Transplantes

O transplante, também chamado de transplantação, é
a transferência de células, tecidos e órgãos vivos com
a finalidade de restabelecer uma função perdida.

Este é o antes e o depois de Richard Lee Norris, de 37
anos. Em março de 2012, recebeu transplante de
mandíbula, dentes, língua, pele, nervos e músculos.

TIPOS DE TRANSPLANTE

Autólogo: transplante para o mesmo indivíduo;

Isólogo ou singênico: órgão ou tecido provém de um
gêmeo idêntico;


Homólogos ou alogênicos: entre indivíduos
diferentes da mesma espécie;

Heterólogos ou xenogênicos: entre espécies
diferentes.

Xenoantígenos: moléculas reconhecidas como
estranhas nos xenoenxertos.
Aloantígenos: moléculas reconhecidas como
estranhas nos aloenxertos. Desencadeiam respostas
imunes celulares e humorais.
Linfócito

TIPOS DE DOADORES

Doadores vivos.
Tipos de órgãos doados: Um dos rins, parte do
pulmão, parte do fígado e medula óssea.


Doadores não-vivos ou com constatação de morte
encefálica.
Tipos de tecidos e órgãos doados: Rins, pulmões,
válvulas cardíacas, fígado, pâncreas, intestino,
córneas, osso, cartilagem, tendão, veias e pele.

Pessoas que vivem com enxertos funcionais nos Estados Unidos, 1999-2007.

HISTÓRIA
DO
TRANSPLANTE
A verger's dream. Saints
Cosmas and Damian
performing leg transplant
( