ADN
ADN primasa
CebadorADN ligasa
ADN polimerasa (Polα)
fragmento de Okazaki
ADN polimerasa (Polδ)
Helicasa
Proteínas de Unión
a Cadena Simple (ssb)
Topoisomerasa
Cadena
retrasada
Cadena
adelantada
Esquema representativo de la replicación del ADN.
La replicación del ADN es el proceso por el cual se obtie-
nen copias o réplicas idénticas de una molécula de ADN.
La replicación es fundamental para la transferencia de la
información genética de una generación a la siguiente y,
por ende, es la base de la herencia. El mecanismo consis-
te esencialmente en la separación de las dos hebras de la
doble hélice, las cuales sirven de molde para la posterior
síntesis de cadenas complementarias a cada una de ellas,
que llevará por nombre ARNm. El resultado final son dos
moléculas idénticas a la original. Este tipo de replicación
se denomina semiconservativa debido a que cada una de
las dos moléculas resultantes de la duplicación presenta
una cadena procedente de la molécula “madre” y otra re-
cién sintetizada.
4.3.1 Hipótesis sobre la duplicación del ADN
En un principio, se propusieron tres hipótesis:
• Semiconservativa: Según el experimento de
Meselson-Stahl, cada hebra sirve de molde para
que se forme una hebra nueva, mediante la com-
plentariedad de bases, quedando al final dos dobles
hélices formadas por una hebra antigua (molde) y
una nueva hebra (copia).
• Conservativa: Tras la duplicación quedarían las dos
hebras antiguas juntas y, por otro lado, las dos he-
bras nuevas formando una doble hélice.
• Dispersiva: Según esta hipótesis, las hebras resul-
tantes estarían formadas por fragmentos en doble
hélice ADN antiguo y ADN recién sintetizado.

5.1 Proteínas que unen ADN 15
5 Interacciones ADN-proteína
Todas las funciones del ADN dependen de sus interaccio-
nes con proteínas. Estas interacciones pueden ser inespe-
cíficas, o bien la proteína puede unirse de forma específi-
ca a una única secuencia de ADN. También pueden unir-
se enzimas, entre las cuales son particularmente impor-
tantes las polimerasas, que copian las secuencia de bases
del ADN durante la transcripción y la replicación.
5.1 Proteínas que unen ADN
5.1.1 Interacciones inespecíficas
Interacción de ADN con histonas (en blanco, arriba).
Los aminoácidos básicos de estas proteínas (abajo a la
izquierda, en azul) se unen a los grupos ácidos de los
fosfatos del ADN (abajo a la derecha, en rojo).
Las proteínas estructurales que se unen al ADN son ejem-
plos bien conocidos de interacciones inespecíficas ADN-
proteínas. En los cromosomas, el ADN se encuentra for-
mando complejos con proteínas estructurales. Estas pro-
teínas organizan el ADN en una estructura compacta de-
nominada cromatina. En eucariotas esta estructura im-
plica la unión del ADN a un complejo formado por pe-
queñas proteínas básicas denominadas histonas, mien-
tras que en procariotas están involucradas una gran va-
riedad de proteínas.[82][83]
Las histonas forman un com-
plejo de forma cilíndrica denominado nucleosoma, en
torno al cual se enrollan casi dos vueltas de ADN de do-
ble hélice. Estas interacciones inespecíficas quedan de-
terminadas por la existencia de residuos básicos en las
histonas, que forman enlaces iónicos con el esqueleto de
azúcar-fosfato del ADN y, por tanto, son en gran parte
independientes de la secuencia de bases.[84]
Estos ami-
noácidos básicos experimentan modificaciones químicas
de metilación, fosforilación y acetilación,[85]
que alte-
ran la fuerza de la interacción entre el ADN y las his-
tonas, haciendo al ADN más o menos accesible a los
factores de transcripción y por tanto modificando la ta-
sa de transcripción.[86]
Otras proteínas que se unen a ADN de manera inespe-
cífica en la cromatina incluyen las proteínas del gru-
po de alta movilidad (HMG, High Mobility Group) que
se unen a ADN plegado o distorsionado.[87]
Estas pro-
teínas son importantes durante el plegamiento de los nu-
cleosomas, organizándolos en estructuras más complejas
para constituir los cromosomas[88]
durante el proceso de
condensación cromosómica. Se ha propuesto que en este
proceso también intervendrían otras proteínas, forman-
do una especie de “andamio” sobre el cual se organiza
la cromatina; los principales componentes de esta estruc-
tura serían la enzima topoisomerasa II α (topoIIalpha)
y la condensina 13S.[89]
Sin embargo, el papel estruc-
tural de la topoIIalpha en la organización de los cromo-
somas aún es discutido, ya que otros grupos argumentan
que esta enzima se intercambia rápidamente tanto en los
brazos cromosómicos como en los cinetocoros durante la
mitosis.[90]
5.1.2 Interacciones específicas
Un grupo bien definido de proteínas que unen ADN es
el conformado por las proteínas que se unen específica-
mente a ADN monocatenario o ADN de hebra senci-
lla (ssDNA). En humanos, la proteína A de replicación
es la mejor conocida de su familia y actúa en procesos
en los que la doble hélice se separa, como la replicación
del ADN, la recombinación o la reparación del ADN.[91]
Estas proteínas parecen estabilizar el ADN monocatena-
rio, protegiéndolo para evitar que forme estructuras de
tallo-lazo (stem-loop) o que sea degradado por nucleasas.
