HIV/Aids: Alterações Neurológicas e Hepáticas

1. Dr. Alexandre Naime Barbosa MD, PhD
Infectologista Assistente
 barbosa.an@ymail.com
SAE de Infectologia "Domingos Alves Meira"
Medicina Unesp - Botucatu

2. Eventos Científicos: Abbott, Bristol-Myers Squibb, Boehringer
Ingelheim , Glaxo Smith Kline, MSD, Pfizer, Roche
Patrocínio de Eventos Boehringer Ingelheim, Jansen e Merck
Apoio à Pesquisa: Abbott, CNPq, Fapesp, Roche
Palestrante: Abbott, Boehringer Ingelheim , Bristol-Myers-
Squibb, Glaxo Smith Kline
Textos: Bristol-Myers-Squibb, Roche
Vínculos: HC Unesp, Roche Pharma - Virologia,
SAE/HD DAM - FMB Unesp
Bolsa Pesquisa: CNPq - DTI - Upeclin - FMB Unesp,
Fundep DN DST/Aids e Hepatites Virais
Barbosa AN, 2012

3. Impacto da Terapia Antirretroviral (TARV) Global
Diminuição da
Mortalidade
WHO, 2009
Barbosa AN, 2012

4. Morbi-Mortalidade na Era HAART
100%
90%
80%
70% Distúrbios Mentais
60% Causas Externas
50% Doenças Cardíacas
40%
Neoplasias
Doenças Hepáticas
30%
Infecções Oportunistas
20%
10%
0%
1997 1998 1999 2000 2005
CCO, 2006
Barbosa AN, 2012

5. Aumento da
Sobrevida
Envelhecimento
Acelerado
Contágio na 3ª (Precoce)
Idade
Comorbidades
Barbosa AN, 2012

6. Aumento da
Sobrevida
Envelhecimento
Acelerado
?
Contágio na 3ª
Idade
(Precoce)
Comorbidades
Barbosa AN, 2012

7. !
Aumento da
Sobrevida
Envelhecimento
Acelerado
?
Contágio na 3ª
Idade
(Precoce)
Comorbidades
Barbosa AN, 2012

8. Barbosa AN, 2012

9. Deeks, 2011
Barbosa AN, 2012

10. Deeks, 2011
Barbosa AN, 2012

11. Ação na Vida Real
Inflamação Crônica
Fatores Genéticos
Toxicidade da TARV (Exposição Prolongada)
Falha Imune
Fatores Ambientais
Co-Infecções
Barbosa AN, 2012

12. Barbosa AN, 2012

13. Barbosa AN, 2012

14. Identificação
- FC, feminino, 56 a, branca, casada, do lar
Histórico
- Descobriu que o marido fazia acompanhamento para HIV já há 07 anos
- Queixas espontâneas de déficit memória, concentração e aprendizado
- Ansiedade, insônia e uso “crônico” de clonazepan
- NIC 2, tabagista, IMC 25
- Sem outras comorbidades
- TC de crânio: discreta atrofia cortical difusa
Data CD4 Carga Viral
Mar/2012 8 182.306 (5,26)
→ Melhor opção terapêutica? (Genotipagem sem resistência)
Barbosa AN, 2012

15. Problemática
• SNC é um dos alvos principais do HIV
• HIV/aids aumenta a chance de doenças mentais
• Estigma e preconceito
• Aumento da carga de pressão psicológica
• Implicação direta sobre adesão e prognóstico
• Fisiopatologia dos Distúrbios Mentais nas PVHA
- Distimia e Depressão Maior (DDM) Adesão ARVs
- Distúrbio Neuro-Cognitivo (DNC)
- Toxicidade ARVs no SNC (TxARV)
Prognóstico
Everall, 2009
Barbosa AN, 2012

16. Distúrbios Depressivos
Cochran & Mays J. Abnormal Psychiatry 2009, 118 (3): 647-658
Barbosa AN, 2012

17. Distimia e Depressão Maior (DDM)
• DDM são sub-diagnosticadas e não tratadas corretamente 1,2,3
• Queixas neurocognitivas podem se relacionar com sintomas depressivos 1,2
• DNC e DDM são resultados de mecanismos patológicos distintos 1,2
• Pacientes podem não aceitar os diagnósticos psiquiátricos 3
- não se espera uma doença mental
- tendência humana de "explicar" como sintomas psiquiátricos significativos, ou
seja, um produto de estresse ou sofrimento
1. Rourke SB, et al. J Clin Exp Neuropsychol. 1999;21:737-56.
2. Castellon SA, et al. J Clin Exp Neuropsychol. 2006;28:420-37.
3. Katz MH, et al. AIDS Care. 1996;8:433-442.
Barbosa AN, 2012

