DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ EM CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ Phí tải 20.000đ Email quangthuboss@gmail.com

1. HOÀNG THI THỦY YÊN
DẬY THÌ SỚM Ở TRẺ EM
CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ
Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thu Nhạn
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

2. ĐẶT VẤN ĐỀ
• Đinh nghĩa dậy thì sớm (DTS) dấu hiệu dậy thì đầu tiên trước
8 tuổi ở trẻ gái, trước 9 -10 tuổi ở trẻ trai.
• Tuổi sinh lý dậy thì là những dữ kiện thống kê có thể không
chính xác: chủng tộc, dinh dưỡng, di truyền
• Các nghiên cứu về tuổi dậy thì vẫn được tiến hành.
• Giới hạn tuổi dậy thì qua một nghiên cứu đa quốc gia Bắc Mỹ
của 225 BS Nhi khoa, gồm 17077 trẻ gái từ 3 - 12 tuổi, da
trắng ( 90,4%) và da đen ( 9,6%). Kết quả trước 8 tuổi 15,4
% trẻ gái da đen, 5% trẻ gái da trắng đã bắt đầu dậy thì
• Các nghiên cứu ở các nước khác: tuổi bắt đầu dậy thì sớm
hơn trước.
Hồng Kông 10% trẻ gái dậy thì S2 trước 8 tuổi
Hy Lạp tuổi có kinh nguyệt lần đầu là 12 tuổi ± 1.
Thụy Điển tuổi bắt đầu dậy thì 9,5 tuổi ± 2,15 sớm hơn trước.
Tuổi có kinh nguyệt lần đầu giảm ở Thụy Điển , Hà Lan, Pháp

3. T V NĐẶ Ấ ĐỀ
• Tuổi bắt đầu dậy thì từ 7- 8 tuổi ở trẻ gái da trắng và
6-7 tuổi ở trẻ gái da đen có thể được đánh giá như
chênh lệch sinh lý, có tính gia đình.
• Các nghiên cứu theo dõi trong nhiều năm của Việt
nam: tuổi có kinh nguyệt lần đầu giảm dần trong thập
kỷ với các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến dinh
dưỡng và điều kiện văn hóa xã hội.
• Tuổi xuất hiện kinh nguyệt lần đầu rất quan trọng có
tính ảnh hưởng đến chiều cao chính thức , tăng
chiều cao sau khi có kinh trung bình là 7,4cm.
• Các trẻ gái dậy thì sớm đại đa số có chiều cao thấp
hơn giới hạn cho phép
• Tuy vậy, chưa có thay đổi về định nghĩa chính thức
dậy thì sớm.

4. CÁC Y U T GÂY KH I PHÁT S M D YẾ Ố Ở Ớ Ậ
THÌ
• DTS bắt đầu từ một tuổi sinh học rất khác biệt
• Chênh lệch khoảng 4 - 5 năm với DT bình thường
hay DT muộn.
• Có 3 yếu tố tham gia vào sự khác biệt này:
+ Những tín hiệu di truyền của dưới đồi
+ Yếu tố môi trường
+ Và các yếu tố hormon

5. Các tín hiệu di truyền được xác định của dưới đồi
Sự khác biệt sinh lý của tuổi bắt đầu dậy thì phụ
thuộc vào hệ thống tín hiệu dưới đồi:
các yếu tố gia đình, chủng tộc hay giới tính có thể
được kết hợp trong yếu tố di truyền.
Các trẻ gái da đen ở Hoa Kỳ có tuổi bắt đầu dậy thì
và có kinh nguyệt sớm hơn trẻ gái da tr ngắ
Tương quan của tuổi có kinh nguyệt giữa các chị em
song sinh cùng trứng là 0,7 – 0,8, giữa các cặp song
sinh khác trứng chỉ là 0,3 chứng tỏ vai trò quyết định
của di truyền
Hormone kisspeptin được xác định là yếu tố di truyền

6. VAI TRÒ CỦA MÔI TRƯỜNG
• DTS do yếu tố dinh dưỡng trước sinh và sau sinh và
yếu tố môi trường
• nh h ng c a tình tr ng dinh d ng sau sinh cẢ ưở ủ ạ ưỡ đượ
xác nh b i các nghiên c u gi a BMI và tu i có kinhđị ở ứ ữ ổ
nguy t.ệ
• nh h ng c a BMI n tu i có kinh là 14,7 tu i v iẢ ưở ủ đế ổ ổ ớ
BMI – 2SD.
• Tu i kinh nguy t là 12,7 tu i khi BMI là + 1 SD.ổ ệ ổ
• Các tr gái g y m nh th ng có kinh mu n h n. nhẻ ầ ả ườ ộ ơ Ả
h ng c a BMI n tu i kinh nguy t bi n m t khiưở ủ đế ổ ệ ế ấ ở
ngoài vùng + 1 SD
• Nghiên c u so sánh tu i có kinh theo cân n ng lúcứ ổ ặ
sinh c a 997 tr gái cho th y các tr gái khi sinh cao vàủ ẻ ấ ẻ
g y (CC khi sinh > 49 cm, CN khi sinh < 3 kg) s cóầ ẽ
kinh s m h n các tr khi sinh th p nh ng m p ( CCớ ơ ẻ ấ ư ậ
khi sinh < 49 cm, CN khi sinh > 3 kg)