El factor de transcripción represor del fago lambda unido a su
ADN diana mediante un motivo hélice-giro-hélice (helix-turn-
helix).[92]
Sin embargo, otras proteínas han evolucionado para unir-
se específicamente a secuencias particulares de ADN. La
especificidad de la interacción de las proteínas con el
ADN procede de los múltiples contactos con las bases de
ADN, lo que les permite “leer” la secuencia del ADN. La
mayoría de esas interacciones con las bases ocurre en la
hendidura mayor, donde las bases son más accesibles.[93]
Las proteínas específicas estudiadas con mayor detalle
son las encargadas de regular la transcripción, denomi-

16 5 INTERACCIONES ADN-PROTEÍNA
nadas por ello factores de transcripción. Cada factor de
transcripción se une a una secuencia concreta de ADN y
activa o inhibe la transcripción de los genes que presentan
estas secuencias próximas a sus promotores. Los factores
de transcripción pueden efectuar esto de dos formas:
• En primer lugar, pueden unirse a la polimerasa de
ARN responsable de la transcripción, bien directa-
mente o a través de otras proteínas mediadoras. De
esta forma. se estabiliza la unión entre la ARN poli-
merasa y el promotor, lo que permite el inicio de la
transcripción.[94]
• En segundo lugar, los factores de transcripción pue-
den unirse a enzimas que modifican las histonas del
promotor, lo que altera la accesibilidad del molde de
ADN a la ARN polimerasa.[95]
Como los ADN diana pueden encontrarse por todo el
genoma del organismo, los cambios en la actividad de un
tipo de factor de transcripción pueden afectar a miles de
genes.[96]
En consecuencia, estas proteínas son frecuen-
temente las dianas de los procesos de transducción de se-
ñales que controlan las respuestas a cambios ambientales
o diferenciación y desarrollo celular.
La enzima de restricción EcoRV (verde) formando un complejo
con su ADN diana.[97]
5.2 Enzimas que modifican el ADN
5.2.1 Nucleasas y ligasas
Las nucleasas son enzimas que cortan las hebras de ADN
mediante la catálisis de la hidrólisis de los enlaces fosfo-
diéster. Las nucleasas que hidrolizan nucleótidos a par-
tir de los extremos de las hebras de ADN se denomi-
nan exonucleasas, mientras que las endonucleasas cortan
en el interior de las hebras. Las nucleasas que se utili-
zan con mayor frecuencia en biología molecular son las
enzimas de restricción, endonucleasas que cortan el ADN
por determinadas secuencias específicas. Por ejemplo, la
enzima EcoRV, que se muestra a la izquierda, reconoce
la secuencia de 6 bases 5′-GAT|ATC-3′, y hace un cor-
te en ambas hebras en la línea vertical indicada, gene-
rando dos moléculas de ADN con los extremos romos.
Otras enzimas de restricción generan sin embargo extre-
mos cohesivos, ya que cortan de forma diferente las dos
hebras de ADN. En la naturaleza, estas enzimas protegen
a las bacterias contra las infecciones de fagos, al digerir el
ADN de dicho fago cuando entra a través de la pared bac-
teriana, actuando como un mecanismo de defensa.[98]
En
biotecnología, estas nucleasas específicas de la secuen-
cias de ADN se utilizan en ingeniería genética para clonar
fragmentos de ADN y en la técnica de huella genética.
Las enzimas denominadas ADN ligasas pueden reunir
hebras de ADN cortadas o rotas.[99]
Las ligasas son parti-
cularmente importantes en la replicación de la hebra que
sufre replicación discontinua en el ADN, ya que unen los
fragmentos cortos de ADN generados en la horquilla de
replicación para formar una copia completa del molde de
ADN. También se utilizan en la reparación del ADN y en
procesos de recombinación genética.[99]
5.2.2 Topoisomerasas y helicasas
Las topoisomerasas son enzimas que poseen a la vez acti-
vidad nucleasa y ligasa. Estas proteínas varían la cantidad
de ADN superenrollado. Algunas de estas enzimas fun-
cionan cortando la hélice de ADN y permitiendo que una
sección rote, de manera que reducen el grado de super-
enrollamiento. Una vez hecho esto, la enzima vuelve a
unir los fragmentos de ADN.[59]
Otros tipos de enzimas
son capaces de cortar una hélice de ADN y luego pasar
la segunda hebra de ADN a través de la rotura, antes de
reunir las hélices.[100]
Las topoisomerasas son necesarias
para muchos procesos en los que interviene el ADN, co-
mo la replicación del ADN y la transcripción.[60]
Las helicasas son unas proteínas que pertenecen al gru-
po de los motores moleculares. Utilizan energía quími-
ca almacenada en los nucleósidos trifosfatos, fundamen-
talmente ATP, para romper puentes de hidrógeno en-
tre bases y separar la doble hélice de ADN en hebras
simples.[101]
Estas enzimas son esenciales para la mayoría
de los procesos en los que las enzimas necesitan acceder
a las bases del ADN.
5.2.3 Polimerasas
Las polimerasas son enzimas que sintetizan cadenas de
nucleótidos a partir de nucleósidos trifosfatos. La secuen-
cia de sus productos son copias de cadenas de polinucleó-
tidos existentes, que se denominan moldes. Estas enzimas
funcionan añadiendo nucleótidos al grupo hidroxilo en 3'
del nucleótido previo en una hebra de ADN. En conse-
cuencia, todas las polimerasas funcionan en dirección 5′
--> 3′.[102]
En los sitios activos de estas enzimas, el nu-
cleósido trifosfato que se incorpora aparea su base con la
correspondiente en el molde: esto permite que la polime-

17
rasa sintentice de forma precisa la hebra complementaria
al molde.
Las polimerasas se clasifican de acuerdo al tipo de molde
que utilizan:
• En la replicación del ADN, una ADN polimerasa
dependiente de ADN realiza una copia de ADN a
partir de una secuencia de ADN. La precisión es vi-
tal en este proceso, por lo que muchas de estas po-
limerasas tienen una actividad de verificación de la
lectura (proofreading). Mediante esta actividad, la
polimerasa reconoce errores ocasionales en la reac-
ción de síntesis, debido a la falta de apareamien-
to entre el nucleótido erróneo y el molde, lo que
genera un desacoplamiento (mismatch). Si se de-
tecta un desacoplamiento, se activa una actividad
exonucleasa en dirección 3′ --> 5′ y la base incorrec-
ta se elimina.[103]
En la mayoría de los organismos
las ADN polimerasas funcionan en un gran com-
plejo denominado replisoma, que contiene múltiples
unidades accesorias, como helicasas.[104]
• Las ADN polimerasas dependientes de ARN son
una clase especializada de polimerasas que copian
la secuencia de una hebra de ARN en ADN. Inclu-
yen la transcriptasa inversa, que es una enzima viral
implicada en la infección de células por retrovirus,
y la telomerasa, que es necesaria para la replicación
de los telómeros.[105][43]
La telomerasa es una poli-
merasa inusual, porque contiene su propio molde de
ARN como parte de su estructura.[44]
• La transcripción se lleva a cabo por una ARN poli-
merasa dependiente de ADN que copia la secuen-
cia de una de las hebras de ADN en ARN. Para em-
pezar a transcribir un gen, la ARN polimerasa se une
a una secuencia del ADN denominada promotor, y
separa las hebras del ADN. Entonces copia la se-
cuencia del gen en un transcrito de ARN mensajero
hasta que alcanza una región de ADN denomimada
terminador, donde se detiene y se separa del ADN.
