ESTEROIDOGENESIS.pptx
•Descargar como PPTX, PDF•
0 recomendaciones•6,049 vistas
SINTESIS DE LOS ESTEROIDES EN EL CUERPO HUMANO GONADAS Y GLANDULAS SUPRARENALES
Recomendados
Más contenido relacionado
La actualidad más candente
La actualidad más candente (20)
Similar a ESTEROIDOGENESIS.pptx
Similar a ESTEROIDOGENESIS.pptx (20)
Más de Ivan Libreros
Más de Ivan Libreros (20)
Último
Último (20)
ESTEROIDOGENESIS.pptx
- 1. GINECOLOGÍA IVAN ALEJANDRO LIBREROS DÍAZ MEDICO RESIDENTE DE TERCER AÑO
- 2. DEFINICION: ESTEROIDES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ANTICONCEPTIVOS HORMONALES 3 grupos de esteroides derivan del ciclopentano perhidrofenantreno compuestos lipídicos ESTEROIDES
- 3. DEFINICION: ESTEROIDES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ANTICONCEPTIVOS HORMONALES El átomo de hidrógeno de C5 se halla en posición α 2 grupos metilo angulares ESTRUCTURA PLANA ESTEROIDES:
- 4. CLASIFICACION Walter L. Miller1, Steroidogenesis: Unanswered, Questions, Trends in Endocrinology & Metabolism, November 2017, Vol. 28, No. 11
- 5. DEFINICION: ESTEROIDOGENESIS Walter L. Miller1, Steroidogenesis: Unanswered, Questions, Trends in Endocrinology & Metabolism, November 2017, Vol. 28, No. 11 Es el proceso por el cual se sintetizan hormonas esteroideas. Su principal efecto es sobre la homeostasis corporal al modular diversas funciones como son la reproductiva, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, entre otros
- 6. ESTEROIDOGENESIS Walter L. Miller1, Steroidogenesis: Unanswered, Questions, Trends in Endocrinology & Metabolism, November 2017, Vol. 28, No. 11 COLESTEROL. ESTEROIDOGENESIS GONADAL ESTEROIDOGENESIS SUPRARENAL
- 8. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ESTEROIDOGENESIS: Colesterol El 20% restante procede de la biosíntesis intracelular 80% procede de las lipoproteínas plasmáticas derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno COLESTEROL
- 9. ESTEROIDOGENESIS: Colesterol Walter L. Miller1, Steroidogenesis: Unanswered, Questions, Trends in Endocrinology & Metabolism, November 2017, Vol. 28, No. 11 Estrógenos Andrógenos Mineralocorticoides Glucocorticoides Progestágenos COLESTEROL
- 10. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ESTEROIDOGENESIS: PROTEÍNA STAR se sintetiza en el citoplasma mutaciones en StAR dan la hiperplasia suprarrenal lipoide congénita asociada con las mitocondrias mediar el transporte de colesterol a la enzima P450scc PROTEÍNA STAR
- 11. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ESTEROIDOGENESIS: PROTEÍNA STAR La proteína se repliega FORMA madura la proteína StAR proteína se asocia con la mitocondria y forma un glóbulo fundido sección de la proteína es resistente a la proteasa PROTEÍNA STAR
- 12. ESTEROIDOGENESIS: REGULACIÓN POR RECEPTORES PROTEÍNAS G Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO activa a la PKA Activación: adenilato ciclasa activa la formación de AMPc. interacción con receptores proteínas Gs Inicio por estímulo de mensajeros primarios
- 13. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO Anclándose cerca del sitio donde se genera el AMPc PKA + AKAP Cataliza la reacción de fosforilación de una proteína PROTEÍNA CINASA A ESTEROIDOGENESIS: REGULACIÓN POR RECEPTORES PROTEÍNAS G
- 14. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO hidrolasa de ésteres del colesterol o STAR Fosforilación de enzimas Respuesta aguda: mediada por la vía AMPc-PKA ESTEROIDOGENESIS: REGULACIÓN POR RECEPTORES PROTEÍNAS G
- 15. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ESTEROIDOGENESIS: REGULACIÓN POR RECEPTORES PROTEÍNAS G CREB el esteroidogénico 1(SF-1 factores de transcripción Respuesta Crónica:
- 16. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO iniciando así la cascada de fosforilaciones dependientes de PKC apertura de los canales de Ca2+ inducen la activación de la fosfolipasa C Participación de PKC ESTEROIDOGENESIS: SEÑALIZACIÓN INDEPENDIENTES DE AMPC