7. VAI TRÒ CỦA MÔI TRƯỜNG
• DTS có th g p trong c m t qu n th nghiên c u: 145 trể ặ ả ộ ầ ể ứ ẻ
DTSTW có 29 tr n c ngoài làm con nuô i, s ng trong mô iẻ ướ ố
tr ng nuô i d ng xa l v i các y u t stressườ ưỡ ạ ớ ế ố (H i N i ti t Nhiộ ộ ế
khoa B -BSGPE)ỉ
• Hóa ch t công nghi p c x p vào lo i nguyên nhân hàngấ ệ đượ ế ạ
u c a DTSđầ ủ
B :ỉ tr em nh p c t n , Colombia có t l DTS nhi uẻ ậ ư ừ Ấ Độ ỷ ệ ề
g p 80 l n. 3/4 tr em nh p c DTS ch a hó a ch t DDT caoấ ầ ẻ ậ ư ứ ấ
trong máu. DDT có tác d ng gi ng nh hormon estrogen.ụ ố ư
Các em gái b t u phát tri n tuy n vútr c lúc 8 tu i vàắ đầ ể ế ướ ổ
b t u có kinh nguy t khi ch a y 10 tu i.ắ đầ ệ ư đầ ổ
David Buffin, “M ng l i ho t ng ch ng l i thu c tr sâu”:ạ ướ ạ độ ố ạ ố ừ
DDT là hó a ch t có th gây ra b nh ung th và b nghi ngấ ể ệ ư ị ờ
có tác d ng làm r i lo n h n i ti t trong c th .ụ ố ạ ệ ộ ế ơ ể

8. VAI TRÒ CỦA MÔI TRƯỜNG
• Tr gái d y thì s m do m trong th i gian cho con búẻ ậ ớ ẹ ờ
u ng thu c tránh thai hay thu c ch a hormon, hayố ố ố ứ
n th t các lo i gia súc, gia c m c ch n nuô i b ngă ị ạ ầ đượ ă ằ
th c n ch a nhi u hormon sinh d c.ứ ă ứ ề ụ
• Bé gái dùng m t l ng khánhi u các ch t d ng daộ ượ ề ấ ưỡ
c a m mà trong ó có hàm l ng n i ti t t cao.ủ ẹ đ ượ ộ ế ố
• Estrogen trong thu c, th c ph m, ch t d ng daố ự ẩ ấ ưỡ
này qua s a ho c da, i vào máu gây nên nh ng bi uữ ặ đ ữ ể
hi n d y thì s mệ ậ ớ

9. Các tín hi u hormonệ
• M t s tr ng h p d y thì có th do các tín hi uộ ố ườ ợ ậ ể ệ
ngu n g c ngo i vi nh leptin, ghrelin, IGF-1, insulinồ ố ạ ư
và các steroid sinh d c.ụ
• Vai trò c a leptin v i kh i phát d y thì ngày càng xácủ ớ ở ậ
nh .đị
• T n su t d y thì s m tr gái r t l n tr trai.ầ ấ ậ ớ ở ẻ ấ ớ ẻ
• Nghiên c u c a BSGPE trên 145 tr có n 135 trứ ủ ẻ đế ẻ
gái DTS cho r ng nh h ng c a hormon steroid sinhằ ả ưở ủ
d c n s khác bi t này, ch ng t tình tr ng t ngụ đế ự ệ ứ ỏ ạ ă
ph n ng c a ch c n ng d i i – tuy n yên – tuy nả ứ ủ ứ ă ướ đồ ế ế
sinh d c gi i n t sau sinh cho n tu i tr ngụ ở ớ ữ ừ đế ổ ưở
thành

10. T NG TR NG CHI U CAO TRONGĂ ƯỞ Ề
DTS
• B nh nhi DTS trung ng có chi u caoệ ươ ề
chính th c kho ng < = – 2SD.ứ ả
• S chênh l ch chi u cao tr trai càngự ệ ề ở ẻ
n ng n h n kho ng <= – 3 SD.ặ ề ơ ả
• Có s khác bi t l n v chi u cao trongự ệ ớ ề ề
các nghiên c u DTS t 135,8 -175 cm.ứ ừ
Ti n tri n khác nhau c a t ng cas DTS.ế ể ủ ừ
• M t s ít tr ng h p DTS ti n tri n r tộ ố ườ ợ ế ể ấ
ch m hay t thoái tri n, phát tri n chi uậ ự ể ể ề
cao khô ng b nh h ng.ị ả ưở

11. • Th d y thì s m ti n tri n có 2 s di nể ậ ớ ế ể ơ đồ ễ
bi n trái ng c nhauế ượ
• Th c i n,ể ổ đ ể d y thì ti n tri n nhanh và bi uậ ế ể ể
t ng tr ng có hình nh 2 pha:đồ ă ưở ả
─ Pha u, t c t ng tr ng t ng cao h nđầ ố độ ă ưở ă ơ
m c trung bình theo l a tu i, t l tu i theoứ ứ ổ ỷ ệ ổ
chi u cao / tu i th c > 1, tu i x ng t ngề ổ ự ổ ươ ă
nhanh, t l tu i chi u cao/ tu i x ng gi m.ỷ ệ ổ ề ổ ươ ả
ng bi u di n chi u cao ho c trên m cĐườ ể ễ ề ặ ở ứ
chi u cao ích.ề đ
─ Pha sau, c t hó a s n ng n c n phát tri nố ụ ă ả ể
chi u cao cu i th i k d y thì, t ng tr ngề ố ờ ỳ ậ ă ưở
chi u cao b rút ng n l i tr c tu i a nề ị ắ ạ ướ ổ đư đế
chi u cao chính th c gi m rõề ứ ả

12. • Th ti n tri n ch mể ế ể ậ
+ Tu i chi u cao và tu i x ng có t ngổ ề ổ ươ ă
nhanh h n so v i tu i th c nh ngơ ớ ổ ự ư
khô ng có s o ng c t l tu i chi uự đả ượ ỷ ệ ổ ề
cao/ tu i x ngổ ươ
+ Chi u cao chính th c t c có s mề ứ đạ đượ ớ
h n th i h n nh ng trong m c liênơ ờ ạ ư ở ứ độ
quan chi u cao íchề đ

13. Ch n oán d y thì s m th t trung ngẩ đ ậ ớ ậ ươ
• D y thì s m th t trung ng tr traiậ ớ ậ ươ ở ẻ
+ T ng th tích tinh hoàn c 2 bên i x ng nhauă ể ả đố ứ
> 4ml hay tinh hoàn có chi u dài > 3 cm.ề
+ Các c tính sinh d c ph có th ph i h p m tđặ ụ ụ ể ố ợ ộ
cách khác nhau.
+ áp ng c a các hormon LH - FSH, khi tiêm LHRHĐ ứ ủ
d ng d y thì v i nh ti t LH > FSH.ở ạ ậ ớ đỉ ế
+ N ng testosteron t ng cao > 0,5ng /ml.ồ độ ă
+ DTS th t c a tr trai th ng có nguyên nhân trungậ ủ ẻ ườ
ngươ
+ DTS s m th t ti n tri n và gây ra s c t hó a x ngớ ậ ể ể ự ố ươ
do t ng ti t s m testosteron.ă ế ớ
+ Ch nh i u tr ng n ti n tri n d y thì s m c ngỉ đị đ ề ị ă ế ể ậ ớ ũ
b t bu c nh tr gáiắ ộ ư ở ẻ

14. Dậy thì sớm thật trung ương ở trẻ gái
+ DTS thật hay gặp ở trẻ gái và thường vô căn.
+ Do đặc tính lâm sàng không đặc hiệu,
chẩn đoán sớm và chỉ định điều trị đúng.
+ Phát triển tuyến vú sớm < 8 tuổi có 3 tình
huống lâm sàng sau:
• Có thể là dấu hiệu đầu tiên của DTS thật
• Có thể là trường hợp tuyến vú phát triển sớm
đơn độc
• Hay hiếm hơn nữa, là dấu hiệu thứ phát do tiết
u tiết estrogen của buồng trứng hay tuyến
thượng thận.

15. Các d ki n g i ý ch n oán d y thì s m th tữ ệ ợ ẩ đ ậ ớ ậ
• T ng t c phát tri n chi u cao:ă ố độ ể ề DTS th t có thậ ể
t ng phát tri n chi u cao tr c khi phát tri n tuy n vúă ể ề ướ ể ế
• T ng c t hó a x ngă ố ươ tu i x ng > tu i th c ( > 1 n m)ổ ươ ổ ự ă
• Bi u hi n ng m estrogen:ể ệ ấ lâm sàng, ni u bào hayệ đồ
phi n âm oế đồ đạ
• Tuy n vúphát tri n s m v i lô ng mu:ế ể ớ ớ DTS th t.ậ
• c i m tu i xu t hi n tuy n vúĐặ đ ể ổ ấ ệ ế có giátr nh h ngị đị ướ
ch n oán.ẩ đ
 Tuy n vú< 3 tu i : tuy n vúphát tri n s m n c.ế ổ ế ể ớ đơ độ
 l a tu i 5- 8 tu i: th ng là d u hi u u tiênỞ ứ ổ ổ ườ ấ ệ đầ
DTS th t.ậ

16. Các xét nghiệm thăm dò
- Siêu âm tử cung buồng trứng:
+ Thể tích tử cung >> tuổi thực ( > 4 tuổi).
+ Kỹ thuật khó tiến hành ở trẻ nhỏ.
- Nghiệm pháp LH-RH có giá trị chẩn đoán DTS
+ Đỉnh tiết LH tăng cao và lớn hơn đỉnh tiết FSH.
+ LH > 5 UI /l đã có giá trị định hướng điều trị.
+ BSGPE 145 trẻ DTS lâm sàng, chỉ có một nửa
số trẻ có đỉnh tiết LH trong test LH-RH ≥ 7 UI/l.

17. Các xét nghiệm sinh học khác
– Đo nồng độ LH,
– Estradiol,
– Testosteron huyết tương nền,
– LH niệu
Không phải là các tiêu chuẩn đặc hiệu cho chẩn
đoán và điều trị.

18. Ni u bào :ệ đồ Giátr ch n oán d y thì s m c aị ẩ đ ậ ớ ủ
ni u bào c nhi u tác gi xác nh.ệ đồ đượ ề ả đị
• Martineau (1996)
• Gardant : 137 n DTS th t vô c n test LHRH.ữ ậ ă
Ch s IE trung bình là 7, IK trung bình là 14ỉ ố
• De Kerdanet M 2003 giátr ch n oán c a chị ẩ đ ủ ỉ
s IK trong DTS th t IK > 6, v i nh y vàố ậ ớ độ ạ
c hi u caođộ đặ ệ
• Burggraeve N 2006 giátr ch n oán DTS chị ẩ đ ỉ
s IK c a NB t ng ng v i các ph ngố ủ Đ ươ đươ ớ ươ
pháp ch n oán hi n i khácẩ đ ệ đạ

19. CHẨN ĐOÁN NGUYÊN NHÂN
252 trường hợp (Sick Children’s Hospital Paris 1965 – 1985)
Nguyên Nhân 73 /253 Trẻ gái Trẻ trai
Gliome 5 11
Harmatom 6 3
Não úng thủy 17 1
Kyst màng nhện 4 2
Các khối u khác 3 5
Sau xạ trị 6 2
H.C Mac Cune Albright 6 1
Lipo- atrophie bẩm sinh 1

20. Dậy thì sớm do glioma
‾ DTS trong bệnh Recklinghausen ( thể
neurofibromase)
‾ DTS trung ương + rối loạn thị giác - thần kinh
‾ DTS xảy ra sau khi đã điều trị glioma
‾ Hoặc DTS và các dấu hiệu của khối u
‾ Các dấu hiệu trên da đặc hiệu ( nốt sắc tố) của
neurofibromatose yếu tố quan trọng chẩn đoán.
‾ Xét nghiệm hình ảnh thần kinh chẩn đoán :
+ Giao thoa thị và các dây thần kinh dày lên bất
thường
+ Thể tích của khối u và mức độ dãn não thất.
+ Điều trị bằng tia xạ khối u, nguy cơ gây thiếu GH.
+ Sự kết hợp DTS và thiếu GH giảm chiều cao
+ Điều trị kết hợp aGnRH và GH

