Salon b 13 kasim 15.45 17.00 müge aydoğdu-türkçe

1. AKUT BÖBREK HASARINDA
BELİRTEÇLERİN YERİ
Dr MÜGE AYDOĞDU
GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ve YOĞUN BAKIM ÜNİTESİ
13.10.2014

2. Akut Böbrek Hasarı (ABH):
Epidemiyoloji
• Hospitalize hastaların yaklaşık %5’inde; YBÜ
hastalarının %30-50’sinde gelişir* ;
• İnsidansı giderek artmakta !!!!
• ABH’ya bağlı mortalite diyalize alınan YBÜ
hastalarında; > %50*.
• Diyalize alınan YBÜ hastalarının > %20’sinde
3-5 yıl içinde KBH veya ESRD gelişiyor *.
*Cole vd., 2000; Gursel ve Demir, 2006; Hoste vd., 2006; KDIGO, 2012;
Uschino vd., 2005

3. ABH-Neden Erken Tanı?
• ABH erken dönemlerinde geri döndürülebilir
• Erken tanı konması ile;
• Erken tedavi başlanır
• Nefrotoksik işlem ve ajanlardan kaçınılır

4. ABH-Neden Erken Tanı?
Hoste et al. Crit Care 2006; 10(3): R73

5. ABH- YBÜ’de Tanı Sorunu
• Multifaktöriyel etiyolojilere bağlı olarak gelişiyor
(nefrotoksik ajan kullanımı, sepsis, iskemi vs)
RIFLE ve AKIN evreleme sistemleri serum kreatinin
ve idrar çıkış miktarına dayanıyor
Yanlış tanı konmasına ve tanının gecikmesine neden
olurlar

7. ABH: Erken Tanı Sorunu
Serum Kreatinin Gecikmiş Tanıya Neden
Oluyor

8. ABH: Erken Tanı Sorunu
Serum Kreatinin

9. ABH: Erken Tanı Sorunu
Kreatinin düzeyini azaltan
faktörler:
 Kas kütlesi ve aktivitesi
 KC yetmezliği
 Sepsis
 Vücut ağırlığı
 Yaş
 Cinsiyet
 Irk
 Protein alımı
 Artmış volüm yükü
 Gebelik
 Uygunsuz ADH
 Fazla kan transfüzyonu
Kreatinin düzeyini artıran
faktörler:
 Travma, rabdomiyoliz
 Fazla protein verilmesi
 Ateş
 İmmobilizasyon
 İlaçlar (TMP, Simetidine,
Triamterenei Probenesid,
Spironolakton, Amilorid)

10. ABH: Erken Tanı Sorunu
• BUN
• Suda çözünebilen, protein metabolizmasının düşük molekül
ağırlıklı yan ürünü
• Üremik solüt retansiyonunun ve eliminasyonunun serum
belirteci
• Duyarlı bir renal hasar belirteci değil
• Böbrek dışı faktörlerle düzeyi artabilir:
• Yüksek proteinli diyet
• Kritik hastalık (sepsis, yanık, travma)
• GI kanama
• Glukokortikoid tedavi veya tetrasiklin kullanımı
• Böbrek dışı faktörlerle düzeyi azalabilir:
• Kronik KC hastalığı
• Düşük protein alımı

11. ABH: Erken Tanı Sorunu
Oligüri
• Tespit edilebilmesi için en az 6 saat gerekir
• Önemli sayıdaki hastada AKİ sırasında böbreğin
ekskresyon fonksiyonu bozulmaz
• Akut tübüler hasarı olan hastalarda sadece oligüriye
bakılması önemli sayıdaki hastanın atlanmasına neden
olur
• Yoğun bakımda seyrinin takip edilmesi önemlidir
• Sensitivite ve spesifisitesi düşüktür

