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薬剤師会発表 薬剤師のNST(消化器症状)

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薬剤師会発表 薬剤師のNST(消化器症状)

  1. 1. 病態と薬剤から見る便秘と下痢 2015年4月23日 イムス三芳総合病院薬剤部 高塚 亮 高齢者における消化器異常を通じて
  2. 2. 2 高齢者の消化管異常としての 便秘・下痢は観察頻度が高いが 原因(病因)が十分説明できる場合 は少なく、対症療法で行われている 場合が多い。 重大な疾患のサインであったり、 薬物の副作用である場合も多い "disease"ではなく“symptom"
  3. 3. 3 便秘の病態メカニズム 1 便秘とは、糞便の腸管内の異常な停滞あるいは腸管内 通過時間の異常な延長と定義される。 →便通の回数と排便量の減少した状態 2 しかし個人差が大きく、便秘を明確に定義する事は 困難である 3 日本内科学会の定義では「3日間以上排便が無い状態、 または毎日排便があっても残便感がある状態」とされ ている 4 国際基準RomeⅢでは機能性便秘を「週3回未満の排便回 数、硬便が排便時の25%以上、用指的排便が25%以上、 下剤を服用しないと軟便は稀である状態」と定めている
  4. 4. 4 発生機序からみた便秘の分類 便秘 ①特発性 弛緩性便秘、痙攣性便秘 最も一般的な便秘 高齢者に多い ②神経性(中枢神経) パーキンソン病 多発性硬化症 ③機械性閉塞 大腸腫瘍、ヘルニア 憩室炎後狭窄、腸捻転 消化管術後狭窄、直腸脱 ④内分泌疾患 下垂体機能低下症 甲状腺機能低下症 褐色細胞腫 ⑤筋異常性疾患 家族性内臓骨格筋委縮症 剛皮症、アミロイド-シス ⑥代謝性疾患 糖尿病、低カリウム血症、高 カルシウム血症、ポルフィリ ア、尿毒症 ⑦薬剤性 オピオイド、抗コリン薬、カルシウム拮抗薬 パーキンソン病治療薬、鎮咳薬
  5. 5. 5 全身疾患に伴う便通異常 疾患名 病態 糖尿病 糖尿病患者では下痢より便秘が一般的である。男性より 女性に多い。自律神経障害に相関してみられるがはっき りとした原因は不明である。 甲状腺機能異常 甲状腺機能亢進症では25%の患者に下痢がみられる 甲状腺機能低下症では15%の患者に便秘がみられる 低カルシウム血症 高カルシウム血症 副甲状腺機能低下症における低カルシウム血症ではコレ シストキニンが欠乏し脂肪便となる。副甲状腺機能亢進 症では高カルシウム血症により神経興奮性の減弱から便 秘がみられる。 低カリウム血症 低カリウム状態が続くと腸管平滑筋の筋力低下により便 秘きたす。 パーキンソン病 脳血管障害 末梢自律神経(錐体外路系)の機能不全が原因と考えら れている。パーキンソン病では約80%の患者に大腸通過 時間の延長がみられ、健常人と比較して平均2倍に延長 しているとの報告もある。
  6. 6. 6 大腸疾患からみた便秘の分類 便秘 器質性便秘 機能性便秘 狭窄あり 狭窄なし 急激に出現 慢性に経過 一過性のみ 慢性に経過 大腸癌 腸捻転 腹膜炎 腸重積 腹腔内癒着 S状結腸過長症 ストレス 食事内容変化 直腸性便秘 弛緩性便秘 痙攣性便秘 過敏性腸症候群 最も多い慢性便秘 直腸排便反射減弱 食事性便秘 食物繊維不足
  7. 7. 7 便秘の鑑別に必要な情報 便秘の鑑別は問診と腹部診察が第一である ①いつから便秘が始まったか? ②腹痛やお腹の張りはあるか? ③便意は催すか? ④血便(便潜血)はあるか? ⑤活動量 ⑥服用している薬剤 ⑦食事(経管栄養)の形態