21. D y thì s m doậ ớ glioma

22. D y thì s m do harmatom d i iậ ớ ướ đồ
• DTS rất sớm trước 3 tuổi, gây xuất huyết âm đạo sớm
• Không có biểu hiện thần kinh.
• Phát hiện bởi XN hình ảnh thần kinh một cách hệ thống
• Chẩn đoán dựa trên các tiêu chuẩn hình ảnh thần kinh
• Không có chỉ định sinh thiết khối u do vị trí nguy hiểm
• MRI chẩn đoán với các đặc điểm đặc trưng:
Tổn thương lan tỏa ở sàn của não thất 3, khoảng giữa
cuống não, đồng nhất, cùng mật độ với tổ chức thần kinh
và không ngấm chất cản quang
• Các dữ kiện âm tính khác có giá trị là
+ Các chỉ điểm khối u âm tính trong máu ngoại vi,
+ Không có các tế bào bất thường trong dịch não tủy,
+ Không có các biến đổi hình ảnh thần kinh trung ương.

23. Hamartoma dưới đồi

24. D y thì s m do u nãoậ ớ
• Tu i xu t hi nổ ấ ệ DTS 7 - 9 tu i tr gái, 9 -11 tu iổ ở ẻ ổ
tr trai.ở ẻ
• Nguyên nhân hay g p astrocytom, u lo n s nặ ạ ả
m m ( dysgerminome) u ti t ra hormonầ ế β- HCG
• Xét nghi mệ các ch i m u ß HCG và Feto -ỉ đ ể α
protein trong huy t t ng và trong d ch não t y.ế ươ ị ủ
• Ch nh MRI, CTỉ đị hình nh d i i – tuy n yênả ướ đồ ế
m t cách h th ng tìm kh i u.ộ ệ ố để ố

25. • D y thì s m th t vô c nậ ớ ậ ă
• Các xét nghi m th m dò hình nh nãoệ ă ả
b nh MRI, CT scanner c n ph iộ ư ầ ả
c th c hi n m t cách h th ng m iđượ ự ệ ộ ệ ố ỗ
3- 6 tháng.
• Khi các xét nghi m th m dò có k t quệ ă ế ả
ban u bình th ng thì nguy c kh i uđầ ườ ơ ố
phát tri n sau này c ng r t th p.ể ũ ấ ấ

26. • Dậy thì sớm giả đồng giới ở trẻ trai
• Thể tích tinh hoàn < 4cm3, dương vật có thể
phát triển, bìu nhiều nếp nhăn, nhiễm sắc tố,
với các đặc tính sinh dục phụ nam.
• Phân biệt DTS thật và DTS giả dựa vào thể
tích và kích thước tinh hoàn.
• Nguyên nhân ngoại biên tăng tiết quá mức
androgen
+ Tại tinh hoàn (u tế bào Leydig, tế bào mầm
sinh dục)
+ U vỏ thượng thận adenom-carcinome.
+ Bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh.

27. Dậy thì sớm giả khác giới ở trẻ trai
- Gynecomatie sinh lý
Thời kỳ sơ sinh biến mất dần trong 3 tháng
Thời kỳ tiền dậy thì 70% ở giai đoạn P3-P4.
kích thước < 4 cm, không quá 3 năm.
- Gynecomatie bệnh lý
Kích thước > 4cm, kéo dài > 4 năm.
Xuất hiện ở trẻ trai < 10 tuổi, có thể do độc tố hay dùng thuốc .
Các nguyên nhân nội tiết : Cường giáp trạng.
Hệ thống enzym của vỏ thượng thận hoạt động muộn .
U vỏ thượng thận nữ hóa, u tinh hoàn nữ hoá .
Các nguyên nhân không do nội tiết :
Suy thận mạn, suy gan mạn, suy dinh dưỡng bắt đầu tái dinh
dưỡng lại.
U gan, u nguyên bào gan tiết ßHCG và α Feto- proteine
Vô căn : Có tính chất gia đình

28. Dậy thì sớm giả đồng giới ở trẻ gái
• Hội chứng Mac Cune - Albright hay gặp nhất đột biến
chuỗi α của proteine Gs, gây DTS giả do hoạt động tự
động của buồng trứng
• Dậy thì sớm ở trẻ gái với dấu hiệu hành kinh đơn độc
• Các dấu hiệu lâm sàng giúp định hướng chẩn đoán
+ Loạn sản xơ hoá xương, các tổn thương dày xương sọ,
mù, giả u.
+ Có mảng sắc tố da màu cafe sữa, bờ không đều, thường
đơn độc ở một bên.
+ Cường vỏ thượng thận với A.C.T.H. thấp.
+ Cường giáp với bướu cổ, TSH bình thường.
+ Nồng độ GH tăng cao.
+ Không có đỉnh tiết LH khi làm nghiệm pháp LH-RH
• Các nguyên nhân khác u nang bu ng tr ng, u v th ngồ ứ ỏ ượ
th n n hoáậ ữ

29. M ng s c t da màu cafe s aả ắ ố ữ

30. Dậy thì sớm giả khác giới ở trẻ gái
• Bài tiết quá nhiều androgen gây nam hóa cơ
quan sinh dục nữ
• Trẻ nữ phát triển theo hướng nam
• Chiều cao tăng nhanh và sớm từ trước 3 tuổi,
giọng ồ có cơ bắp,
• Vú không phát triển ,
• Âm vật phì đại như dương vật, có lông mu.
• Nguyên nhân:
+ bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh,
+ u vỏ thượng thận,
+ u buồng trứng nam hoá

31. Ch n oán d y thì s m khô ng hoàn toànẩ đ ậ ớ
Lông sinh dục phát triển sớm đơn độc (Premature
pubarche, Premature adrnarche)
Lâm sàng: thường xảy ra ở lứa tuổi 6 tuổi (3/1 trường
hợp). Tăng nhẹ chiều cao và tuổi xương.
Xét nghiệm : Nồng độ các hormon androgen tuyến
thượng thận tăng cao, DHA , DHAS tương đương P2.
+ Test kích thích (+) với ACTH.
+ Test ức chế (+) với dexamethasone.
Cần phải loại trừ :
+ U buồng trứng
+ U vỏ thượng thận
+ Bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh.