- 17. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO respuesta esteroidogénica menos del 1% regulación de la expresión de StAR fosforilación de diversos factores de transcripción Participación de las MAPK ESTEROIDOGENESIS: SEÑALIZACIÓN INDEPENDIENTES DE AMPC
- 18. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO 3 grupos principales 1 anillo ciclopentano (5C) y 3 bencénicos (6C cada uno) Estructura básica ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES
- 19. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO biosíntesis de esteroides cambia a lo largo del ciclo ovárico Células de la granulosa y la teca células esteroidogénicas OVARIO ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES
- 20. Acción de 2 gonadotropinas sobre 2 tipos de células síntesis de estrógenos TEORÍA DE LAS 2 CÉLULAS ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO
- 21. ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO PRODUCEN PROGESTERONA GRANULOSA ESTIMULADA POR LA FSH FASE LUTEA
- 22. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES proteína carrier : la SCP-2 y la FABP colesterol libre es dirigido a las mitocondrias acción de las enzimas esterasas y ACAT esteroidogénesis se inicia en las mitocondrias
- 23. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO Acción por la enzima P450scc tiene lugar en el interior de las mitocondrias colesterol se convierte en pregnenolona ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES VIAS BIOQUIMICAS. VIA DELTA 4 VIA DELTA 5
- 24. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES células ováricas no luteinizadas es la utilizada por el estroma ovárico Formación final de androstediona Vía delta 5
- 25. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO esta vía se mezcla con la vía anterior es la principal en el ovario Vía delta 4 ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES
- 26. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ESTEROIDOGENESIS: ESTEROIDES SEXUALES Aromatización de la testosterona da estradiol. Aromatización del anillo A da lugar a la estrona Androstendiona Síntesis de estrógenos
- 27. ESTEROIDES SEXUALES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO Se encuentra en la corteza suprarrenal y el cuerpo lúteo reduce la molécula del colesterol P450scc TIPOS ENZIMATICOS •C27-escisión de la cadena lateral •cholesterol 20-22-desmolase •cholesterol C20-22 desmolase •cholesterol desmolase •cholesterol side-chain cleavage enzyme •cholesterol side-chain-cleaving enzyme •cytochrome P-450scc •desmolase, steroid 20-22 •enzymes, cholesterol side-chain-cleaving •steroid 20-22 desmolase •steroid 20-22-lyase. DEFICIENCIA: hiperplasia suprarrenal congénita lipoide.
- 28. ESTEROIDES SEXUALES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO ACTIVIDAD LIASA ACTIVIDAD HIDROXILASA P450c17 TIPOS ENZIMATICOS • CYP17A1 • Citocromo P450 17A1 • Esteroide 17-alfa-monooxigenasa • 17α-hidroxilasa • 17,20 liasa • 17,20 desmolasa. DEFICIENCIA: seudohermafroditismo e hiperplasia suprarrenal
- 29. ESTEROIDES SEXUALES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO restringido a las células de la granulosa. Tiene acción aromatasa P450aro TIPOS ENZIMATICOS DEFICIENCIA: virilización al nacer, amenorrea primaria . serán altos AUMENTO: pubertad precoz., estatura corta
- 30. TRANSPORTE DE ESTEROIDES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO Albúmina CBG SHBG TRANSPORTE HORMONAL
- 31. METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO eliminación definitiva se hace por orina y heces pasan a circulación general o a bilis En el Higado se transforma en estrona y 16α-hidroxiestrona Metabolismo de los estrógenos
