HIV/Aids - Hepatite B - Hepatite C: Atualização 2014

1. Alexandre Naime Barbosa MD, PhD Professor Doutor - Infectologista Auxílio Didático em Infectologia Graduação em Medicina - 6º Ano FMB - UNESP - Botucatu 2014

2. www.slideshare.net/spitalex

3. Saúde Global www.slideshare.net/spitalex

4. 6ª 3ª www.slideshare.net/spitalex

5. Unaids - Aids Epidemic Update, 2013  1981-2012: 75 milhões de casos  1981-2012: 40 milhões de mortes  2012: 35 milhões de PVHA  2012: 2,3 milhões de casos novos  2012: 1,6 milhões de mortes www.slideshare.net/spitalex

6. MS – Boletim Epidemiológico, 2012 Unaids - Aids Epidemic Update, 2013 Prevalência ND Mundo Brasil Prevalência 35 milhões 0,5 - 0,6 milhão (0,5%) Incidência/ano 2,3 milhões 40 mil Mortalidade/ano 1,5 milhão 15 mil www.slideshare.net/spitalex

7. Dçs Cerebrovasculares 17.08% Infarto Miocárdio 13.66% Câncer 12.42% Pneumonias 9.47% Cirrose e Dçs Fígado 3,31% Outras Dçs Isq Coração Dçs Hipertensivas 7.66% Sepse 2.25% Dçs Pulmonares Crônicas Diabete Mellitus 9.39% 8.88% 3.46% Insuf. Cardíaca 4.72% Miocardiopatia 2.29% 13º: Aids 2,08% Insuf. Renal 1.98% Demais Doenças Perinatais 1.35% www.slideshare.net/spitalex

8. Grangeiro A - Congresso Brasileiro de Infectologia, 2013 www.slideshare.net/spitalex

9. Slide Cedido pela Dra. Maria Clara Gianna www.slideshare.net/spitalex

11. MS – Boletim Epidemiológico, 2011 www.slideshare.net/spitalex

12. Slide Cedido pela Dra. Maria Clara Gianna www.slideshare.net/spitalex

15. MS – Boletim Epidemiológico, 2010 www.slideshare.net/spitalex

18.  RNA: 2 moléculas  Capsídeo Protéico (p17, p24)  Envelope (gp41, gp120)  Enzimas: TR, PT, IT, RNAse  Células Alvo: Receptores CD4 (LT)  Co-receptores: CCR5, CXCR4 RT: transcriptase reversa; PT: protease; IT: integrase www.slideshare.net/spitalex

19. < 72h, chance de impedir a formação de pró-vírus, ARVs impedem a perpetuação da infecção Infecção crônica pelo HIV, ARVs controlam replicação, mas não esterilizam as células www.slideshare.net/spitalex

27. Barbosa AN, 2014

28. Hutter G, et al N Engl J Med, 2009. www.slideshare.net/spitalex

29. Serves as proof-of-concept that HIV CURE is possible www.slideshare.net/spitalex

32. Sintomas ou não Teste HIV pode ser negativo Elevada Carga Viral www.slideshare.net/spitalex

33. Oligo ou Assintomático Teste HIV Positivo Carga Viral Alta www.slideshare.net/spitalex

34. Doenças Oportunistas Teste HIV Positivo Carga Viral Alta www.slideshare.net/spitalex

39. POPULAÇÃO SEXUALMENTE ATIVA EM RISCO INFECTADAS PERCEBEM SINTOMAS PROCURAM ATENDIMENTO ATENDIDAS DIAGNÓSTICO CORRETO TRATAMENTO ADEQUADO PARCEIROS TRATADOS www.slideshare.net/spitalex

44. 2014: 26 drogas , DTV www.slideshare.net/spitalex

48. Consenso Vigente à partir de 2013: Esquemas para Início de TARV Esquemas Preferenciais - 2 ITRN + ITRNN - ITRN: TDF ou AZT + 3TC - ITRNN: EFZ (NVP como alternativa) Esquemas Alternativos - 2 ITRN + IP/r - 2 ITRN + IP* - ITRN: ddI ou ABC - IP: LOP/r (ATV/r ou FPV/r como alternativa) - IP: ATV Objetivo da TARV Tempo Carga Viral 4 - 6 semanas ↓ 1 log 4 meses ↓ 2 log 6 meses Indetectável À longo prazo Indetectável www.slideshare.net/spitalex

49.  HAART: CV indetectável  Supressão em virgens ou não  Grande redução da mortalidade  Taxas próximas do normal Bhaskaran K, Hamouda O, Sannes M, et al. Changes in the risk of death after hiv seroconversion compared with mortality in the general population. JAMA. 2008;300(1):51-59.  Objetivo: supressão virológica sustentada www.slideshare.net/spitalex