32. Tuyến vú phát triển sớm đơn độc
• Lâm sàng : Thường xảy ra ở trẻ gái từ 1-3
tuổi ( 80%), dấu hiệu ngấm estrogen không
có, hay chỉ có rất kín đáo, tăng nhẹ chiều cao
và tuổi xương.
• Xét nghiệm: Nồng độ estrogen bình thường,
hay đáp ứng quá mức với FSH và LHRH .
• Tiến triển : Vú lớn tự thoái lui trong 70%
trường hợp. Nhưng cần phải loaị trừ dậy thì
sớm thật, thường có thể bắt đầu bằng tuyến
vú phát triển sớm đơn độc và lông mu xuất
hiện về sau.

33. ĐIỀU TRỊ
Điều trị nguyên nhân dậy thì sớm
• Nguyên nhân khối u
Cần phẫu thuật sớm kết hợp tia xạ và hóa trị
liệu nếu là u ác tính.
• Nguyên nhân cường testosteron
Thuốc kháng nấm Ketoconazole (Nizoral)
• Hội chứng Mac Cune – Albright
Testolactone

34. Điều trị đặc hiệu dậy thì sớm thật vô căn
Các d n xu t i u tr d y thì s mẫ ấ đ ề ị ậ ớ
Các d n xu t c a Progesteronẫ ấ ủ
• Medroxyprogesteron (th p niên 60)ậ
‾ Gi m ti t FSH, L.Hả ế
‾ Gi m phát tri n tuy n vúrõr t, ng ng kinh nguy t,ả ể ế ệ ư ệ
‾ Gi m kích th c tinh hoàn và d ng v t, ng ngả ướ ươ ậ ư
c ng d ngườ ươ
‾ Thu c này ít có tác d ng n phát tri n chi u cao vàố ụ đế ể ề
c t hó a x ng s mố ươ ớ
‾ Tác d ng ph khi dùng thu c kéo dài : t ng cân, h iụ ụ ố ă ộ
ch ng Cushing v i c ch ti t ACTH và gi m n ngứ ớ ứ ế ế ả ồ
cortisol trong máu,độ
‾ Dùng ph i h p v i cortison và hydrocortisol.ố ợ ớ

35. Các dẫn chất đối kháng androgen
• Danazol (1970) có tác dụng nhưng có thể gây ra nam hóa
do đó không được đưa vào sử dụng trên lâm sàng
• Acetat cyproteron sử dụng rộng rãi ở châu Âu và Mỹ
‾ Tác dụng kháng steroid
‾ Kháng androgen
‾ Cạnh tranh với testosteron và DHT ở tế bào đích
‾ Kìm hãm tiết FSH-LH.
‾ Hiệu quả lâm sàng
+ Giảm các đặc tính sinh dục phụ, ngừng kinh nguyệt.
+ Nhưng thể tích tinh hoàn và lông mu ít thay đổi.
‾ Tác dụng trên sự tăng trưởng và cốt hóa xương sớm kết
quả tranh cãi
‾ Tác dụng cải thiện chiều cao đích chưa rõ ràng.
‾ Tác dụng phụ của acetat cyproteron gây ức chế bài tiết
ACTH, giảm glucocorticoide.

36. Các dẫn xuất đồng chủ vận của LH-RH
(aGnRH - agonists GnRH)
• Tổng hợp từ năm 1980
• Sử dụng rộng rãi để điều trị dậy thì sớm
• Hiệu quả tạo nên « ấn tượng lâm sàng »
• Điều trị chọn lựa của DTS trung ương
• Những chất tương tự ( analogue) của
GnRH tự nhiên
• Có tác dụng cường đồng chủ vận
« superagonist » so với GnRH tự nhiên

37. Cơ chế tác dụng của các aGnRH
• aGnRH có đặc điểm chung
là thay thế glycine ở vị trí
số 6 trong cấu trúc của
GnRH tự nhiên bằng một D
amino axit ( D-a.a ).
• Các axit amin ở vị trí từ 1
đến 5 cần phải giữ nguyên
để có tác dụng chủ vận.

38. Tác dụng cường đồng chủ vận aGnRH
+ ái lực của aGnRH với thụ thể GnRH cao hơn
nhiều lần so với GnRH tự nhiên
+ Tác dụng cường đồng chủ vận được tạo ra do rút
ngắn được thời gian tiếp xúc với các thụ thể
GnRH
+ Liên kết giữa các aGnRH với màng tế bào hướng
sinh dục trong in vivo giải phóng LH ra môi trường
cao hơn từ 50 -100 lần so với GnRH tự nhiên.
+ Hoạt động sinh học của các aGnRH phụ thuộc
chủ yếu vào ức chế hoạt tính các enzym làm bất
hoạt
+ Bảo vệ liên kết ở vị trí 5-6 của chất thay thế
glycine 6 bởi D-a.a. là một trong những yếu tố
quan trọng làm tăng cường tác dụng chủ vận của
aGnRH.