Como ocurre con las ADN polimerasas dependien-
tes de ADN en humanos, la ARN polimerasa II (la
enzima que transcribe la mayoría de los genes del
genoma humano) funciona como un gran comple-
jo multiproteico que contiene múltiples subunidades
reguladoras y accesorias.[106]
6 Recombinación genética
Estructura de un intermedio en unión de Holliday en la
recombinación genética. Las cuatro hebras de ADN sepa-
radas están coloreadas en rojo, azul, verde y amarillo.[107]
Una hélice de ADN normalmente no interacciona con
otros segmentos de ADN, y en las células humanas
C C GG A
A G C C G M
G A T T A F
A G T T A C1
C2
La recombinación implica la rotura y reunión de dos cromoso-
mas homólogos (M y F) para producir dos cromosomas nuevos
reorganizados (C1 y C2).
los diferentes cromosomas incluso ocupan áreas se-
paradas en el núcleo celular denominadas “territorios
cromosómicos”.[108]
La separación física de los dife-
rentes cromosomas es importante para que el ADN
mantenga su capacidad de funcionar como un alma-
cén estable de información. Uno de los pocos momen-
tos en los que los cromosomas interaccionan es durante
el sobrecruzamiento cromosómico (chromosomal crosso-
ver), durante el cual se recombinan. El sobrecruzamiento
cromosómico ocurre cuando dos hélices de ADN se rom-
pen, se intercambian y se unen de nuevo.
La recombinación permite a los cromosomas intercam-
biar información genética y produce nuevas combinacio-
nes de genes, lo que aumenta la eficiencia de la selección
natural y puede ser importante en la evolución rápida de
nuevas proteínas.[109]
Durante la profase I de la meiosis,
una vez que los cromosomas homólogos están perfecta-
mente apareados formando estructuras llamadas bivalen-
tes, se produce el fenómeno de sobrecruzamiento o en-
trecruzamiento (crossing-over), en el cual las cromátidas
homólogas no hermanas (procedentes del padre y de la
madre) intercambian material genético. La recombina-
ción genética resultante hace aumentar en gran medida la
variación genética entre la descendencia de progenitores
que se reproducen por vía sexual. La recombinación ge-
nética también puede estar implicada en la reparación del
ADN, en particular en la respuesta celular a las roturas de
doble hebra (double-strand breaks).[110]
La forma más frecuente de sobrecruzamiento cromosó-
mico es la recombinación homóloga, en la que los dos
cromosomas implicados comparten secuencias muy simi-
lares. La recombinación no-homóloga puede ser dañina
para las células, ya que puede producir translocaciones
cromosómicas y anomalías genéticas. La reacción de re-
combinación está catalizada por enzimas conocidas como
recombinasas, tales como RAD51.[111]
El primer paso en
el proceso de recombinación es una rotura de doble he-
bra, causada bien por una endonucleasa o por daño en el
ADN.[112]
Posteriormente, una serie de pasos catalizados
en parte por la recombinasa, conducen a la unión de las

18 8 TÉCNICAS COMUNES
dos hélices formando al menos una unión de Holliday, en
la que un segmento de una hebra simple es anillado con la
hebra complementaria en la otra hélice. La unión de Ho-
lliday es una estructura de unión tetrahédrica que puede
moverse a lo largo del par de cromosomas, intercambian-
do una hebra por otra. La reacción de recombinación se
detiene por el corte de la unión y la reunión de los seg-
mentos de ADN liberados.[113]
7 Evolución del metabolismo de
ADN
El ADN contiene la información genética que permite a
la mayoría de los organismos vivientes funcionar, crecer
y reproducirse. Sin embargo, no está claro durante cuánto
tiempo ha ejercido esta función en los ~3000 millones de
años de la historia de la vida, ya que se ha propuesto que
las formas de vida más tempranas podrían haber utilizado
ARN como material genético.[114][115]
El ARN podría ha-
ber funcionado como la parte central de un metabolismo
primigenio, ya que puede transmitir información genéti-
ca y simultáneamente actuar como catalizador formando
parte de las ribozimas.[116]
Este antiguo Mundo de ARN
donde los ácidos nucleicos funcionarían como cataliza-
dores y como almacenes de información genética podría
haber influido en la evolución del código genético actual,
basado en cuatro nucleótidos. Esto se debería a que el nú-
mero de bases únicas en un organismo es un compromiso
entre un número pequeño de bases (lo que aumentaría la
precisión de la replicación) y un número grande de ba-
ses (que a su vez aumentaría la eficiencia catalítica de las
ribozimas).[117]
Desafortunadamente, no se cuenta con evidencia directa