18. Distimia e Depressão Maior (DDM)
Doença Mental Não Tratada
• Mulheres HIV+ com sintomas de DDM tem duas vezes mais chances de morte 1
• - CD4<200, RR=4.3 (CI 1.6-11.6)
• Menor taxa de CV indetectável em pacientes com doenças mentais 2,3
• DDM: Adesão aos ARVs é significativamente menor 4
• Dados da Farmácia (79% vs. 53%; P=0.02) and contagem de pílulas (66% vs. 44%; P=0.02)
• Maior número de interrupções (46% vs. 24%; P=0.01)
• Maior taxa de mortalidade (P=0.0001)
1. Ickovics JR, et al. JAMA 2001; 285: 1466-1474.
2. Pence BW, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44: 159-166.
3. Ickovics JR, et al. AIDS 2006; 20: 1851-1860.
4. Bangsberg DR, et al. ICAAC 2001. Abstract #1721.
5. Dalessandro M, et al. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 58-61.
Barbosa AN, 2012

19. Distimia e Depressão Maior (DDM)
Screening
• O termo depressão é usado para descrever o sintoma de alteração do humor
• Não existem técnicas de laboratório para diagnóstico, ele é clínico
• Ferramentas de screening devem ser utilizadas no acompanhamento
Screening Instrument Administration Items Measurements Primary Use
Beck Depression Inventory (BDI) Self-report 20 Cognitive, somatic subscales Clinical
Center for Epidemiological Studies- Self-report 20 Cognitive, somatic subscales Epidemiologic
Depression (CES-D) (cut scores for clinically relevant symptoms)
Hamilton Rating Scale for Depression Clinician 17 Affective, vegetative subscales Research
(HAM-D)
Hospital Anxiety and Depression Self-report 7 Screens depression and anxiety; excludes Medical
Scale (HADS) somatic symptoms
Kessler Psychological Distress Scale Self-report 10 Uses a five value response option to screen Primary care
(K10) for depression and anxiety
Patient Health Questionnaire-9 Self-report 9 Keyed to DSM-IV Primary care
(PHQ-9) Depression Module depression diagnostic criteria; also somatic
symptoms, anxiety disorders, alcohol and
drug abuse
Barbosa AN, 2012

20. Distimia e Depressão Maior (DDM)
Tratamentos
Tricíclicos Outros Antidepressivos
• Despiramina • Bupropriona
• Imipramina* • Duloxetina
• Nortriptylina • Mirtazapina
• Doxepin • Nefazodona
• Venlafaxina
Inibidores Recaptação Serotonina Agentes nâo Convencionais com Ação Antidepressiva
• Citalopram • Deidroepiandrosterona (DHEA)*
• Fluoxetina • S-adenosilmethionina (SAM-e)
• Paroxetina • Testosterona
• Sertralina
Psicoestimulantes Tratamento Psicoterápico
• Dextroamphetamina • Psicoterapia de suporte (individual)
• Methylphenidata • Psicoterapia Comportamental Cognitiva
• Pemoline • Manejo Comportamental Cognitivo do Stress
• Modafinil • Psicoterapia interpessoal
Barbosa AN, 2012

21. Distimia e Depressão Maior (DDM)
Antidepressivos e Adesão
• 1997-2001, estudo retrospectivo
• 1713 pacientes HIV+, 57% com depressão
• 46% recebeu antidepressivo, 52% recebeu HAART
• Adesão foi menor no grupo de pacientes com depressão sem tratamento (P<0.005)
• Não adesão foi mais presente nos pacientes que não aderiram aos antidepressivos
(P=0.0019) e nos que consumiam álcool (P=0.01)
Yun LW, et al. J Aquir Immune Defic Syndr. 2005;38:432-438.
Barbosa AN, 2012

22. Distimia e Depressão Maior (DDM)
Manejo do Tratamento
• Não há superioridade de eficácia entre os antidepressivos
• Atenção às interações medicamentosas com ARVs e outros
• Encaminhe ao psiquiatra
- Planos e/ou ideação suicida
- História ou episódio de transtorno bipolar ou episódio de mania
- Mais de um diagnóstico psiquiatrico
- Falha de mais de duas tentativas com antidepressivos
Barbosa AN, 2012

23. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Perda de duas
Sem Causa Pré- Prejuízo nas tarefas
Ausência de delírio habilidades
Existente diárias
cognitivas
Prejuízo Neuro-
✔ ✔ ✔ Ausente
Cognitivo Assintomático
Transtorno Neuro-
✔ ✔ ✔ Moderado
Cognitivo Moderado
Síndrome Aids-
✔ ✔ Presente Presente
Demência
Antinori et al, Neurology 2007, 69: 1789-99
Barbosa AN, 2012

24. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Problema Global
Salawu et al, J Neurological Sciences, 2008; Yepthomi, J International Neuropsychological Society, 2006;
Unpublished Data, NARI-UCSD Collaboration, 2006; Heaton et al, J Neurovirology, 2008; Wong et al, Neurology, 2007;
Valcour et al, 15th CROI, 2008; Ganasen et al, J Neurological Sciences, 2008; Clifford et al, J Neurovirology, 2007.
Barbosa AN, 2012

25. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Dano ao MAP2 Dendrítico
Fisiopatologia
Encefalite pelo HIV
Lesão nas Sinapses
Everall, Masliah and HNRC, 1997 & 1999
Barbosa AN, 2012

26. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Suspeita Clínica
• Perda de seguimento ambulatorial
• Diminuição qualidade no trabalho
• Problemas no dia-a-dia
• Problemas com economia doméstica, refeições Escala de Demência
• Dificuldade para dirigir, desaparecimento do lar
• Diagnóstico: Teste Neuropsicológico
Diminuição da Sobrevida
Morgan, et al. J Clin Exp Neuropsych 2007; 30: 83-90
Barbosa AN, 2012

27. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Ellis et al, 17th CROI 2010, Abstract 429
Barbosa AN, 2012

28. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Diagnosticar e Tratar
• LCR e Ressonância
• Abstinência de álcool e drogas
• VHC e Sífilis
• Tratar outras doenças psiquiátricas
• Tratar a infecção pelo HIV no SNC
• ARVs: diferentes penetrações em SNC
Letendre et al., Arch Neurol. 2008;65(1):65-70
Barbosa AN, 2012

29. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Sub-Estudo da Coorte CHARTER
• 300 pacientes com CV < 50 cópias/ml
• CV no LCR, limite de 2 cópias/ml
• “Penetração-Eficácia dos ARVs” em SNC
Letendre et al., CROI, 2009
Barbosa AN, 2012

30. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Escore Penetração-Eficácia dos ARVs
1 0.5 0
ITRN Abacavir Emtricitabina Didanosina
Zidovudina Lamivudina Tenofovir
Estavudina Zalcitabina
ITRNN Delavirdine Efavirenz
Nevirapina
IPs Fosamprenavir-r Fosamprenavir Nelfinavir
Indinavir-r Atazanavir Ritonavir
Lopinavir-r Atazanavir-r Saquinavir
Indinavir Saquinavir-r
Tipranavir-r
IFs Enfuvirtida
Letendre et al., Arch Neurol. 2008;65(1):65-70
Barbosa AN, 2012

31. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Melhor a penetração em SNC, melhor a eficácia
Letendre et al, 17th CROI 2010, Abstract 172
Barbosa AN, 2012

32. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Eficácia de lopinavir/r no LCR
Barbosa AN, 2012

33. Distúrbio Neuro-Cognitivo Associado ao HIV (DNC)
Estratégias de Manejo
• Screening
• Não negligenciar
• Diagnóstico
• Atendimento multidisciplinar
• Drogas com alta penetração-eficácia em SNC
Letendre et al, 16th CROI 2009, Abstract 484b
Barbosa AN, 2012