39. Tác d ng c ng ng ch v n aGnRHụ ườ đồ ủ ậ

40. Tác d ng c ch c a các aGnRHụ ứ ế ủ
• Giảm tính nhạy cảm của các thụ thể GnRH
+ Sử dụng aGnRH không làm thay đổi biên độ , tần suất
tiết có xung của GnRH phục hồi chức năng tuyến yên
và tuyến sinh dục sau khi ngừng điều trị
+ Các thụ thể của GnRH nhạy cảm với GnRH ngoại sinh
điều trị lâu dài, gây ra kém nhạy cảm một phần của các
thụ thể với GnRH nội sinh.
+ Số lượng các thụ thể trên bề mặt tế bào hướng sinh
dục giảm xuống.
+ Nhưng sự kháng điều hòa (contre-regulation) của các
thụ thể GnRH sau khi điều trị kéo dài một aGnRH được
giới hạn
+ Giảm số lượng thụ thể không quá 30% số lượng ban
đầu, đủ để duy trì một nhạy cảm bình thường của các tế
bào hướng dục với GnRH
+ Giảm nhạy cảm này không phải là yếu tố cơ bản của tác
dụng ức chế của các a GnRH.

41. Tiết các hormon hướng sinh dục có tác
dụng sinh học giảm
• Evans và cs: aGnRH dẫn đến tiết ra các phân
tử LH có tác dụng sinh học thấp và biểu hiện
trên bất thường trên sắc ký
• Liên quan đến thay đổi đặc tính miễn dịch
của các hormon hướng sinh dục trong khi
điều trị bằng aGnRH
• Nhiều nghiên cứu tỷ lệ ( B/I) của FSH và LH
không suy giảm trong điều trị aGnRH.
• Giao động của tỷ lệ B/I không đưa đến sự ức
chế trục dưới đồi – tuyến sinh dục.

42. Mức độ biểu hiện gen của các chuỗi
(sous-unites) các hormon hướng sinh dục
Các hormon hướng sinh dục được tiết ra theo các bước
+ Tổng hợp các cầu peptide của các chuỗi alpha và bêta,
+ Glycosyl hóa ( glycosylation) 2 chuỗi này ở Golgi
+ Kết hợp hai chuỗi alpha và bêta.
+ Giải phóng các hormon hướng sinh dục trưởng thành
Sử dụng aGnRH kéo dài gây
+ Giảm chủ yếu tổng hợp chuỗi β của hormon FSH và nhất là
LH, trong khi mức độ biểu hiện chuỗi α được kích thích .
+ Hậu quả của sự ức chế đặc hiệu - mức độ biểu hiện của
chuỗi β
+ Nồng độ các hormon hướng sinh dục giảm mạnh đến mức
trở nên khó định lượng
+ Nồng độ các chuỗi α tự do tăng đến mức đỉnh và tạo nên
một chỉ số ngấm điều trị

43. Hiệu quả điều trị dậy thì sớm bằng aGnRH
• Các aGnRH ức chế hoạt động của trục dưới đồi –
tuyến yên – tuyến sinh dục, đưa trẻ về trạng thái
tiền dậy thì trong giới hạn tuổi sinh lý.
• Tạo điều kiện cho trẻ đạt được chiều cao chính
thức trong giới hạn của « chiều cao đích ».
• Kết quả điều trị DTS bằng a GnRH phụ thuộc vào
không chỉ một mà là nhiều yếu tố, nhất là các dữ
kiện lâm sàng:
+ tuổi xuất hiện các dấu hiệu dậy thì đầu tiên
+ tuổi xương,
+ giảm chiều cao ban đầu so với tuổi thực
+ tốc độ tiến triển bệnh
+ tuổi ngừng điều trị.

44. Tuổi bắt đầu bắt đầu dậy thì và tuổi chỉ định điều trị
• Đây là những yếu tố dự báo cơ bản.
• Kletter và cs : kết quả điều trị của 131 trẻ gái ở 10 trung
tâm điều trị khác nhau. Nếu dậy thì bắt đầu trước 6 tuổi
chiều cao đạt được khi trưởng thành là 160,4 ± 1,8 cm, từ
6- 8 tuổi chiều cao trưởng thành là 157,5cm.
• Paul và cs :
– Chiều cao 164,3 cm ± 7,7 điều trị trước 5 tuổi
– 157,6 cm ± 6,6 ở BN điều trị muộn hơn 5 tuổi
─ Kết quả trung gian cho thể chẩn đoán sớm nhưng điều
trị muộn
• Heger có kết quả tương tự đối với các bệnh nhi điều trị
trước và sau 5 tuổi
– Chiều cao tăng thêm 12,2cm ± 10,7 với nhóm đầu tiên
– Và 3,9 cm ± 7,8 với nhóm sau so với dự báo ban đầu .

45. Một số tác giả có các kết quả khác trước, tăng chiều
cao được so sánh ở bệnh nhi trước / sau 6 tuổi là
5,3 cm ± 7,2 đối với 4,5 cm ± 5,3.
• Carel và cs: 31% bệnh nhi có đáp ứng với GnRH ở
dạng trung gian tiền dậy thì có thể là thể ít trầm trọng
hơn của dậy thì sớm thật.
• Các aGnRH điều trị kém hiệu quả trong dậy thì sớm
có biểu hiện muộn, biểu hiện qua 2 nhóm so sánh
sau :
• Các bệnh nhi DTS trước 6 tuổi không điều trị, thấp
bé hơn các bệnh nhi DTS biểu hiện sau 6 tuổi .
• Các bệnh nhi DTS biểu hiện sau 7,5 tuổi không có
khác biệt về chiều cao so với nhóm bệnh nhi có điều
trị bằng aGnRH