de los sistemas genéticos ancestrales porque la recupera-
ción del ADN a partir de la mayor parte de los fósiles es
imposible. Esto se debe a que el ADN es capaz de so-
brevivir en el medio ambiente durante menos de un mi-
llón de años, y luego empieza a degradarse lentamente
en fragmentos de menor tamaño en solución.[118]
Algu-
nas investigaciones pretenden que se ha obtenido ADN
más antiguo, por ejemplo un informe sobre el aislamien-
to de una bacteria viable a partir de un cristal salino de
250 millones de años de antigüedad,[119]
pero estos datos
son controvertidos.[120][121]
Sin embargo, pueden utilizarse herramientas de
evolución molecular para inferir los genomas de
organismos ancestrales a partir de organismos
contemporáneos.[122][123]
En muchos casos, estas
inferencias son suficientemente fiables, de manera que
una biomolécula codificada en un genoma ancestral
puede resucitarse en el laboratorio para ser estudiada
hoy.[124][125]
Una vez que la biomolécula ancestral se ha
resucitado, sus propiedades pueden ofrecer inferencias
sobre ambientes y estilos de vida primigenios. Este
proceso se relaciona con el campo emergente de la
paleogenética experimental.[126]
A pesar de todo, el proceso de trabajo hacia atrás des-
de el presente tiene limitaciones inherentes, razón por la
cual otros investigadores tratan de elucidar el mecanis-
mo evolutivo trabajando desde el origen de la Tierra en
adelante. Dada suficiente información sobre la química
en el cosmos, la manera en la que las sustancias cósmicas
podrían haberse depositado en la Tierra, y las transfor-
maciones que podrían haber tenido lugar en la superfi-
cie terrestre primigenia, tal vez podríamos ser capaces de
aprender sobre los orígenes para desarrollar modelos de
evolución ulterior de la información genética[127]
(véase
también el artículo sobre el origen de la vida).
8 Técnicas comunes
El conocimiento de la estructura del ADN ha permiti-
do el desarrollo de multitud de herramientas tecnológicas
que explotan sus propiedades fisicoquímicas para anali-
zar su implicación en problemas concretos: por ejemplo,
desde análisis filogeńeticos para detectar similitudes en-
tre diferentes taxones, a la caracterización de la variabi-
lidad individual de un paciente en su respuesta a un de-
terminado fármaco, pasando por un enfoque global, a ni-
vel genómico, de cualquier característica específica en un
grupo de individuos de interés. [128]
Podemos clasificar las metodologías de análisis del ADN
en aquellas que buscan su multiplicación, ya in vivo, co-
mo la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ya in
vitro, como la clonación, y aquellas que explotan las pro-
piedades específicas de elementos concretos, o de geno-
mas adecuadamente clonados. Es el caso de la secuencia-
ción de ADN y de la hibridación con sondas específicas
(Southern blot y chips de ADN).
8.1 Tecnología del ADN recombinante
La tecnología del ADN recombinante, piedra angular de
la ingeniería genética, permite propagar grandes cantida-
des de un fragmento de ADN de interés, el cual se dice
que ha sido clonado. Para ello, debe introducirse dicho
fragmento en otro elemento de ADN, generalmente un
plásmido, que posee en su secuencia los elementos nece-
sarios para que la maquinaria celular de un hospedador,
normalmente Escherichia coli, lo replique. De este mo-
do, una vez transformada la cepa bacteriana, el fragmen-
to de ADN clonado se reproduce cada vez que aquella se
divide.[129]
Para clonar la secuencia de ADN de interés, se emplean
enzimas como herramientas de corte y empalme del frag-
mento y del vector (el plásmido). Dichas enzimas corres-
ponden a dos grupos: en primer lugar, las enzimas de res-
tricción, que poseen la capacidad de reconocer y cortar
secuencias específicas; en segundo lugar, la ADN liga-
sa, que establece un enlace covalente entre extremos de

8.4 Southern blot 19
ADN compatibles[128]
(ver sección Nucleasas y ligasas).
8.2 Secuenciación
La secuenciación del ADN consiste en dilucidar el orden
de los nucleótidos de un polímero de ADN de cualquier
longitud, si bien suele dirigirse hacia la determinación de
genomas completos, debido a que las técnicas actuales
permiten realizar esta secuenciación a gran velocidad, lo
cual ha sido de gran importancia para proyectos de se-
cuenciación a gran escala como el Proyecto Genoma Hu-
mano. Otros proyectos relacionados, en ocasiones fruto
de la colaboración de científicos a escala mundial, han
establecido la secuencia completa del ADN de muchos
genomas de animales, plantas y microorganismos.