53. Revista Unesp Ciência - Out/2011 www2.unesp.br/revista/?p=4095 www.unesp.br/revista/24 www.slideshare.net/spitalex

54.  Doença Cardiovascular (IAM, AVE)  Câncer (Não-Aids)  Osteopenias e Fraturas  Disfunção Ventricular Esquerda  Insuficiência Hepática  Insuficiência Renal  Distúrbios Neuro-Cognitivos  “Síndrome da Fragilidade” HIV+ HIV+ HIV+ HIV -  Imunossenescência Weber et al. HIV Med 2013; 14:195 www.slideshare.net/spitalex

55. Guaraldi G et al. CID 2011; 53:1120 www.slideshare.net/spitalex

56. ↑ Comorbidades Doença Crônico-Degenerativa Aumento da Sobrevida Contágio na 3ª Idade Inflamação Crônica Hábitos de Vida Toxicidade dos ARVs www.slideshare.net/spitalex

57. Stop HAART Carl W. Dieffenbach, 2013 www.slideshare.net/spitalex

58. PRÉ HAART PÓS www.slideshare.net/spitalex

59. Deeks, 2011

60. Maus Hábitos de Vida Inflamação, ARVs www.slideshare.net/spitalex

62. < 72h, chance de impedir a formação de pró-vírus, ARVs impedem a perpetuação da infecção Infecção crônica pelo HIV, ARVs controlam replicação, mas não esterilizam as células www.slideshare.net/spitalex

69. Comparação de Eficácia entre as Estratégias de Prevenção Abdool Karim S, Abdool Karim Q, et al. Lancet. 2011;378:e23-e25. www.slideshare.net/spitalex

71. MS – Boletim Epidemiológico, 2012 Centers for Disease Control and Prevention - CDC Health Information for International Travel 2010 Prevalência de AgHBs Alta: ≥ 8% Intermediário: 2% to 7% Baixo: < 2% Mundo Brasil Prevalência 400 milhões 1 - 2 milhões (0,37%) Incidência/ano 4 milhões 12 mil Mortalidade/ano 0.6 – 1.0 milhão ? www.slideshare.net/spitalex

75. Dçs Cerebrovasculares 17.08% Infarto Miocárdio 13.66% Câncer 12.42% Pneumonias 9.47% Cirrose e Dçs Outras Dçs Isq Coração 3.46% Sepse 2.25% Dçs Hipertensivas 7.66% Dçs Pulmonares Crônicas Diabete Mellitus 9.39% 8.88% Insuf. Cardíaca 4.72% Fígado 3.31% Miocardiopatia 2.29% Aids 2.08% Insuf. Renal 1.98% Demais Doenças Perinatais 1.35% www.slideshare.net/spitalex

76. Oliveira U. B., 2010 www.slideshare.net/spitalex

79. VHB VHC Parceiros Sexuais de VHB + Transfusões antes de 1994 Múltiplos Parceiros, Violência Sexual Usuários de Drogas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Hemofílicos, Hemodiálise HSHs HSHs Usuários de Drogas Acidentes Ocupacionais Convívio Domiciliar com VHB + Seringas e Agulhas Não Descartáveis Acidentes Ocupacionais Acupuntura, Piercing ou Tatuagem Hemodiálise Parceiros Sexuais de VHC + Institucionalizados Convívio Domiciliar com VHC + Viajantes para Áreas Endêmicas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Filhos de Mães VHB + Filhos de Mães VHC + Sinais de Hepatopatia Sinais de Hepatopatia www.slideshare.net/spitalex

84. VHB 10 – 50 anos www.slideshare.net/spitalex

87. Animação Virtual: http://youtu.be/sVpiXaEMs7I Ganem et al. NEJM 2004 www.slideshare.net/spitalex

88. Ganem et al. NEJM 2004 www.slideshare.net/spitalex

89. Ganem et al. NEJM 2004 www.slideshare.net/spitalex

91. Objetivos - Diminuir a progressão do dano hepático → supressão da replicação viral - AgHBe (+) → (-) - ALT: normalizar - CV DNA VHB: manter o menor possível - Cura (soroconversão do AgHBs): raro (7%), não é o objetivo principal Arsenal terapêutico Interferon alfa Lamivudina IFN-Peg Adefovir Telbivudina Tenofovir Entecavir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 www.slideshare.net/spitalex

93. Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB - AgHBs (+) > 6 meses (5 a 10%, acima do 2º ano de vida) - Anti-HBc: marcador de exposição, contato - Anti-HBs: marcador de imunidade, resolução CDC, 2003 Resolução Espontânea Cronificação www.slideshare.net/spitalex

94. Passo 1: Identificar a infecção crônica pelo VHB Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação (ALT e CV VHB) Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc AntiHBc IgM AntiHBe AntiHBs ALT DNA-VHB (UI/ml) Infecção Aguda (+) (+) (+) (+) (-) (-) ↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑↑ HVB Pregressa Imune (-) (-) (+) (-) (+) (+) nl não detectado Anti-HBc Isolado/ Infecção Oculta (-) (-) (+) (-) (-) (-) nl não detectado Vacinação Prévia (-) (-) (-) (-) (-) (+) nl não detectado Portador Crônico Inativo (+) (-) (+) (-) (+) (-) nl < 200 Mutantes Pré-Core ou Core Promoter (+) (-) (+) (-) (+/-) (-) ↑ < / ≥ 2.000 HVB ativa (perfil clássico) (+) (+) (+) (-) (-) (-) ↑ ≥ 2.000 www.slideshare.net/spitalex

95. Passo 2: Monitorar marcadores inflamatórios e de replicação - ALT e HVB-DNA (Carga viral - VHB) www.slideshare.net/spitalex

108. Objetivos - Diminuir a progressão do dano hepático → supressão da replicação viral - AgHBe (+) → (-) - ALT: normalizar - CV DNA VHB: manter o menor possível - Cura (soroconversão do AgHBs): raro (7%), não é o objetivo principal Arsenal terapêutico Interferon alfa Lamivudina IFN-Peg Adefovir Telbivudina Tenofovir Entecavir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 www.slideshare.net/spitalex

110. Passo 3: Seguimento prolongado e rotineiro para flagar ↑ ALT e ou ↑ CV VHB - Monitorar os portadores inativo à cada 6 meses ou à cada ano Interpretação AgHBs AgHBe AntiHBc AntiHBe AntiHBs ALT Passo 4: Tratar - AgHBe (+) com ↑ ALT - AgHBe (-) com ↑ ALT e ↑ CV VHB (> 2.000 UI/ml) - Biópsia hepática (F ≥ 2 ou A ≥ 2): • AgHBe (+): > 40 anos, mesmo ALT nl • AgHBe (-): ↑ ALT e CV VHB entre 200 e 2.000 UI/ml - Cirrótico: todos DNA-VHB (UI/ml) Portador Crônico Inativo (+) (-) (+) (+) (-) nl < 200 Mutantes Pré-Core ou Core Promoter (+) (-) (+) (+) (-) ↑ < / ≥ 2.000 HVB ativa (perfil clássico) (+) (+) (+) (-) (-) ↑ ≥ 2.000 www.slideshare.net/spitalex

119. > 10% 2,5-10% 1-2,5% Prevalência ND Prevalência 170 - 200 milhões 2 - 3 milhões Incidência/ano 3 - 4 milhões 10 mil Mortalidade/ano 0.3 milhão ? WHO, 2012 Mundo Brasil Inquérito Nacional das Hepatites Virais, MS-Brasil, 2010 www.slideshare.net/spitalex

121. 10 – 50 anos www.slideshare.net/spitalex

123. VHB VHC Parceiros Sexuais de VHB + Transfusões antes de 1994 Múltiplos Parceiros, Violência Sexual Usuários de Drogas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Hemofílicos, Hemodiálise HSHs HSHs Usuários de Drogas Acidentes Ocupacionais Convívio Domiciliar com VHB + Seringas e Agulhas Não Descartáveis Acidentes Ocupacionais Acupuntura, Piercing ou Tatuagem Hemodiálise Parceiros Sexuais de VHC + Institucionalizados Convívio Domiciliar com VHC + Viajantes para Áreas Endêmicas DSTs (HIV, VHC, Lues, HPV, etc) Filhos de Mães VHB + Filhos de Mães VHC + Sinais de Hepatopatia Sinais de Hepatopatia www.slideshare.net/spitalex

124. Ravazi H - J Vir Hep, 2014 www.slideshare.net/spitalex

125. Dore G - J Vir Hep, 2014 www.slideshare.net/spitalex

126. Wedemeyer H - J Vir Hep, 2014 www.slideshare.net/spitalex

129. Anzola M- Exp Rev Mol Med- 2003 www.slideshare.net/spitalex

130. Animação Virtual: http://youtu.be/Y8h2wzwdzZs Hodder Arnold - Use of Antibiotics www.slideshare.net/spitalex

131. Manns, M - Nature Reviews - 2013 www.slideshare.net/spitalex

132. Manns, M - Nature Reviews - 2013 www.slideshare.net/spitalex

134. University of Washington - 2014 www.slideshare.net/spitalex

136. Slide cedido pela Dra. Aline Vigani www.slideshare.net/spitalex

138. Slide cedido pelo Dr. Paulo Abraão www.slideshare.net/spitalex

143. Fluxograma de Tratamento (PEG-IFN + RBV) Sem 4 Sem 12 Sem 24 Sem 48 Sem 72 PCR VHC (+) G2/3 G1 Tto: 24 semanas Tto: 48 semanas PCR VHC (-) G2/3 G1 PCR VHC (-) Queda de 2 logs G2/3 G1 Tto: 72 semanas Sem queda De 2 logs G1/2/3 PCR VHC Tto: Suspenso (+) www.slideshare.net/spitalex