46. Th aGnRH ch mể ậ
• Các aGnRH th ch m có tác d ng t t h n h n các thể ậ ụ ố ơ ẳ ể
hàng ngày hay bán ch mậ
• Các thu c này làm t ng ch m tu i x ng, t ng tr ngố ă ậ ổ ươ ă ưở
chi u cao t c m c cao nh t, nh ti t LH cóề đạ đượ ứ ấ đỉ ế
biên th p, chi u cao chính th c c d báo úngđộ ấ ề ứ đượ ự đ
theo ti n tri n.ế ể
• Tuy nhiên, khô ng có tiêu chu n nào có giátr tiênẩ ị
l ng xác nhượ đị
Tu i ng ng i u trổ ừ đ ề ị
• Tu i t t nh t ng ng i u tr c xác nh làổ ố ấ để ừ đ ề ị đượ đị ở
th i i m tu i th c và tu i x ng có t ng quanờ đ ể ổ ự ổ ươ ươ
ngh ch v i m c t ng thêm chi u cao gi a tu iị ớ ứ độ ă ề ở ữ ổ
ng ng i u tr và tu i t chi u cao chính th c.ừ đ ề ị ổ đạ ề ứ
• Các nghiên c u khuy n cáoứ ế tu i mu n nh t ng ngổ ộ ấ ừ
i u tr là 11 tu iđ ề ị ổ t c nh t ng tr ng t iđể đạ đượ đỉ ă ưở ố
a có th .đ ể

47. Tăng trưởng của DTS trung ương điều trị aGnRH
Pasquino: Chiều cao chính thức cao hơn dự báo từ 1,6 -
7,9cm điều trị kết hợp aGnRH và GH.
Kết quả tương tự từ các nghiên cứu trẻ con nuôi DTS
Carel : 58 cas DTS điều trị Decapeptyl® trong 3,7 năm, được
theo dõi cho đến khi đạt chiều cao chính thức:
+ Tốc độ tăng trưởng giảm dần từ 8,4 cm trung bình/ năm
trước khi điều trị, 5,9cm/ năm đầu, 5,3cm/năm thứ 2 và 4
cm /năm sau đó.
+ Cốt hóa xương giảm, tuổi xương trung bình tăng dần 6 tháng/
hàng năm, trung bình là 12 tuổi khi ngừng điều trị.
+ Trước khi điều trị tiên lượng CC thấp hơn CC“ đích „ – 4cm.
+ Chiều cao của nhóm chứng không điều trị là 153cm.
+ Dưới điều trị tiên lượng CC được cải thiện 6 cm .
+ Chiều cao chính thức nằm trong vùng của chiều cao “đích „
• Điều trị DTS bằng aGnRH đã khôi phục lại “vốn „ CC di truyền
bị ảnh hưởng do DTS .
Các nghiên cứu khác: tương quan giữa CCchính thức của trẻ
DTS điều trị bằng aGnRH và CC đích di truyền.

48. Tác dụng phụ của aGnRH hiếm gặp, một vài trường
hợp xuất huyết âm đạo ban đầu và tạm thời, đau
đầu, chóng mặt, cơn bốc hỏa
Chức năng hướng sinh dục của dưới đồi - tuyến
yên phục hồi sau 3 - 6 tháng.
Thời điểm có kinh nguyệt phụ thuộc vào tuổi ngừng
điều trị
Trung bình là 13 tháng theo Heger
17 tháng theo Feuillan sau khi ngừng aGnRH.
41% trẻ gái vị thành niên sau một năm có kinh
nguyệt có chu kỳ rụng trứng đều đặn
Tăng cân nặng giảm nồng độ steroid của buồng trứng
có thể dẫn đến tăng cân tuy nhiên không rõ ràng.
Nồng độ leptin không có sự khác biệt với nhóm chứng.
Tác dụng phụ của aGnRH

49. Tác dụng đến cốt hóa xương
• Khi buồng trứng nghỉ hoạt động dưới điều trị aGnRH
ảnh hưởng làm giảm mật độ và cốt hóa xương hay
không ?
• Nghiên cứu : bệnh nhi DTS có tỷ trọng xương có thể
bình thường / tăng hơn trẻ tiền dậy thì cùng độ tuổi.
Trẻ DTS tăng khối xương làm tuổi xương > tuổi thực.
• Trong khi điều trị, một số tác giả không thấy có sự
thay đổi tỷ trọng mật độ xương
• Nghiên cứu khác trái lại nhận thấy có giảm một cách
có ý nghĩa cần phải bổ sung canxi
• Herger: Mật độ và tỷ trọng xương đo vào thời điểm
đạt chiều cao chính thức có kết quả bình thường.
• Sự trái ngược của các kết quả nghiên cứu
– Do nhiều yếu tố can thiệp
– Giai đoạn ngấm estrogen ban đầu
– Tuổi bắt đầu và ngừng điều trị.

50. Tác dụng đến buồng trứng
+ theo dõi bằng siêu âm buồng trứng ở DTS trung ương
thể tích buồng trứng tăng ban đầu được giảm từ từ
trong điều trị
+ Hội chứng đa nang buồng trứng xuất hiện trong dậy thì
sớm ???
+ Baek-Jasen , Herger trong 2 lô nghiên cứu gồm 33 và
55 bệnh nhi không thấy có sự gia tăng hội chứng đa
nang buồng trứng cao hơn nhóm chứng.
+ Do đó, theo dõi định kỳ các trẻ DTS điều trị bằng
aGnRH nhằm
+ Xác định chính xác sự tăng hoạt động hướng sinh dục
và tăng LH sớm có đưa đến hội chứng đa nang buồng
trứng hay không
+ Cần có theo dõi để phát hiện tăng cân, loãng xương
trong khi điều trị

51. Chỉ định điều trị các aGnRH trong dậy thì sớm
Chỉ định điều trị đặc hiệu các aGnRH cần
phải cân nhắc kỹ, có một số tiêu chuẩn
cần phải có là
1. Biểu hiện lâm sàng của dậy thì bắt đầu trước tuổi
giới hạn hiện tại đối với nữ là 8 tuổi và nam là 10
tuổi. Tiêu chuẩn này không phải bao giờ cũng được
xác định chính xác dựa vào hỏi bệnh và đôi khi
chúng ta không biềt rõ dậy thì bắt đầu khi nào.
• Do đó khi dậy thì càng bắt đầu sớm trước tuổi “ giới
hạn ” này thì chỉ định điều trị càng rõ ràng.
• Vùng giới hạn ở khoảng 7,5 và 8,5 tuổi ở trẻ gái và
9 – 10 tuổi ở trẻ trai.