12. ABH’nın Klinik Devamlılığı

13. Normal
Hasar ????
GFR↓
SCr ↑
Böbrek
Yetmezliği

14. ABH Biyobelirteçleri: Neden İhtiyaç
Var?
• Yapısal ABH’yı fonksiyonel değişiklikler ortaya çıkmadan erken
dönemde tespit etmek
• Geri dönüşlü, prerenal, volüm cevaplı durumlar ile gerçek
yapısal ABH ve KBH arasında ayırıcı tanı yapabilmek
• Risk klasifikasyonu ve triaj
• Mevcut tedavi ve önlemlerin erken başlanması
• Gelecekteki tedaviler için endikasyonları, kriterleri belirleme
• Prognozu belirleme (diyaliz, ölüm, YBÜ ve hastane yatışı)
• Troponin ve BNP benzeri
• Uygulanan tedavilere ve alınan önlemlere cevabın
monitorizasyonu

15. Biyobelirteçler Nasıl Geliştirilir?
• Faz 1-Discovery Phase (Keşif Fazı):
• Aday biyobelirteçlerin belirlenmesi ve biyolojik
uygunluğunun temel bilimsel teknolojiler uygulanarak
değerlendirilmesi
• Gen analizi (cDNA microarray ve NextGen
sequencing)
• Protein analizi (Proteomics)
• Faz 2-Translational Phase (Uygulama Fazı)
• Aday biyobelirteçler için değerlendirme metodlarının,
testlerinin geliştirilmesi; tanısal doğruluğun test edilmesi
• Faz 3-Validation Phase (Değerlendirme Fazı)
• Testin büyük klinik çalışmalar ile prognostik değer
açısından değerlendirilmesi
Devarajan, Biomarkers Med 201; 4: 265-80

16. İdeal Biyobelirteç Nasıl Olmalı?
1. Noninvazif
2. Kolay, hızlı sonuç veren, ucuz, idrar gibi zaten mevcut olan
örneklerden çalışılabilen
3. Yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip
4. Böbrek hasarına sekonder hızlı ve güvenilir olarak düzeyi
artan
5. Böbrek hasarının düzeyi ile korrelasyon gösteren
6. Risk sınıflaması ve prognostik bilgi sağlayan
7. Böbreğe spesifik
8. Değişik, farklı popülasyonlara uygulanabilen
9. Hasarın muhtemel nedenini ortaya koyabilen (Prerenal,
intrarenal, postrenal)
10. Zaman içinde, değişik ısı ve pH’larda stabil kalabilen
11. İlaçlarla etkileşmeyen

18. ABH Biyobelirteç Araştırmaları
Son yıllarda kanda ve idrarda ABH erken tanısında
kullanılacak yeni belirteçlerin varlığı araştırılıyor;
[ serum Cystatin C, idrar IL-18 ve neutrophil gelatinase associated
lipocalin (NGAL), idrar KIM-1(kidney injury marker-1) ve idrar L-FABP
(liver fatty acid binding protein) ]

20. ABH’da Biyobelirteçler

22. Neutrophil gelatinase associated
lipocalin-2 (NGAL)
• 25 kDa protein, nötrofillerdeki gelatinase’a kovalen olarak
bağlanırlar
• AC’ler, mide, kolon ve böbrek proksimal tübül epitel
hücrelerinde düşük düzeyde eksprese olurlar
• Farelerde iskemik bir hasar sonrası en hızlı artan protein
olduğu tespit edilmiştir (2 saat) (Mishra ve ark, 2003)
• 2005 yılında Mori ve arkadaşları da yaptıkları
çalışmalarında ABH gelişen YBÜ hastalarında kontrol
grubuna göre plasma NGAL düzeyinin 10 kat, idrar
NGAL düzeyinin 100 kat arttığını göstermişlerdir

24. Woo. K. Han Currrent Biomarker Findings 2012

25. Woo. K. Han Currrent Biomarker Findings 2012

26. Böbrek dışı NGAL artışı:
 Sistemik stres,
 Kronik böbrek yetmezliği
 Akut bakteriyel enfeksiyon, sepsis
 Gastrik malinite
 Pankreas kanseri
 Endometrial hiperplazi
 DownSendromu
 Pelvik inflamatuar hastalıklar, inflam. Barsak hastalığı
 Glioma
 Esansiyel trombositemi ve polisitemia vera
 Moleküler remisyola birlikte KML
 ST segment elevasyonlu MI’da prognoz göstergesi olarak
 Akut vs stabil koroner arter hastalığı