- 32. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO eliminado por orina 20-50%. Un 30% se elimina por heces pregnantriol pregnandiol Metabolismo de los progestágenos METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
- 33. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO La formación de 3α-androstanodiol, que, pasando a sangre, se elimina por orina. Pasando andrógenos sufren una conversión en estrógenos Se metabolizan principalmente en el hígado Metabolismo de los andrógenos METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES
- 34. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO entra en el retículo endoplasmático Membrana interna: pregnenolona entrada de colesterol por membranas externa e interna. Similar pero no idéntica ESTEROIDOGENESIS: GLANDULA SUPRARENAL
- 35. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO Mineralocorticoides: la angiotensina II y el potasio glucocorticoides y esteroides sexuales: ACTH. principales estímulos corteza suprarrenal está dividida estructural y funcionalmente en 3 capas ESTEROIDOGENESIS: GLANDULA SUPRARENAL
- 36. Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO y activación de PKA generación de AMPc activación de proteínas Gs respuesta aguda fosforilación de StAR CREM fosforilación de factores de transcripción respuesta crónica ESTEROIDOGENESIS: GLÁNDULA SUPRARENAL
- 37. ESTEROIDOGENESIS: PLACENTA Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO la proteína MLN64 No expresa proteína STAR No cuenta con regulación aguda Placenta Humana
- 38. ESTEROIDOGENESIS: PLACENTA Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO carece de la 17 hidroxilasa y 17,20 desmolasa expresa 1,3β- HSD regulación crónica Placenta Humana
- 40. BIBLIOGRAFÍA: Walter L. Miller1, Steroidogenesis: Unanswered, Questions, Trends in Endocrinology & Metabolism, November 2017, Vol. 28, No. 11 Erika Gómez-Chang1, VÍAS DE SEÑALIZACIÓN ASOCIADAS A LA ESTEROIDOGÉNESIS, Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas, 15(1):24-36, 2012 Malgor-Valsecia, CAPÍTULO 26: -FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRÓGENOS. ANTIESTRÓGENOS, PROGESTERONA. PROGESTÁGENOS. ANTIPROGESTÁGENO, ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Notas del editor
- ESTEROIDES Los esteroides son compuestos lipídicos que derivan del ciclopentanoperhidrofenantreno ( llamado esterano o gonano). es un hidrocarburo policíclico: formado por atomos de carbono, tres con seis átomos y uno con cinco La numeración de los 4 anillos de carbono es: posee 17 atomos de carbono tres grupos de esteroides: esteroles, ácidos y sales biliares y hormonas esteroideas. se diferencian entre sí por las posiciones de los dobles enlaces y de diversos sustituyentes: grupos hidroxilo, carbonilo y cadenas alifáticas. Los alifáticos: pueden dividirse en dos tipos de cadena: parafínica (saturada) y olefínica (insaturada).
- El núcleo de esteroide con una estructura plana. poseen grupos metilo (-CH3) en las posiciones 10 y 13, que representan los carbonos 18 y 19 así como un carbonilo o un hidroxilo en el carbono 3 existe también una cadena hidrocarbonada lateral en el carbono 17; la longitud de dicha cadena y la presencia de metilos, hidroxilos o carbonilos determinan las diferentes estructuras de estas sustancias.3 Hay un doble enlace entre C5 y C6 desaparece tanto en las sales biliares como en las hormonas esteroides Cuando un sustituyente se halla por encima del plano se designa β; y por debajo del plano orientación α. El átomo de hidrógeno de C5 puede hallarse en posición α, característica de todas las hormonas esteroides.
- esteroides sexuales (andrógenos, estrógenos y progesterona) glucocorticoides (cortisol) mineralocorticoides (aldosterona) se sintetizan principalmente en: las glándulas suprarrenales, las gónadas, la placenta y el sistema nervioso central.