  8. 8. 8 機能性便秘と器質性便秘 ・慢性の便秘は加齢に伴い増加する傾向にあり機能性 便秘と器質性便秘に大別される。 ・高齢者の便秘では内視鏡検査などで大腸がんをはじ めとした器質的疾患を否定する必要がある。特に血 便、便潜血、発熱、嘔吐などの症状がある場合は注 意が必要である。(器質性を疑う) ・さらに二次性便秘の原因となる全身的疾患や薬剤の 使用がないかを確認する。
  9. 9. 9 機能性便秘の4つのタイプ ①弛緩性 高齢者、長期臥床者などによくみられる。加齢による腹筋の 衰えにより腸管蠕動運動低下がみられ、大腸全体が弛緩する 。内容物の貯留により必要以上に水分が吸収され、硬い便が 形成される。 ②痙攣性 過敏性腸症候群によくみられる便秘で下部大腸運動、緊張の 亢進により過度の痙攣性収縮をきたし、大腸内容物が停滞す る。大腸刺激性下剤を大量に用いるとこのタイプの便秘が生 じることがある。 ③直腸性 直腸内に内容物が入っても骨盤神経を介した排便反射が減弱 し、便意が弱まっている状態。下剤の常習や浣腸の乱用も排 便反射減弱の原因となる。高齢者では弛緩性便秘との合併も よくみられる。 ④食事性 食事量の減少、食物繊維の摂取不足などが原因
  10. 10. 10 便の外観からの情報(1)  便柱が細い・太い 細い→直腸下部や肛門の大腸癌などによる狭窄の存在を疑う。 太い→機能性便秘のうち高齢者に多い弛緩性便秘を疑う。  便が兎糞状 過敏性腸症候群など痙攣性の便秘を疑う。  便の表面に鮮紅色の血液が付着 S状結腸や直腸、肛門部に出血を起こしている器質的疾患を疑う。 (例:痔、大腸癌、潰瘍性大腸炎、アメーバ赤痢など)  血性下痢便、粘血便 潰瘍性大腸炎、腸管出血性大腸菌、カンピロバクターなどの 細菌感染、偽膜性腸炎などの抗菌薬起因性大腸炎の可能性
  11. 11. 11 便の外観からの情報(2)  光沢のある黒色下痢(タール便) 胃・十二指腸潰瘍、胃癌、胃・食道静脈瘤出血などの 上部消化管出血を疑う。  水溶性下痢 水分の吸収障害、ロタウィルス(白色、水様便)、アデノウイ ルス(酸臭を伴う水様便)、ノロウィルス、コレラ(米のとぎ 汁様水様便)、クリプトスポリジウムなどの感染症 など  光沢があり、やや黄色調の脂肪性下痢 慢性膵炎、吸収不良症候群などで脂肪の消化吸収が障害された 場合にみられる。  灰白色下痢 胆道閉塞などの場合にみられる。
  12. 12. 12 薬剤性便秘の原因 薬剤区分 代表的な薬剤 機序 オピオイド モルヒネ(MSコンチン®)など μ2受容体刺激 抗コリン作用を 有する薬剤 チキジウム(チアトン®)、チメ ピジウム(セスデン®)など ムスカリン受容体遮 断 向精神薬 ジアゼパム(セルシン®)、エチ ゾラム(デパス®)など ムスカリン受容体遮 断 抗ヒスタミン薬 クロルフェニラミン(ポララミン ®)、ヒドロキシジン(アタラッ クス®)など ムスカリン受容体遮 断 L-dopa ドパミン刺激薬 レボドパ含有製剤(メネシット® )、カベルゴリン(カバサール® )など ドパミン系賦活 Ca拮抗薬 ニフェジピン(アダラート®)、 ベラパミル(ワソラン®)など 詳しくは不明? 結腸通過時間の延長 鉄剤(経口) クエン酸第一鉄(フェロミア®) 鉄イオンの胃腸刺激
  13. 13. 13 便秘症に対する薬物療法(1) 分類 一般名(商品名) 作用メカニズム 浸透圧性下剤 (塩類下剤) (糖類下剤) 酸化マグネシウム (マグラックス®) D-ソルビトール ラクツロース 浸透圧により腸管内に水分を移 行させ、内容物を軟化する。 習慣性が少ない。弛緩性便秘の 第一選択。腎機能低下患者には 注意。 膨張性下剤 ポリカルボフィルカルシ ウム(コロネル®) 多量の水分を含むことで膨張し 腸管を刺激する。痙攣性便秘な どに使われる。 大腸刺激性下剤 センナ類(プルゼニド®、 アローゼン®) ピコスルファートNa (ラキソベロン®) 消化管神経叢に作用し、腸管蠕 動運動を亢進させる。長期連用 で習慣性あり。痙攣性便秘には 逆効果となるため避ける。 副交感神経刺激薬 パントテン散 (パンテニール®) ベタネコール(ベサコリ ン®) 腸管蠕動運動を亢進させる。