27. NGAL
 Subklinik ABH’yi tespit etmede değerli bir belirteç
 Subklinik ABH uzun dönem prognozu etkiliyor mu????
 Düşük spesifisitesi nedeniyle ideal biyobelirteç değil

29. Serum Cystatin C
• Cystatin C düşük moleküler ağırlıklı endojen sistein proteinaz
inhibitörüdür
• Cystatin C vücuttaki tüm nükleuslu hücrelerden sabit hızda
sentezlenir ve plazmaya salınır
• Hastanın yaşından, cinsiyetinden, kas kütlesinden ve diyet
özelliklerinden belirgin olarak etkilenmediği bilinmektedir.
• Böbrek fonksiyonlarını takip etmede ve GFR’ı tahmin etmede
ideal özelliklere sahiptir ve serum kreatinine üstün olduğu
gösterilmiştir*
*Dhamidharka VR et al. Am J Kidney Disease 2002; 40: 221-6
*Coll E et al. Am J Kidney Disease 2000; 36: 29-34

30. Serum Cystatin C
• Cystatin C’ye dayalı GFR tahminlerinin özellikle seçilmiş
hasta popülasyonlarında serum kreatinine göre daha iyi
performans gösterdiği bildirilmiştir. Bu hastalar;
• Yaşlı hastalar
• Çocuklar
• Renal transplant hastaları
• Sirozu olanlar
• Malnütrisyonu olanlar
• Serum Cystatin C kreatinin ile karşılaştırıldığında daha
erken ve daha hafif böbrek fonksiyon değişikliklerine
daha duyarlıdır.

31. Serum Cystatin C
• Kritik hastalarda yapılan küçük kohort çalışmasında ABH
ile uyumlu serum Cystatin C düzeyi artışı (bazale göre
%50 artış olması olarak tanımlanır); SCr değişikliği
oluşmadan 1-2 gün önce tespit edilebilmiştir*
• Serum Cystatin C günümüzde artık geliştirilen standart
immünonefelometrik ölçüm yöntemleri nedeniyle daha sık
kullanılmakta ve hızlı sonuç elde edilmektedir.
*Herget-Rosenthal S. et al. Kidney Int 2004; 66: 115-1122

32. Serum Cystatin C
• 8058 hastayı içeren büyük kesitsel bir çalışmada ise bazı
faktörler artmış Cystatin C düzeyi ile ilişkili bulunmuşlardır*;
• İleri yaş,
• erkek cinsiyet,
• uzun boylu ve kilolu olmak,
• aktif sigara içimi,
• artmış CRP düzeyleri
• Cystatin C aynı zamanda**;
• Tiroid fonksiyon bozukluğundan
• İmmun supresif tedavi kullanımından
• Sistemik inflamasyondan da etkilenir
*Knight EL et al. Kidney Int 2004; 66: 1115-22
**Manetti L et al. Clim Chim Acta 2005; 356:227-228
Manetti L et al. J Endocr Invest 2005; 28:346-349

33. İdrar Cystatin C
• Cystatin C; ABH gelişen hastalarda idrarda da tespit
edilmiştir; bu durum idrar Cystatin C’nin tübüler hasar
ağırlığını tespit etmede bir yöntem olarak
kullanılabileceğini düşündürmüştür.
• Kritik hastalarda gerçekleştirilen küçük prospektif bir
çalışmada artmış idrar Cystatin C düzeylerinin akut RRT
ihtiyacını tahmin etmede diğer üriner biyomarkerlara göre
daha başarılı olduğu tespit edilmiştir*
* Herget Rosenthal S et al. Clin Chem 2004; 50:552-558