- Es el proceso por el cual se sintetizan hormonas esteroideas Su principal efecto es sobre la homeostasis (equilibrio) corporal al modular diversas funciones como son la reproductiva, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, entre otros La esteroidogénesis puede estar sujeta a una regulación a corto o largo plazo dependiendo del tejido. Aguda:En las gónadas y en las glándulas suprarrenales Cronica: en el cerebro y en la placenta. Los dos tipos de regulación pueden estar bajo el control de diversos factores u hormonas
- El colesterol es el pilar básico de la esteroidogenesis, siendo sintetizado a partir del acetato o tomado directamente de la circulación general. ESTEROIDOGENESI GONADAL ESTEROIDOGENESI SUPRERENAL
- El colesterol: La fórmula química dos formas: C27H46O / C27H45OH. Es un lípido esteroide, derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno constituido por 4 carbociclos. Transporte: es insoluble en agua, en el plasma existe en las lipoproteínas principalmente LDL, HDL y VLDL, con capacidad de fijar y transportar. La mayor parte en forma de ésteres de colesterol, El 80% del colesterol utilizado procede de las lipoproteínas plasmáticas LDL y las células suprarrenales poseen receptores se internaliza y, a nivel de los lisosomas, los ésteres del colesterol son hidrolizados, liberándose colesterol que es utilizado como sustrato para la esteroidogénesis. El 20% restante procede de la biosíntesis intracelular del colesterol en el retículo endoplasmático liso todos los átomos de carbono del colesterol proceden, del acetato, en forma de acetil coenzima A 1.-Acetil~CoA (C2) → Mevalonato (C6) (~ quiere significar enlace de alta energía) 2.-Mevalonato (C6) → Isopentilpirofosfato (C5) 3.-Isopentilpirofosfato (C5) → Escualeno ((C30) 4.-Escualeno (C30) → Colesterol (C27)
- El colesterol es también precursor de las cinco clases principales de hormonas esteroides: 1) Progestágenos: progesterona a. Prepara el revestimiento del útero para la implantación del óvulo fecundado. b. Permite la progresión normal del embarazo. 2) Glucocorticoides: el principal cortisol, con trascendentes efectos metabólicos: a. Promueven la glucogénesis y la gluconeogénesis. b. Activan la degradación de las grasas [β-oxidación de los ácidos grasos]. c. Ejercen acciones anti-inflamatorias. d. Acondicionan el metabolismo ante el estrés crónico 3) Mineralocorticoides: la aldosterona. Actúa sobre los túbulos distales de la nefrona (unidad funcional del riñón) incrementando la reabsorción de Na+ y, simultáneamente, la excreción de K+ e H30+; y, consecuentemente, aumenta la volemia y la presión sanguínea. 4) Andrógenos: la testosterona es el andrógeno fundamental. 5) Estrógenos: el estradiol, el principal, se asocia con el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos. actuando en conjunción con la progesterona, es imprescindible para un ciclo ovárico normal.
- STAR: proteína reguladora aguda esteroidogénica,asociada con las mitocondrias. mediar el transporte de colesterol a la enzima P450scc. enzima P450scc: enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol ” o “cholesterol desmolase” Cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona . Esta es la primera reacción en el proceso de esteroidogénesis las mutaciones en el gen StAR dan hiperplasia suprarrenal lipoide congénita, se caracteriza por un bloqueo casi completo de la síntesis de hormonas esteroides. se han propuesto varias proteínas para facilitar esta transferencia, entre ellas: proteína transportadora de esteroles 2 (SCP2), polipéptido activador esteroidogénico (SAP), receptor periférico de benzodiacepinas(PBR o proteína translocadora, TSPO) y StAR. Ahora está claro que este proceso está mediado principalmente por la acción de StAR.
- Figura 1: 1-. Tras la estimulación de la célula esteroidogénica, el precursor de la proteína StAR de 37 kDa se sintetiza en el citoplasma. va acompañado de proteínas que impiden el plegamiento, una condición que imposibilitaría la importación de la proteína a la mitocondria. una sección de la proteína es resistente a la proteasa, es importante en la transferencia de colesterol. 2) La proteína se asocia con la mitocondria: comienza la importación y el procesamiento de colesterol a la membrana mitocondrial interna. La porción resistente a la proteasa forma un glóbulo fundido importante en la transferencia de colesterol. 3) El colesterol se convierte en pregnenolona 4) FORMA madura la proteína StAR: por la escisión de la proteína precursora por la proteasa de la matriz 5) StAR se repliega. 6) Se asocia con la membrana mitocondrial interna y también con el espacio intermembrana. Una vez que StAR importado ya no está en contacto con la membrana externa y se detiene la transferencia adicional de colesterol.
- Tanto en forma aguda como crónica: se inicia por el estímulo de mensajeros primarios que pueden ser de naturaleza hormonal. Para que ocurra el primer mensajero requiere de su interacción con receptores de siete dominios transmembranales que están acoplados a proteínas Gs. inducen la activación de la adenilato ciclasa, la cual cataliza la formación de AMPc a partir de ATP. El AMPc activa a la PKA. Otros: los canales iónicos,fosfodiesterasas, proteínas de intercambio de nucleótidos (EPAC) y proteínas cinasas dependientes de GMPc (PKG)
- PKA: proteína cinasa A, actividad depende de la concentración de adenosín monofosfato cíclico. regulación del metabolismo del glucógeno, glucosa y lípidos. Cataliza la reacción de fosforilación de una proteína la PKA conformado por dos subunidades catalíticas (C) y dos reguladoras (R) bajas concentraciones de cAMP las subunidades catalíticas permanecen unidas a las reguladoras. altas concentraciones de cAMP éste se une a las subunidades reguladoras. proteínas AKAP (Akinase anchoring proteins), Estas fijan a las subunidades reguladoras de la PKA anclándola hacia una localización subcelular específica asegurando que ésta se ubique cerca del sitio donde se genera el AMPc que la activa y de los sustratos que serán fosforilados.