  14. 14. 14 便秘症に対する薬物療法(2) 分類 一般名(商品名) 作用機序 抗コリン薬 メペンゾラート (トランコロン®) チキジウム(チアト ン®) 鎮痙作用。痙攣性便秘時に痙攣 を抑制し正常な収縮運動を回復 させる。(ex 過敏性大腸症) 消化管運動機能調節 薬 トリメブチン(ブチ キノン®) モサプリド(ガスモ チン®) 消化管神経叢に作用し、腸管運 動調節、促進。 漢方薬 大建中湯 大黄甘草湯 坐薬 炭酸水素Na・無水 リン酸Na(新レシカ ルボン坐剤®) 主に直腸性便秘に使用される。 浣腸薬 グリセリン 主に直腸性便秘に使用される。
  15. 15. 15 下痢の病態メカニズム  下痢は「糞便中の水分量が200ml/以上」または 「水様便を3回/日以上排出する場合」と定義さ れている。  腸管内の水分の80%前後が小腸で吸収され、残 りは大腸で吸収される。腸管内で行われる水分 吸収が十分に行われないか、水分分泌が増加す ると便中の水分量が増加して下痢になる。  浸透圧の上昇、電解質・水分分泌増加、腸管か らの吸収不良、などを主とする。
  16. 16. 16 下痢症状のとらえかた 1 急性下痢 大部分は感染性腸炎であり、対症療法(輸液など)が主となる。 分泌性下痢・・・病原体毒素により主として小腸での分泌異常をきたす ex)コレラ、腸管毒素原性大腸菌など 大量の水様下痢、脱水症状(+) 便中白血球(-) 侵襲性下痢・・・侵襲菌による大腸粘膜異常をきたす ex)赤痢、カンピロバクターなど 粘血便、腹痛(+) 便中白血球(+) 2 慢性下痢 原因は多岐にわたる。鑑別診断が重要である。 1ヶ月をこえるような下痢
  17. 17. 17 下痢症状のとらえかた 慢性下痢をきたす代表的疾患。 炎症性疾患 潰瘍性大腸炎、クローン病 C.Difficile、アメーバ赤痢、寄生虫 機能性疾患 過敏性腸症候群 手術後 胃切除、胆嚢摘出、短腸症候群 その他 膵疾患:外分泌機能低下、内分泌腫瘍 甲状腺機能亢進症、糖尿病、膠原病 食物アレルギー、乳糖不耐症
  18. 18. 18 薬剤起因性の下痢 薬剤区分 代表的な薬剤 機序 プロトンポンプ阻害薬 H2ブロッカー ランソプラゾール(タ ケプロン®) ラニチジン(ザンタッ ク®) 詳細は不明。免疫系の障害 という説がある。 プロスタグランジン製剤 ミソプロストール(サ イトテック®) リマプロスト(オパル モン®) 腸管収縮作用による ACE阻害薬 イミダプリル(タナト リル®)等 腸管粘膜の血管性浮腫によ るもの ビグアナイド系糖尿病薬 メトホルミン(メトグ ルコ®) 詳細は不明(肝機能低下者 で発生率が高いとの報告が あり) ジギタリス製剤 ジゴシン 副交感神経賦活によるもの 各種抗菌薬 菌交代症
  19. 19. 19 原因薬剤 文献数 関連の程度 NSAIDs 11 高 PPI(特にランソプラゾール) 2 高 アスピリン 4 高 チクロピジン 4 高 カルバマゼピン 2 中 シンバスタチン 2 中 Microscopic colitis 難治性下痢を主訴とし, 内視鏡等では明らかな異常を認めず、顕微鏡下 で大腸上皮直下に沈着した膠原線維帯,およびリンパ球を主体とした 炎症細胞浸潤を特徴とする疾患である. 文献9 一部改編
  20. 20. 20 抗菌薬関連性腸炎(1)  抗菌薬関連性腸炎として、偽膜性腸炎、出血性腸炎、MRSA 腸炎などがあげられる  抗菌薬投与による腸内細菌叢(そう)の菌交代現象が原因  偽膜性腸炎は偽膜形成を特徴とする形態的な病名であり、 そのほとんどはClostridium difficile(CD)の産生毒素に より生じる。近年ではC.difficile関連腸炎(CDAC)と総称 され、偽膜性腸炎はCDACの重症型に位置付けられる  偽膜性腸炎のリスクファクターとして高齢、重篤な基礎疾 患、長期入院+抗菌薬使用などが確認されている