35. Woo. K. Han Currrent Biomarker Findings 2012

37. Woo. K. Han Currrent Biomarker Findings 2012

48. ABH Biyobelirteçleri
• TIMP-2;
• matriks metalloproteinaz inhibitörüdür.
• Direk olarak endotelial hücre proliferasyonunu baskılar.
• IGFBP7:
• hücre adezyonunu stimüle eder, hücre siklusu duraklamasında rol
oynar

49. ABH Biyobelirteçleri
TIMP2 ve IGFBP7
•IGFBP7 (Insulin Like Growth Factor
Binding Protein-7) & TIMP-2 (Tissue
Inhibitor of Metalloproteinase-2);erken
hücre hasarını gösteren G1 hücre
siklusu duraklama belirteçleri
•Hasar sonrası renal tübüler hücreler
kısa süreli G1 hücre siklusu
duraklamasına girerler
•G1 hücre siklusu duraklaması bir tür
koruyucu mekanizmadır; hasarlı
DNA’nın bölünmesini engeller
•IGFBP7 & TIMP-2 aynı zamanda
otokrin ve parakrin yolla hasar
bölgesinden salınan bir tür «alarm»
görevi görürler Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

50. Böbrekte yeni hasar
oluşmazsa ve sepsise
uygun tedavisi başlanırsa
cyclin/CDK kompleksi
hücrelerin G1/S geçişine
devamlılığını ve böbrek
rejenerasyonunu sağlarlar.
Sepsisin erken döneminde
p53 ve p21 proteinleri
hücre siklusunun
devamlılığını engellerler;
salınan IGFBP-7 ve TIMP-2
ile birlikte hücre hasarının
erken döneminde G1 hücre
siklusu arrestine neden
olurlar.

51. ABH Biyobelirteçleri
 İdrar IGFBP-7 ve TIMP-2;
 İlk olarak üriner sistem malignitelerinin erken tanısında yol gösterici
belirteçler olarak çalışılmış,
 Hayvan deneylerinde*
 Kashani K ve Bihorac A’nın yaptıkları birbirinin devamı niteliğindeki
çalışmalarda özellikle YBÜ hastalarında; Meersch M ve ark
çalışmasında da kardiak cerrahi sonrası erken dönemde AKI
tanısının konmasında oldukça başarılı bulunmuşlardır**.
*Are g g e r F, Ue hling e r DE, Wito ws ki J, Brunisho lz RA, Hunz ike r P, Fre y FJ, Jö rre s A. 2 0 1 3 .
“Id e ntific a tio n o f IGFBP-7 by urina ry p ro te o m ic s a s a no ve l p ro g no s tic m a rke r in e a rly a c ute kidne y
injury ”. Kidne y Inte rna tio na l; 8 5 : 9 0 9 -9 1 9
**Biho ra c A, Chawla L, Shaw AD, AL-Kha fa ji A, Da vis o n DL, De Muth GE, e t a l. 2 0 1 4. “Va lid a tio n o f
c e ll c y c le a rre s t bio m a rke rs fo r a c ute kidne y injury us ing c linic a l a d jud ic a tio n”. Am J o f Re s p ira to ry
a nd Critic a l Ca re Me d ic ine ; 1 8 9 (8 ): 9 3 2 -9 3 9 .
Ka sha ni K, Kha fa ji AA, Ard ile s T, Artig a s A, Ba g shaw SM, Be ll M, e t a l. 2 0 1 3 . “Dis c o ve ry a nd va lid a tio n
o f c e ll c y c le a rre s t bio m a rke rs in hum a n a c ute kidne y injury ”. Crit Ca re ; 1 7 : R2 5
Me e rs ch M e t a l. . “Urina ry TIMP2 a nd IGFBP7 a s e a rly bio m a rke rs o f a c ute kidne y injury a nd re na l

52. ABH Biyobelirteçleri
• Kashani K ve ark çalışmasında yatıştan sonra ilk 24
saat içinde alınan idrar örneklerindeki TIMP2.IGFBP-7
düzeyinin ilk 12 saat içinde AKI gelişim riskini
belirlemedeki rolü değerlendirilmiştir
• TIMP2 ve IGFBP7’nin birlikte değerlendirilmesi ile aditif
etki olduğu belirlenmiş ; AUC 0.80 bulunmuştur
(tek başlarına bu değer 0.76 ve 0.79’dur).
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