- En las gónadas y las glándulas suprarrenales: la respuesta aguda mediada por la vía AMPc-PKA involucra la fosforilación de enzimas como la hidrolasa de ésteres del colesterol o de proteínas que participan en el transporte de colesterol hacia la mitocondria como es el caso de la StAR (Figura 2). A nivel celular, StAR se sintetiza en respuesta a segundos mensajeros cAMP , aunque otros sistemas pueden estar involucrados incluso independientemente del cAMP La fosforilación en la serina en la posición aumenta su actividad.
- Regulación crónica: como la placenta y el sistema nervioso central los procesos de fosforilación/ desfosforilación ocurren a nivel de los factores de transcripción como -EL esteroidogénico 1(SF-1): regula genes que codifican las hidroxilasas de esteroides del citocromo P450 -LA proteína fijadora de los elementos de respuesta a AMPc (CREB):activa un segundo mensajero, como la cAMP -GATA-4
- PKC: Proteína Quinasa C, modulan la unión de ligandos a receptores acoplados a proteínas Gq o con actividad de cinasa de tirosinas inducen la activación de la fosfolipasa C con la consecuente producción de IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol). El IP3 provoca la apertura de los canales de Ca2+ del retículo endoplásmico, con lo que se incrementan en el citosol. El calcio ejerce su acción como segundo mensajero activando a otras cinasas por lo consiguiente se amplifica la señal iniciando así la cascada de fosforilaciones dependientes de PKC. MEK: son enzimas con actividad proteína cinasa que fosforilan a las MAP cinasas ACTIVA LA VIA MAPK
- MAPK: cinasas de proteínas activadas por mitógeno, vía MAPK/ERK o vía MAPK abajo de los receptores tirosina cinasas para transcripción de CREB, ATF-1 (factor activador de la transcripción 1) y cJun/cJunD, lo que incluso puede resultar en la regulación de la expresión de la proteína StAR. La via se inicia con señales iniciadas por: IL-1(interleucina 1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) IGF-1 (factor de crecimiento semejante a insulina) tienen actividad intrínseca de tirosina cinasa, lo que desencadena la activación efectoras como MEK-ERK1/2. La respuesta esteroidogénica es moderada (menos del 1%) comparada con la que se induce a través de la vía AMPc/PKA.
- Todas las hormonas esteroideas poseen una estructura similar, con pequeñas diferencia químicas, que condicionan sus diferentes actividades biológicas. Esta estructura básica es la del ciclopentanoperhidrofenantreno, compuesto por un anillo ciclopentano (5C) y 3 bencénicos (6C cada uno). 3 grupos en función del número de carbonos: Derivados del pregnano (21C) : Incluye los corticoides y la progesterona (progestinas). Derivados del androstano (19C) : A él pertenecen los andrógenos. Derivados del estrano (18C) : A él pertenecen los estrógenos.
- El ovario: la principal característica que carece de la 21-hidroxilasa y 11 β-hidroxilasa, por lo tanto no produce mineralocorticoides y glucocorticoides. Las funciones principales del ovario son la ovogénesis y la síntesis de hormonas esteroides. La unidad funcional del ovario es el folículo: constituido por células de la granulosa, de la teca e intersticiales Las células esteroidogénicas del ovario son las células de la granulosa, y las células de la teca la biosíntesis de esteroides cambia cualitativa y cuantitativamente a lo largo del ciclo ovárico: Fase lutea: intensa actividad esteroidogénica durante la fase lútea y pasando de ser un órgano principalmente productor de estrógenos a uno predominantemente secretor de progesterona.
