Controle Alostérico da Fosforilação do Glicogênio

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Seminário referente à nota parcial na disciplina de Bioquímica para gradução em Medicina pela Universidade Católica de Brasília. Controle Alostérico da Fosfoliração do Glicogênio e Doenças Humanas do Armazenamento do Glicogênio.
Professor Ruy Caldas

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Controle Alostérico da Fosforilação do Glicogênio

  1. 1. Controle Alostérico da Fosforilação do Glicogênio Marina Sousa da Silva Raquel Nascimento Matias Rebeca Alevato Donadon Brasília, 27 de Novembro de 2009
  2. 2. O Glicogênio  Glicose em Excesso  Armazenamento de Glicogênio  Músculo Esquelético  Fígado  Forma Polimerizada e Ramificada  Maior Solubilidade  Aumenta a quantidade de extremidades não redutoras Figura 1: Grânulos de Glicogênio no Hepatócito
  3. 3. A Cadeia do Glicogênio Figura 2: (a) Esquema da Cadeia Ramificada do Glicogênio (b) Visualização das Ligações Glicosídicas α 1-> 6 e α 1-> 4 (a) (b) α 1-> 6 α 1-> 4
  4. 4. Quebra do Glicogênio Figura 3: Remoção de um resíduo terminal de glicose da ponta não redutora da cadeia do glicogênio Figura 4: Estrutura do Piridoxal Fosfato (Co- fator da Fosforilase do Glicogênio)
  5. 5. Glicogenólise Figura 5: Hidrólise das Ligações do Glicogênio
  6. 6. Fosforilase do Glicogênio FOSFORILASE A (Ativa – Pi) FOSFORILASE B (Inativa) Fosforilase a fosfatase Fosforilase b quinase Figura 6: (a) Esquema da ativação da fosforilase (b) Estrutura tridimensional da fosforilase B (c) Estrutura tridimensional da fosforilase A (a) (b) (c)
  7. 7. O cAMP e a Ativação da Fosforilase b FOSFORILASE A (Ativa – Pi) FOSFORILASE B (Inativa) Fosforilase b quinase FOSFORILASE B QUINASE (Ativa - Pi) FOSFORILASE B QUINASE (Inativa) Proteína quinase A (PKA) cAMP
  8. 8. Controle do cAMP ATP cAMP PPi No fígado: Glucagon e Epinefrina No músculo: Epinefrina Adenilato ciclase ATP ADP cAMP + Energia  cAMP  Sinalizador de baixa energia  Desencadeia Cascata Enzimática  Ampliação do sinal
  9. 9. Mecanismos de Regulação no Miócito  Dois Mecanismos Simultâneos  Ca²+ - Covalente  Sinaliza o disparo da contração muscular  cAMP – Alostérico  Estimulado pela Epinefrina FOSFORILASE A (Ativa – Pi) FOSFORILASE B (Inativa) Fosforilase b quinase FOSFORILASE B QUINASE (Ativa - Pi) FOSFORILASE B QUINASE (Inativa) Proteína quinase A (PKA) cAMP Ca²+ (calmodulina) cAMP [ATP] normal
  10. 10. Mecanismos de Regulação no Hepatócito  Glicose é o regulador alostérico  Glucagon  Cascata Enzimática Figura 7: Fosforilase do Glicogênio no fígado com sensor de glicose
  11. 11. Miócito x Hepatócito  Miócito  Não Possui Receptores para o Glucagon  Consumo Egoísta  Não Possui Maquinaria para a Gliconeogênese  Glicólise  Alta demanda de ATP  Hepatócito  Possui Receptores para o Glucagon e Epinefrina  Glicose-6-fosfatase  Retículo Endoplasmático
  12. 12. Doenças Humanas do Armazenamento do Glicogênio  Glicogenose Hepática Tipo Ia ou Doença de Von Gierke  Deficiência da glicose-6-fosfatase ou no Transportador da Glicose-6-fosfato (T1) em hepatócitos e células tubulares renais  Diagnóstico no Primeiro Ano de Vida  Sintomas:  Hipoglicemia Somática  Hepatomegalia  Insuficiência Renal  Tratamento:  Controle Dietético Figura 8: Etapa afetada na glicogenose tipo Ia
  13. 13. Hepatócito Normal Hepatócito Doente Doenças Humanas do Armazenamento do Glicogênio Figura 9: Hidrólise da Glicose-6-fosfato pela Glicose-6- fosfatase do RE no Fígado
  14. 14. Doenças Humanas do Armazenamento do Glicogênio  Glicogenose Tipo IIIa ou Doença de Cori  Deficiência na Enzima de Desramificação  Menos Severa que a Tipo I  Sintomas:  Hepatomegalia  Miopatia  Tratamento:  Controle Dietético O que essa pessoa deve ingerir?  Glicogenose Tipo IIIb  Apenas Hepatócito Figura 10: Etapa comprometida da glicogenólise na Doença de Cori
  15. 15. Doenças Humanas do Armazenamento do Glicogênio  Glicogenose Tipo V ou Doença de McArdle  Ausência da Fosforilase Muscular  Sintomas:  Cãibra  Dores Musculares Intensas  Excesso de Fosfocretina  Tratamento:  Evitar exercícios físicos intensos  Ingestão de glicose e frutose antes de qualquer exercício  Glicogenose Tipo VI ou Doença de Hers  Fosforilase do Fígado Figura 11: Etapa comprometida da glicogenólise na Doença de McArdle
  16. 16. Doenças Humanas do Armazenamento do Glicogênio  Glicogenose Tipo VIb, VIII ou IX  Fosforilase Quinase é Afetada  Sintomas:  Hépatomegalia  Miopatia Figura 12: Etapa comprometida da glicogenólise na doença Tipo VIb
  17. 17. Referências Bibliográficas  NELSON, D.L & COX, M.M. Lehninger: Princípios de bioquímica. 4 ed. São Paulo: Sarvier, 2006.  DEVLIN, T.M. Manual de bioquímica com correlações clínicas. 6 ed. São Paulo: Edgard Blucher, 2007.  MARZZOCO, A. & TORRES, B.B. Bioquímica básica. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007.

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