52. 2. Chẩn đoán xác định dậy thì sớm thật. Sự xác định
về mặt sinh học hoạt động của trục hướng sinh
dục rất quan trọng để loại trừ dậy thì sớm ngoại
biên và xác định tiến triển của dậy thì trung ương.
Đỉnh tiết LH trong nghiệm pháp GnRH là dấu hiệu
có giá trị nhất
3. Dậy thì sớm có ảnh hưởng đến chiều cao đích
của trẻ không ? Tiêu chuẩn này rất quan trọng
nhưng có nhiều yếu tố giới hạn :
+ Khó xác định chiều cao đích khi dựa vào tuổi
xương dự báo chiều cao khó xác định chính xác.
+ Rất hiếm khi tuổi xương không lớn hơn tuổi thực
khi bắt đầu d y thì.ậ

53. • 4. Tr d y thì s m có kèm theo th a cân khô ng ? i m nàyẻ ậ ớ ừ Đ ể
c n ph i c phân tích chi ti t vìầ ả đượ ế th a cân n ng có ch ngừ ặ ố
ch nh t ng i i u tr v i aGnRH.ỉ đị ươ đố đ ề ị ớ
• 5. D y thì s m có gây nh h ng cân b ng tâm lýc a trậ ớ ả ưở ằ ủ ẻ
khô ng ? V n này ph i c ánh giáb i bác s tâm lýtrấ đề ả đượ đ ở ĩ ẻ
em và bác s n i ti t nhi. Kh n ng ch p nh n tâm lýphĩ ộ ế ả ă ấ ậ ụ
thu c vào tu i b t u d y thì c a gia ình, trình h cộ ổ ắ đầ ậ ủ đ độ ọ
v n, và các y u t cánhân khác.ấ ế ố
• Các b t th ng riêng bi t v chi u cao khô ng ph i là ch nhấ ườ ệ ề ề ả ỉ đị
i u tr c a aGnRH . Các hi u qu aGnRH i v i t ngđ ề ị ủ ệ ả đố ớ ă
tr ng c a b nh nhi DTS -> xu h ng mu n c i thi n chi uưở ủ ệ ướ ố ả ệ ề
cao trong th p bé vô c n hay trong các tr ng h p d y thì “ấ ă ườ ợ ậ
ti n tri n nhanh ”ế ể
• K t h p i u tr hormon t ng tr ng GH và aGnRH trongế ợ đ ề ị ă ưở
các tr ng h p này ang c nghiên c uườ ợ đ đượ ứ

54. KẾT LUẬN
• Chẩn đoán dậy thì sớm thật ở trẻ em
• Các dấu hiệu dậy thì đầu tiên xuất hiện trước 8 tuổi
ở trẻ gái và trước 9 -10 tuổi ở trẻ trai.
• Chẩn đoán dậy thì sớm thật ở trẻ trai
• Tăng thể tích tinh hoàn cả 2 bên một cách đối xứng
nhau. Thể tích tinh hoàn > 4ml hay kích thước tinh
hoàn có chiều dài > 3cm
• Chẩn đoán dậy thì sớm thật ở trẻ gái phải dựa vào
các dữ kiện lâm sàng và xét nghiệm.
+ Đặc điểm tuổi xuất hiện tuyến vú, < 3 tuổi chủ yếu
tuyến vú phát triển sớm đơn độc, 5 - 8 tuổi thường là
dấu hiệu đầu tiên của dậy thì sớm thật. Tuyến vú
phát triển sớm với lông mu, cho phép chẩn đoán dậy
thì sớm thật.
+ Biểu hiện ngấm estrogen, khi khám lâm sàng và xét
nghiệm niệu bào đồ hay phiến đồ âm đạo

55. • Xét nghiệm có giá trị chẩn đoán dậy thì
sớm thật cả 2 giới
• Đỉnh tiết LH tăng cao và lớn hơn đỉnh tiết
của FSH trong nghiệm pháp động LHRH
• Chẩn đoán nguyên nhân dậy thì sớm thật
• Dậy thì sớm thật đại đa số là vô căn ở trẻ gái
(80% trường hợp) và do khối u ở trẻ trai
( 50-70% trường hợp )
• Các xét nghiệm thăm dò hình ảnh não bộ
như MRI, CT scanner cần phải được thực
hiện một cách hệ thống

56. Điều trị dậy thì sớm thật
• Điều trị dậy thì sớm bao gồm điều trị nguyên
nhân nếu có và điều trị đặc hiệu.
• Tư vấn tâm lý cho các rối loạn tâm sinh lý.
Các dẫn xuất aGnRH (agonists GnRH)
- Tổng hợp từ năm 1980, điều trị chọn lựa của
dậy thì sớm trung ương
- Điều trị dậy thì sớm bằng aGnRH đã khôi
phục lại khả năng tăng trưởng chiều cao bị
ảnh hưởng do dậy thì sớm.

57. Hiệu quả điều trị DTS bằng aGnRH phụ
thuộc vào nhiều yếu tố
-Tuổi bắt đầu dậy thì và tuổi chỉ định điều
trị trước 6 tuổi
- Các aGnRH thể chậm có tác dụng tốt hơn hẳn
các thể hàng ngày hay bán chậm
Tuổi ngừng điều trị :
-Tuổi muộn nhất ngừng điều trị là 11 tuổi để
đạt được đỉnh tăng trưởng tối đa có thể.