El método de secuenciación de Sanger ha sido el más em-
pleado durante el siglo XX. Se basa en la síntesis de ADN
en presencia de didesoxinucleósidos, compuestos que, a
diferencia de los desoxinucleósidos normales (dNTPs),
carecen de un grupo hidroxilo en su extremo 3'. Aun-
que los didesoxinucleótidos trifosfatados (ddNTPs) pue-
den incorporarse a la cadena en síntesis, la carencia de
un extremo 3'-OH imposibilita la generación de un nuevo
enlace fosfodiéster con el nucleósido siguiente; por tanto,
provocan la terminación de la síntesis. Por esta razón, el
método de secuenciación también se denomina «de ter-
minación de cadena». La reacción se realiza usualmente
preparando un tubo con el ADN molde, la polimerasa, un
cebador, dNTPs convencionales y una pequeña cantidad
de ddNTPs marcados fluorescentemente en su base ni-
trogenada. De este modo, el ddTTP puede ir marcado en
azul, el ddATP en rojo, etc. Durante la polimerización, se
van truncando las cadenas crecientes, al azar, en distintas
posiciones. Por tanto, se produce una serie de productos
de distinto tamaño, coincidiendo la posición de la termi-
nación debido a la incorporación del ddNTP correspon-
diente. Una vez terminada la reacción, es posible correr
la mezcla en una electroforesis capilar (que resuelve to-
dos los fragmentos según su longitud) en la cual se lee la
fluorescencia para cada posición del polímero. En nuestro
ejemplo, la lectura azul-rojo-azul-azul se traduciría como
TATT.[130][131]
8.3 Reacción en cadena de la polimerasa
(PCR)
La reacción en cadena de la polimerasa, habitualmen-
te conocida como PCR por sus siglas en inglés, es una
técnica de biología molecular descrita en 1986 por Kary
Mullis,[132]
cuyo objetivo es obtener un gran número de
copias de un fragmento de ADN dado, partiendo de una
escasa cantidad de aquél. Para ello, se emplea una ADN
polimerasa termoestable que, en presencia de una mezcla
de los cuatro desoxinucleótidos, un tampón de la fuer-
za iónica adecuada y los cationes precisos para la acti-
vidad de la enzima, dos oligonucleótidos (denominados
cebadores) complementarios a parte de la secuencia (si-
tuados a distancia suficiente y en sentido antiparalelo) y
bajo unas condiciones de temperatura adecuadas, modu-
ladas por un aparato denominado termociclador, genera
exponencialmente nuevos fragmentos de ADN semejan-
tes al original y acotados por los dos cebadores.[129]
La PCR puede efectuarse como una técnica de punto
final, esto es, como una herramienta de generación del
ADN deseado, o como un método continuo, en el que
se evalúe dicha polimerización a tiempo real. Esta última
variante es común en la PCR cuantitativa.[128]
8.4 Southern blot
El método de «hibridación Southern» o Southern blot (el
nombre original en el idioma inglés) permite la detec-
ción de una secuencia de ADN en una muestra comple-
ja o no del ácido nucleico. Para ello, combina una sepa-
ración mediante masa y carga (efectuada mediante una
electroforesis en gel) con una hibridación con una son-
da de ácido nucleico marcada de algún modo (ya sea con
radiactividad o con un compuesto químico) que, tras va-
rias reacciones, dé lugar a la aparición de una señal de
color o fluorescencia. Dicha hibridación se realiza tras la
transferencia del ADN separado mediante la electrofo-
resis a una membrana de filtro. Una técnica semejante,
pero en la cual no se produce la mencionada separación
electroforética se denomina dot blot.
El método recibe su nombre en honor a su inventor, el
biólogo inglés Edwin Southern.[133]
Por analogía al mé-
todo Southern, se han desarrollado técnicas semejan-
tes que permiten la detección de secuencias dadas de
ARN (método Northern, que emplea sondas de ARN o
ADN marcadas)[134]
o de proteínas específicas (técnica
Western, basada en el uso de anticuerpos).[135]
8.5 Chips de ADN
Microarray con 37 500 oligonucleótidos específicos. Arriba a la
izquierda se puede apreciar una región ampliada del chip.
Los chips de ADN son colecciones de oligonucleótidos de
ADN complementario dispuestos en hileras fijadas sobre
un soporte, frecuentemente de cristal. Se utilizan para el

20 9 APLICACIONES
estudio de mutaciones de genes conocidos o para moni-
torizar la expresión génica de una preparación de ARN.
9 Aplicaciones
9.1 Ingeniería genética
La investigación sobre el ADN tiene un impacto signifi-
cativo, especialmente en el ámbito de la medicina, pero
también en agricultura y ganadería (donde los objetivos
son los mismos que con las técnicas tradicionales que el
hombre lleva utilizando desde hace milenios —la domes-
ticación, la selección y los cruces dirigidos— para obte-
ner variedades de animales y plantas más productivos).
La moderna biología y bioquímica hacen uso intensivo de
la tecnología del ADN recombinante, introduciendo ge-
nes de interés en organismos, con el objetivo de expresar
una proteína recombinante concreta, que puede ser:
• aislada para su uso posterior: por ejemplo, se pue-
den transformar microorganismos para convertir-
los en auténticas fábricas que producen grandes
cantidades de sustancias útiles, como insulina o
vacunas, que posteriormente se aíslan y se utilizan
terapéuticamente.[136][137][138]
• necesaria para reemplazar la expresión de un gen en-
dógeno dañado que ha dado lugar a una patología, lo
que permitiría el restablecimiento de la actividad de
la proteína perdida y eventualmente la recuperación
del estado fisiológico normal, no patológico. Este es
el objetivo de la terapia génica, uno de los campos
en los que se está trabajando activamente en medi-
cina, analizando ventajas e inconvenientes de dife-
rentes sistemas de administración del gen (virales y
no virales) y los mecanismos de selección del pun-
to de integración de los elementos genéticos (distin-
tos para los virus y los transposones) en el genoma
diana.[139]
En este caso, antes de plantearse la po-
sibilidad de realizar una terapia génica en una de-
terminada patología, es fundamental comprender el
impacto del gen de interés en el desarrollo de dicha
patología, para lo cual es necesario el desarrollo de
un modelo animal, eliminando o modificando dicho
gen en un animal de laboratorio, mediante la técnica
knockout.[140]
Solo en el caso de que los resultados
en el modelo animal sean satisfactorios se procede-
ría a analizar la posibilidad de restablecer el gen da-
ñado mediante terapia génica.
• utilizada para enriquecer un alimento: por ejemplo,
la composición de la leche (una importante fuente de
proteínas para el consumo humano y animal) puede
modificarse mediante transgénesis, añadiendo genes
exógenos y desactivando genes endógenos para me-
jorar su valor nutricional, reducir infecciones en las
glándulas mamarias, proporcionar a los consumido-
res proteínas antipatógenas y preparar proteínas re-
combinantes para su uso farmacéutico.[141][142]
• útil para mejorar la resistencia del organismo trans-
formado: por ejemplo en plantas se pueden in-
troducir genes que confieren resistencia a patóge-
nos (virus, insectos, hongos…), así como a agentes
estresantes abióticos (salinidad, sequedad, metales
pesados…).[143][144][145]
9.2 Medicina forense
Los médicos forenses pueden utilizar el ADN presente
en la sangre, el semen, la piel, la saliva o el pelo en la es-
cena de un crimen, para identificar al responsable. Esta
técnica se denomina huella genética, o también “perfil de
ADN”. Al realizar la huella genética, se compara la longi-
tud de secciones altamente variables de ADN repetitivo,
como los microsatélites, entre personas diferentes. Este
método es frecuentemente muy fiable para identificar a un
criminal.[146]
Sin embargo, la identificación puede com-
plicarse si la escena está contaminada con ADN de per-
sonas diferentes.[147]
La técnica de la huella genética fue
desarrollada en 1984 por el genetista británico sir Alec
Jeffreys,[148]
y fue utilizada por primera vez en medicina
forense para condenar a Colin Pitchfork por los asesina-
tos de Narborough en 1983 y de Enderby en 1986.[149]
Se puede requerir a las personas acusadas de ciertos ti-
pos de crímenes que proporcionen una muestra de ADN
para introducirlos en una base de datos. Esto ha facilita-
do la labor de los investigadores en la resolución de casos
antiguos, donde sólo se obtuvo una muestra de ADN de la