53. ABH Biyobelirteçleri
İdrar NGAL (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 /
1000)
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

54. ABH Biyobelirteçleri
Urine KIM-1 (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 / 1000)
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

55. ABH Biyobelirteçleri
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Risk for AKI (KDIGO Stage 2 -3)
A
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0.01 0.1 1 10 100
Risk for MAKE30
[TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)²/1000)
B
KDIGO 2-3 in
12h
MAKE30 (30 days) MAKE30
Death
RRT
Persistently elevated sCr
(2x over baseline)
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

56. ABH Biyobelirteçleri
• İki testin birleştirilmesi ile TIMP2-IGFBP7
(NEPHROCHECK® Test) erken tanı kiti
oluşturulmuş ve AKİ erken tansını koymada bir
eşik değer belirlenmeye çalışılmıştır;
• <0.3 (ng/ml)2/1000 olması orta ağır derecede
(KDIGO 2-3) AKİ gelişimi için düşük riski
• 0.3-2 (ng/ml)2/1000 arasında olması yüksek riski,
• > 2 olması ise en yüksek riski göstermiştir
• Eşik değer olarak < 0.3 (ng/ml)2/1000’ün ilk 12
saatte KDIGO 2-3 gelişimini ekarte ettirmesine
yönelik duyarlılık 0.88; negatif prediktif
değer 0.94 belirlenmiştir
Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

57. ABH Biyobelirteçleri
IGFBP-7’nin normal, sepsis ve
septik ABH grubunda seyri
TIMP-2’nin normal, sepsis ve
septik ABH grubunda seyri
Normal Sepsis Sepsis+AKI
25
20
15
10
5
0
IGFBP-7 2,4 5,8 23,1
IGFBP - 7 ng/ml
Normal Sepsis Sepsis+AKI
700,00
600,00
500,00
400,00
300,00
200,00
100,00
0,00
TIMP-2 593,00 478,00 527,00
TIMP - 2 pg/ml
Aydogdu M ve ark. Septik Akut Böbrek Yetmezliği Erken Tanısında İdrar Hücre Siklusu Duraklama
Belirteçleri:TIMP-2 ve IGFBP-7'nin Yeri. 11.DCYB Kongresi Sözlü Sunum(SS001)

58. Şekil 3- İdrarda IGFBP7’nin AKI
prediksiyonu için ROC curve
(AUC: 0.83)
IGFBP-7; 3.5 cut off değeri için
sensitivite %80, spesifisite %76
Area Under the Curve
Test Result Variable(s): ýgfbp7
Area Std. Errora
Asymptotic
Asymptotic 95% Confidence
Interval
Sig.b Lower Bound Upper Bound
,830 ,046 ,000 ,741 ,920
The test result variable(s): ýgfbp7 has at least one tie between the
positive actual state group and the negative actual state group. Statistics
may be biased.
Under the nonparametric a. assumption
b. Null hypothesis: true area = 0.5
Aydogdu M ve ark. Septik Akut Böbrek
Yetmezliği Erken Tanısında İdrar Hücre Siklusu
Duraklama Belirteçleri:TIMP-2 ve IGFBP-7'nin
Yeri. 11.DCYB Kongresi Sözlü Sunum(SS001)

60. SONUÇ OLARAK…
• ABH erken tanısı mortalite ve morbiditenin önlenmesi
açısından çok önemli
• Çalışılan pek çok belirteç var; ancak henüz ideal belirteç
bulunamadı
• Hücre siklusu duraklama belirteçleri umut vadediyor ama
henüz yeterli çalışma yok
• Hangi belirteç kullanılırsa kullanılsın tek başına belirtece
göre değil belirteç+klinik birlikte değerlendirilerek karar
verilmeli…

61. TEŞEKKÜRLER…