- TEORlA DE LAS DOS CELULAS: Makris y Ryan, en 1975 la síntesis de estrógenos requiere de 2 gonadotropinas (LH y FSH) sobre 2 tipos de células (teca y la granulosa). Esta teoría sobre la biosíntesis de los andrógenos refiere que las células de la teca secretan andrógenos en respuesta a la LH y que la androstenediona se transforma por la acción de la aromatasa a estrógenos en las células de la granulosa por influencia de la FSH TECA: se expresan concentraciones elevadas de 17-α-hidroxilasa, por la expresión del gen CYP17, la cual permite la 17-hidroxilación, permitiendo la conversión de progesterona en andrógenos. Esta enzima no está presente en las células de la granulosa por lo tanto esto no se puede dar y dependen de las células de la teca como principal fuente de precursores estrogénicos. GRANULOSA: las células de la granulosa expresan gran actividad de la aromatasa en respuesta al estímulo de FSH, por lo tanto son las que principalmente convierten andrógenos a estrógenos.
- El ciclo ovárico se divide en dos partes: folicular y luteal, separadas por la ovulación 1.-folicular: predomina la secreción de estrógenos OVULACION: precedida por un pico de LH, y seguida de la formación del cuerpo lúteo 2.- lutea: el apogeo y posterior regresión del cuerpo lúteo, predomina la secreción de progesterona En la fase lútea, el compartimento de la granulosa se vasculariza, permitiendo aporte de colesterol con aumento de la producción de progesterona y estrógenos. Una vez ocurrida la ovulación, las células del folículo ovárico van a constituir el cuerpo lúteo, el cual sintetiza predominantemente progesterona en respuesta a la LH, a través de la vía AMPc/PKA. Las células de la teca interna contienen receptores de LH, y responden a su estímulo aumentando la concentración de AMP-cíclico, regulador de la actividad enzimática que transformará el colesterol en testosterona
- Esteroidogénesis : a) Captación y utilización del colesterol : Las células ováricas reconocen y captan las moléculas de LDL-colesterol circulantes, haciéndolo penetrar en ellas. En el interior estas moléculas forman unos pocillos cubiertos (coated pit) que son englobados formando vesículas por la intervención de la proteína clatrina. Las vesículas viajan por el citoplasma celular y acaban englobadas en los lisosomas, que, por acción de sus lipasas, rompen las vesículas liberando colesterol y ácidos grasos. La esteroidogénesis se inicia en las mitocondrias : Tras la rotura de los enlaces entre colesterol y ácidos grasos , por acción de las enzimas esterasas y ACAT, el colesterol libre es dirigido a las mitocondrias por el citoesqueleto celular, interviniendo además dos proteína carrier : la SCP-2 y la FABP (proteína de unión de los ácidos grasos, con menor importancia).
- b) Vías bioquímicas : El colesterol obtenido se convierte en pregnenolona y ácido caproico -acción por la enzima desmolasa o ” P450scc” -hidroxilación y ruptura de los enlaces en los carbonos 20 y 22 La conversión tiene lugar en el interior de las mitocondrias, estimulada por la LH. A partir de la pregnenolona la síntesis esteroidea puede seguir inicialmente dos vías : Vía delta 4 Vía delta 5
- Vía delta 5 (Δ5) (es la principal en la suprarrenal) : El doble enlace está en posición 5-6, y un grupo -OH en C3. La primera vía hace uso de la 17-04 pregnenolona y Dehidroepiandrosterona, llegando a formar por último la androstenediona, esta vía es la utilizada por el estroma ovárico y las células ováricas no luteinizadas.
- Vía delta 4 (Δ4) o de las cetonas es la principal en el ovario : -La pregnenolona se convierte en progesterona: implican a la 3β-deshidrogenasa o 5-delta 4-isomerasa. Con la segunda vía se hace uso de progesterona y la 17-04 progesterona, esta vía se mezcla con la vía anterior en el punto donde forman androstenediona, se considera que es la preferida por el tejido de la corteza ovárica y las células del cuerpo lúteo. A mitad del ciclo menstrual acontece un aumento de los niveles circulantes de androstendiona y testosterona, por la estimulación que la LH ejerce sobre las células del estroma ovárico activando la esteroidogénesis.
- Síntesis de estrógenos : de la androstendiona, obtenida por cualquiera de las vías anteriores con la 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, se obtiene la testosterona. La aromatización del anillo A de la androstendiona da lugar a la estrona y la aromatización de la testosterona da lugar al 17β-estradiol.