  21. 21. 21 抗菌薬関連性腸炎(2) 【症状】一般的な症状は下痢、血便、腹痛、発熱である。 【検査】便検査でCDトキシンが検出される。大腸内視鏡で 直腸、S状結腸に好発する数mm~20mm大の半 球状の黄白色隆起(偽膜)が確認される。 【原因】C.difficileは芽胞形成性の グラム陽性編性嫌気性細菌である。 通常の抗菌薬では効果が弱く、 抗菌薬により腸管内の菌交代が起こり CDが増加→CDが産生したToxinが 粘膜障害起こす。 【治療】原因となる抗菌薬の中止 バンコマイシン or メトロニダゾール 内服
  22. 22. 22 下痢症に対する止瀉薬薬物療法 分類 一般名(商品名) 作用機序 腸管運動抑制薬 ロペラミド(ロペミン®)、 コデインリン酸塩、ベルベ リン(フェロベリン®) ロペラミドは腸管オピオイド受容 体に作用する。 吸着薬 ケイ酸アルミニウム(アド ソルビン®) 腸管内の水分を吸収する事で止瀉 作用を発揮する。腎障害のある患 者ではアルミニウム蓄積のおそれ がある為注意 収れん薬 タンニン酸アルブミン (タンナルビン®) 膵液によって分解されタンニン酸 を遊離し、収れん作用により止瀉 作用を示す。 抗コリン薬 ブチルスコポラミン(ブス コパン®) チキジウム(チアトン®) 副交感神経節を遮断し、腸管蠕動、 分泌を抑制する、緑内障、前立腺 肥大では禁忌である 整腸剤 乳酸菌(ラックビーN®) 酪酸菌(ビオスリー®) 腸内で乳酸を産生し、腸内環境を 酸性にすることで病原菌の増殖を 抑制する
  23. 23. 23 下痢が体内動態に及ぼす影響 下痢が薬物の体内動態に及ぼす影響は,下痢の病態や薬物の種類に よってまちまちであり、統一的に理解するためのエビデンスは十分に は得られていない. 2週間以上抵抗性の下痢症状を呈している15 人の腎移植後患者と,下痢症状を呈してい ない24人の腎移植患者での検討(タクロリ ムス) 消化管や肝臓のCYP3A4, 肝臓のP一糖タンパク質 の発現量→変化なし 消化管のP一糖タンパク質の発現量→減少 文献10より引用
  24. 24. 24 下痢が体内動態に及ぼす影響 タクロリムスは経口投与されると,空腸の上皮細胞に多く分布する CYP3A4により代謝され,またP一糖タンパク質によって消化管管腔へと 排出輸送されることで,吸収が低く抑えられている. 消化管内を速やかに移動する→ CYP3A4が多く存在する空腸を通り越して, 消化管のより下部(CYP3A4が相対的に少ない)で多くのタクロリムスが吸 収されるようになる.小腸下部には別の生体防御機構であるP糖タンパク 質が豊富に存在するが,このP糖タンパク質の発現量が下痢時には低下する. さらに,大腸における物質の透過性も下痢時には充進する.こうした複数 の要因が原因となって,下痢時にはタクロリムスの消化管吸収が大幅に亢 進するものと考えられる. 文献10より引用 下痢時 吸収亢進
  25. 25. 25 下痢が体内動態に及ぼす影響 2つの生理的変化 文献10より引用 1 消化管運動亢進 下痢患者においては消化管運動(消化管の上部から下部への通過速度) が亢進している. → 吸収(膜透過)の遅い薬物や徐放性製剤などの吸収を 低下させる可能性 → 逆に,上部消化管のCYP3A4により初回通過代謝を受ける ような薬物に対しては,吸収部位が下部に移動することで, 逆に吸収を亢進させる方向に作用する可能性がある. 2 透過性の亢進 CYP3A4やP一糖タンパク質などといったバリア機能を有するタン パク質の機能が低下していると推定される.これらは,水溶性/ 膜透過性が低い薬物や,CYP3A4もしくはP一糖タンパク質の基質 となる薬物の吸収を亢進させる方向に作用する可能性がある.