escena del crimen, en algunos casos permitiendo exonerar
a un convicto. La huella genética también puede utilizar-
se para identificar víctimas de accidentes en masa,[150]
o
para realizar pruebas de consanguinidad (prueba de pa-
ternidad).[151]
9.3 Bioinformática
La bioinformática implica la manipulación, búsqueda y
extracción de información de los datos de la secuencia
del ADN. El desarrollo de las técnicas para almacenar
y buscar secuencias de ADN ha generado avances en el
desarrollo de software de los ordenadores, para muchas
aplicaciones, especialmente algoritmos de búsqueda de
frases, aprendizaje automático y teorías de bases de da-
tos.[152]
La búsqueda de frases o algoritmos de coinci-
dencias, que buscan la ocurrencia de una secuencia de le-
tras dentro de una secuencia de letras mayor, se desarro-
lló para buscar secuencias específicas de nucleótidos.[153]
En otras aplicaciones como editores de textos, incluso
algoritmos simples pueden funcionar, pero las secuen-
cias de ADN pueden generar que estos algoritmos pre-
senten un comportamiento de casi-el-peor-caso, debi-
do al bajo número de caracteres. El problema relacio-

21
nado del alineamiento de secuencias persigue identifi-
car secuencias homólogas y localizar mutaciones espe-
cíficas que las diferencian. Estas técnicas, fundamental-
mente el alineamiento múltiple de secuencias, se utilizan
al estudiar las relaciones filogenéticas y la función de las
proteínas.[154]
Las colecciones de datos que representan
secuencias de ADN del tamaño de un genoma, tales como
las producidas por el Proyecto Genoma Humano, son di-
fíciles de usar sin anotaciones, que marcan la localización
de los genes y los elementos reguladores en cada cromo-
soma. Las regiones de ADN que tienen patrones asocia-
dos con genes que codifican proteínas —o ARN— pue-
den identificarse por algoritmos de localización de genes,
lo que permite a los investigadores predecir la presencia
de productos génicos específicos en un organismo incluso
antes de que haya sido aislado experimentalmente.[155]
9.4 Nanotecnología de ADN
La estructura de ADN de la izquierda (mostrada de forma es-
quemática) se auto-ensambla en la estructura visualizada por
microscopía de fuerza atómica a la derecha. La nanotecnología
de ADN es el campo que busca diseñar estructuras a nanoesca-
la utilizando las propiedades de reconocimiento molecular de las
moléculas de ADN. Imagen de Strong, 2004. Plantilla:Doi-inline
La nanotecnología de ADN utiliza las propiedades úni-
cas de reconocimiento molecular del ADN y otros áci-
dos nucleicos para crear complejos ramificados auto-
ensamblados con propiedades útiles. En este caso, el
ADN se utiliza como un material estructural, más que
como un portador de información biológica.[156]
Esto ha
conducido a la creación de láminas periódicas de dos di-
mensiones (ambas basadas en azulejos, así como usando
el método de ADN origami[157]
), además de estructuras
en tres dimensiones con forma de poliedros.
9.5 Historia, antropología y paleontología
A lo largo del tiempo, el ADN almacena mutaciones que
se heredan y, por tanto, contiene información histórica,
de manera que comparando secuencias de ADN, los ge-
netistas pueden inferir la historia evolutiva de los orga-
nismos, su filogenia.[158]
La investigación filogenética es
una herramienta fundamental en biología evolutiva. Si
se comparan las secuencias de ADN dentro de una es-
pecie, los genetistas de poblaciones pueden conocer la
historia de poblaciones particulares. Esto se puede uti-
lizar en una amplia variedad de estudios, desde ecología
hasta antropología, como ilustra el análisis de ADN lle-
vado a cabo para identificar las Diez Tribus Perdidas de
Israel.[159][160]
Por otro lado, el ADN también se utiliza
para estudiar relaciones familiares recientes.
Igualmente en paleontología (en la paleogenética) el
ADN en algunos casos también se puede utilizar para es-
tudiar a especies extintas (ADN fósil).
10 Véase también
• ARN
• Cromatina
• Cromosoma
• Genoma
• Genoma humano
• Glosario de términos relacionados con el genoma
• Genes MEIS
• Cerberus
• Desoxirribonucleótido
• Genes HOX y genes PARAHOX
• Genética
• Medicina genómica
• Prueba de ADN
• Elementos funcionales del ADN
11 Referencias
11.1 Notas
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