- c) Tipos enzimáticos : Las enzimas que intervienen pertenecen a la familia P450, Su catálisis requiere la presencia de oxígeno y equivalentes reductores del coenzima NADPH. P450scc : Rompe los dobles enlaces y reduce la molécula del colesterol. se encuentra en la corteza suprarrenal y el cuerpo lúteo. en las mitocondrias la expresión está regulada por el sistema hormonal trófico específico para el tipo celular. Las hormonas tróficas aumentan la expresión del gen CYP11A1 a través de factores de transcripción como el factor esteroidogénico 1 (SF-1. Las mutaciones en el gen CYP11A1 dan como resultado una deficiencia de hormonas esteroides, lo que provoca hiperplasia suprarrenal congénita lipoide.
- P450c17 :Se ha encontrado expresión en todos los tejidos esteroidogénicos tradicionales, excepto en la placenta, Su papel está restringido a las células tecales del ovario por la regulación tejido-específica del gen que codifica su síntesis. Su expresión está regulada por acción de la LH. ACTIVIDAD HIDROXILASA: añade un grupo hidroxilo (-OH) en el carbono 17 del anillo D pregnenolona y progesterona ACTIVIDAD LIASA: actúa sobre la 17-hidroxiprogesterona y 17-hidroxipregnenolona para dividir la cadena lateral del núcleo esteroideo. las mutaciones en el gen CYP17A1 se relacionan con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , en particular deficiencia de 17α-hidroxilasa/deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa. La disminución de la actividad enzimática de CYP17A1 está relacionada con la infertilidad debida al hipogonadismo hipogonadotrópico. En las mujeres, la foliculogénesis se detiene, mientras que en los hombres, la atrofia testicular con proliferación de células intersticiales y la espermatogénesis se detiene.
- P450aro : Tiene acción aromatasa, interviniendo en el paso de andrógenos a estrógenos, siendo clave para su producción ovárica, manteniendo incluso niveles en la postmenopausia. Su papel está restringido a las células de la granulosa. en concreto, transforma la androstenediona en estrona y la testosterona en estradiol). Estos pasos incluyen tres hidroxilaciones sucesivas del grupo 19-metilo de los andrógenos, seguidas de la eliminación simultánea del grupo metilo como formiato y la aromatización del anillo A EXCESO DE AROMATASA: síndrome bastante raro. En los niños genera ginecomastia y en las niñas pubertad precoz y gigantomastia . En ambos sexos, el cierre temprano de las epífisis conduce a baja estatura. Esta condición es una de las causas de la pubertad precoz familiar. DEFICIENCIA: Este síndrome pueden conducir a la virilización de una mujer al nacer (los hombres no se ven afectados. Las mujeres tendrán amenorrea primaria . Los individuos de ambos sexos serán altos, ya que la falta de estrógeno no cierra las líneas epifisarias.
- 3.- Transporte hormonal : gracias a su unión a las proteínas plasmáticas transportadoras SHBG (globulina fijadora de las hormonas sexuales) : β2-globulina, que transporta testosterona, progesterona y estrógenos. CBG (globulina fijadora del cortisol: La progesterona sobre todo puede también circular unida a la transcortina. Albúmina : Menor afinidad que las anteriores y con unión más laxa. Un 1% de los esteroides circulan libres, sin unión a proteínas transportadoras, siendo ésta su forma activa.
- Metabolización : Ocurre en el hígado, eliminándose por bilis (heces)y orina. A nivel hepático se produce una conjugación a grupos sulfato y glucorónicos que aumentan su hidrosolubilidad. a) Metabolismo de los estrógenos : El ovario produce fundamentalmente estradiol y en menor proporción estrona, menos activa. También a nivel de la grasa se produce estrona por acción de la P450aro. A la llegada al hígado el estradiol se transforma en estrona y ésta en 16α-hidroxiestrona (por una 16α hidroxilación) y por último una 17β-hidroxilación da lugar al estriol (muy hidrosoluble). También puede metabolizarse a 2-hidroxi-estrona y 2-metoxiestrona (llamados catecolestrógenos por su semejanza estructural con las catecolaminas) Los estrógenos conjugados a grupos sulfato y glucorónicos pasan a circulación general o a bilis y de ella al tubo digestivo, donde parte son reabsorbidos por la circulación enterohepática (intestino sistema portal) aumentando su vida media y actividad. La eliminación definitiva se hace por orina y heces.