144. Desafios - Efeitos Adversos - Interações Medicamentosas (HIV) - Recidivantes e Não Respondedores (50%) - Diagnóstico Tardio, Alcoolismo, Fibrose Avançada www.slideshare.net/spitalex

145. Protease Inhibitor Additional Regimen Components Considerations Boceprevir 800 mg TID (q7- 9hrs)[1,2] PegIFN alfa + weight-based RBV  Naive to previous therapy  Previous treatment failure  Compensated cirrhosis  RGT  Take with food Telaprevir 750 mg TID (q7-9hrs)[2,3] PegIFN alfa + weight-based RBV  Naive to previous therapy  Previous treatment failure  Compensated cirrhosis  RGT  Take with food (not low fat) For patients with genotype 2/3 infection, HCV therapy with pegIFN/RBV remains the standard of care 1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Telaprevir [package insert]. 2011. www.slideshare.net/spitalex

146. P < .001 P < .001 Nonblack Patients P = .004 P = .04 Black Patients 125/ 311 211/ 316 213/ 311 12/ 52 22/ 52 29/ 55 Patients (%) PR 48 BOC RGT 100 80 60 40 20 0 BOC/PR48 40 67 68 Patients (%) PR 48 BOC RGT 100 80 60 40 20 0 BOC/PR48 23 42 53 n/ N= n/ N= Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. SPRINT-2 www.slideshare.net/spitalex

147. P < .001 100 SVR (%) 80 60 40 20 0 75 271/ 363 44 158/ 361 PR T12PR n/ N = 100 80 60 40 20 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Dusheiko GM, et al. EASL 2011. Abstract 1788. Pooled Analysis From ADVANCE and ILLUMINATE[2] ADVANCE[1] SVR (%) 0 PR T12PR n/ N = Nonblack Black 75 599/ 804 61 60/ 99 45 151/ 333 25 7/ 28 www.slideshare.net/spitalex

148.  Recommendation: BOC approved for previous relapsers, partial, and null responders[1] – AASLD guidelines say BOC “recommended” for previous relapsers and partial responders; advise caution in null responders given lack of definitive information from phase III studies[2] BOC + PegIFN + RBV Previous relapse 100 80 60 40 20 0 PegIFN + RBV n/N = 2/29 15/51 23/57 72/105 30/58 77/103 PegIFN + RBV 1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 40 69 BOC RGT 52 75 BOC/PR48 7 29 PR48 SVR (%)[3] Previous partial response F/u 24 wks BOC + PegIFN + RBV 0 4 8 12 24 28 36 48 Early response; stop at Wk 36; f/u 24 wks www.slideshare.net/spitalex

149. REALIZE: TVR + PegIFN/RBV in G1 Previous Relapsers and Partial/Null Responders Lead-in examined but found not to influence response and not included in TVR label 100 60 20 0 SVR (%) 80 40 PR48 T12/PR48 LI T12/PR48 Previous Relapsers Previous Partial Responders n/N= Previous Null Responders 24 *P < .001 vs PR48. 83* 88* 121/145 124/141 16/68 59* 54* 29/49 26/48 15 4/27 29* 33* 21/72 25/75 5 2/37 Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. www.slideshare.net/spitalex

152.  Significantly higher rates of anemia, neutropenia, and dysgeusia in BOC arms vs control Adverse Event, % PR48 (n = 467) BOC + PR RGT/48 (n = 1225) Anemia* 30 50 Neutropenia 19 25 Dysgeusia 16 35 *Anemia was managed with RBV reduction and/or epoetin alfa (43% of BOC + PR and 24% of PR). www.slideshare.net/spitalex

153.  Higher rates of rash, anemia, and anorectal signs/symptoms in TVR arms vs control Adverse Event, % PR48 (n = 493) TVR + PR RGT/48* (n = 1797) Rash 34 56 Anemia† 17 36 Anorectal events 7 29 *Pooled results from TVR arms. †Anemia was managed with RBV dose modification; epoetin alfa was not permitted.  In most subjects, rash was mild to moderate – Severe rash in 4%; discontinuation due to rash in 6% of subjects – Occurred early, usually first 4 wks, but can occur at any time during TVR exposure – < 1% had SJS or DRESS (11 cases DRESS and 3 cases SJS) Telaprevir [package insert]. May 2011. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf www.slideshare.net/spitalex

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