  26. 26. 26 排便コントロールと嘔吐の関連性を検討した学会報告 (日本摂食・嚥下リハビリテーション学会誌より) 【対象と方法】慢性脳血管障害で経管栄養を施行している19例(男性8例, 女性 11例, 平均年令79才, 経鼻経管栄養法11例, 胃瘻8例)で7ヶ月調査 【結果】 経管栄養投与中、投与後1時間の姿勢をギャッチアップ40度程度 でおこなった。7ヶ月間の追跡期間中に7例で嘔吐が認められた。 そのうち4例では経管栄養投与終了後1時間以内に嘔吐を認め、 残り3例で投与終了2.5~5時間後に嘔吐を認めた。投与1時間以内 に嘔吐を認めた4例のうち3例においては嘔吐した当日にも排便 があり、便秘はなかった。1例においては2日間排便がなかった。 一方、投与後2.5~5時間で嘔吐を認めた3例では2~3日間排便が 認められていなかった。 【考察】 排便コントロールが困難である症例においては経管栄養投与終了 後、数時間経過した時点でも嘔吐・胃食道逆流現象を認めること があり、腸管運動の有無を評価してから経管栄養をおこなうこと が不可欠である。 参考文献8を一部改編
  27. 27. 27 【参考文献・資料】 1. 杏林大学医学部 小嶋幸一郎 松岡弘芳 ナースが感じる排便ケアの疑問⑥ 緩下剤の適切な使い方について 『泌尿器ケア』 2013 vol.18 no.1 (35) 2 堀内朗『高齢者排便障害(機能性腸障害)の診断・治療』 Geriatric Medicine eriat.Med.50(8):929-932,201 3. 東京総合病院 消化器内科 岡本真ほか『プロトンポンプ阻害薬による下痢症につい て』67-1・2 2013 4. 『ナースの理解度と予防がカギ 排便障害って何?』スマートナース 2007 vol.9 5. 神戸市立医療センター西市民病院消化器内科 山下幸政 『高齢者の注意すべき消 化管運動機能障害』 Geriatric Medicine Vol.47 No.5 P607-611 2009 6. Ozeki T,et al.『Protein-losing enteropathy associated with collagenous colitis cured by withdrawal of a proton pump inhibitor』Intern Med. 2013;52(11):1183-7. 7. 『medicina』医学書院「下痢と便秘 ― 今日的アプローチ」Vol.49 2012.2 8. 医療法人恒昭会藍野病院 永友隆之ほか『経管栄養例における投与時間と嘔吐・胃 食道逆流現象の関係についての検討』第12回日本摂食・嚥下リハビリテーション学 会学術大会 P401-402 2006 .12 9.『collagenous colitisの病態と臨床像』 日本消化器病学会雑誌 107(12): 1916-1926, 2010. 10.『下痢で薬の体内動態はどう変わる?』 大谷壽一 薬局 62(3): 42-47, 2011.

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