34. Toxicidade de drogas em SNC
• Avaliar e diagnosticar condições prévias
Medicação Efeitos Adversos Mecanismos
Confusão, agitação, insônia, mania, depressão,
ITRN Desconhecido
cefaléia
Depressão grave, ideação suicida, tentativa de Baixa qualidade do sono,
Efavirenz
suicídio, e episódio de mania. distúrbios do sono
IPs Sem associação com toxicidade neurológica -
Raltegravir Depressão (?) Desconhecido
Alteração dos receptores de
Interferon (HCV, HBV, HPV) Ansiedade, depressão, e perda da concentração glicocorticóides e de
serotonina
1. Liner J, et al. Paper 435, CROI 2010.
2. Eden A, et al. Paper 432, CROI 2010.
Barbosa AN, 2012

35. Barbosa AN, 2012

36. Identificação
- CRC, , 46 a, branca, divorciada, gerente administrativa
Histórico
- Dx HIV jun/10, Ø IOs, tabagismo, etilismo e comorbidades
Data CD4 Carga Viral
Jun/10 333 4204 (3,62)
Ago/10 471 < 50 (Indetectável)
Uso de ARVs
Período Esquema Motivo da Troca
Jun/10 TDF + 3TC + EFZ -
Barbosa AN, 2012

37. Evolução
- Ago/10 - Abr/11
Aumento persistente de ALT, suspenso TARV (abr/11)
Descartado: álcool, VHB, VHC, Litíase Biliar, Dç. Wilson
B(x) Hepática: F2A3, hepatite crônica sem etiologia (jun/11)
HDs: 1. Hepatite Medicamentosa;
2. Hepatite Autoimune (não fechava critérios)
600
550
500
450 487
400
350
394 379
300
250 287 307
200
150
100 Zona de Normalidade 121 116
50
0 35 31
ALT (U/L)
Barbosa AN, 20112

38. Evolução
- Abr/11 - Set/11
Suspensão TDF + 3TC + EFZ
Introdução de LOP/r monoterapia (jun/11)
600
550
500
450
400
350
394 379 487
300
250 287 307
200
150
100 Zona de Normalidade 121 116
50
0 35 31
ALT (U/L)
Data CD4 Carga Viral
Mar/11 539 < 50 (Indetectável)
Jul/11 789 < 50 (Indetectável)
Set/11 1.006 < 50 (Indetectável)
Barbosa AN, 2012

39. Doenças hepáticas nas PVHA
• Era Pós-HAART: ↑ sobrevida, ↓ IOs
• Toxicidade hepática da HAART
• Infecções virais, álcool, doenças metabólicas
Percentual de mortes por falência hepática em PVHA
60
Era Pré-HAART 50%
50 45%
Mortalidade (%)
Era HAART
40 35%
30
20 13% 12%
10 5%
Bica I. CID, 2001.
0 Puoti M. JAIDS, 2000.
Itália (Bréscia) Espanha (Madrid) EUA (Boston) Soriano V. Eur J Epidemiol, 1999
Barbosa AN, 2012

40. Causas
Co-Infecção HVB e/ou HVC
Toxicidade da TARV
IOs
Álcool
Doenças Metabólicas
Outras
Barbosa AN, 2012

41. Barbosa AN, 2012

42. Barbosa AN, 2012

43. CCO, 2010
Barbosa AN, 2012

44. CCO, 2010
Barbosa AN, 2012

45. CCO, 2010
Barbosa AN, 2012

46. CCO, 2010
Barbosa AN, 2012

47. CCO, 2010
Barbosa AN, 2012

48. LOP/r vs EFZ: ACTG 5142
P = .01
Aumento médio de CD4 na semana 96
350 P = .01
300 287
273
250 230
(céls/mm3)
200
150
100
50
0
EFV + 2 NRTIs LPV/RTV + 2 NRTIs EFV + LPV/RTV
(n = 250) (n = 253) (n = 250)
Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008.
Barbosa AN, 2012

49. Barbosa AN, 2012

50. • Era da CV Indetectável: Novos Desafios
• TARV: atenção especial às comorbidades
• TARV: Considerar toxicidade
• TARV: Tratamento “A La Carte”
• Novos estudos: inflamação crônica
• Novos Estudos: falha imunológica
• Novos Estudos: controle genético
Barbosa AN, 2011

51. SAE/Hospital Dia "Domingos Alves Meira"
Medicina Unesp - Botucatu