- b) Metabolismo de los progestágenos : El ovario produce fundamentalmente progesterona, que se metaboliza en el hígado dando unos metabolitos entre los que destaca el pregnandiol, que, tras su glucoronoconjugación para aumentar su hidrosolubilidad, es eliminado por orina en un 20-50%. Un 30% de la progesterona se elimina por heces. La 17-hidroxiprogesterona da como metabolito el pregnantriol, que tendrá valores urinarios elevados en caso de déficits hormonales (21-hidroxilasa y 11α-hidroxilasa ) que dificulten la síntesis de corticoides (síndromes adrenogenitales) en los que se acumularía 17-hidroxiprogesterona
- c) Metabolismo de los andrógenos : El ovario sintetiza testosterona, androstendiona y DHA. Se metabolizan principalmente en el hígado, aunque aquí también intervienen los riñones. Pero además, la mayor parte de los andrógenos sufre ya a nivel ovárico y en la grasa (conversión periférica) una conversión en estrógenos La testosterona se une a nivel periférico a receptores específicos del citosol en las células que responden a la misma, pero en otras muchas, previamente a esta unión, la 5α-reductasa la transforma en 5-dihidotestosterona (5-DHT) que es la forma más activa en tejidos periféricos. Su metabolización da lugar al 3α-androstanodiol, que, pasando a sangre, se elimina por orina.
- la esteroidogénesis es similar pero no idéntica en las glándulas adrenales y en las gónadas. El paso limitante de la velocidad de la esteroidogénesis suprarrenal es la entrada de colesterol a través de las membranas mitocondriales externa e interna. En la membrana mitocondrial interna, se escinde la cadena lateral de colesterol para producir pregnenolona. La pregnenolona se difunde después al exterior de la mitocondria y entra en el retículo endoplasmático. Las reacciones siguientes que se producen dependen de la zona de la corteza suprarrenal.
- La corteza suprarrenal está dividida en 3 capas, la glomerular, la fasciculada y la reticular donde se producen los mineralocorticoides, glucocorticoides y los esteroides sexuales, respectivamente. El principales estímulos: glucocorticoides y esteroides sexuales: por la adrenocorticotrófica (ACTH). Mineralocorticoides: la angiotensina II y el potasio constituyen los principales estímulos
- La respuesta aguda a la acción de la ACTH implica la unión al receptor 2 de melanocortina, la activación de proteínas Gs, la generación de AMPc y activación de PKA. Esta vía induce la fosforilación de StAR y el acceso de colesterol a la mitocondria. La respuesta crónica favorece la fosforilación de factores de transcripción de enzimas esteroidogénicas como el CREM (modulador de los elementos de respuesta a AMPc). En la esteroidogénesis suprarrenal pueden coexistir varias vías de señalización como se observa en ciertos tipos celulares suprarrenocorticales, en los cuales a pesar de ser deficientes de PKA, la ACTH, estimula la fosforilación de las MAPK, cuya activación temporal parece ser necesaria para la esteroidogénesis; efecto similar al observado en las células MA-10 de Leydig[42].
- Placenta Humana la síntesis de progesterona, la cual es indispensable para el mantenimiento del embarazo. A diferencia de otros tejidos como la corteza suprarrenal o las gónadas, la placenta no cuenta con regulación aguda de la esteroidogénesis. La placenta humana no expresa la proteína StAR la proteína MLN64 (Metastatic Lymph Node 64) que realiza sus funciones biológicas. MLN64, comparte el dominio START por lo tanto podría estar involucrada en el transporte de colesterol hacia la mitocondria.
- En la regulación crónica ocurre el incremento en la transcripción y traducción de genes que codifican para las enzimas esteroidogénicas e incluso la fosforilación de factores de la transcripción. Las células del sinciciotrofoblasto, a diferencia de las células suprarrenocorticales y las gónadas, expresan a la enzima 1,3β- HSD responsable de la síntesis mitocondrial de la progesterona. La placenta humana carece de la 17 hidroxilasa y 17,20 desmolasa, por lo que no puede sintetizar derivados del androstano y del estrano a partir de precursores como la progesterona. Aún cuando no se conocen las principales vías de señalización para la síntesis de progesterona en la placenta uno de los mejor estudiado es el mediado por PKA. La importancia de la vía AMPc-PKA Existe evidencia de que en cultivos primarios de células derivadas del trofoblasto o en células inmortalizadas del coriocarcinoma, la estimulación con hormonas como hCG, eleva el contenido intracelular de AMPc que induce la activación de PKA, lo que a su vez se traduce en el incremento de la síntesis de progesterona.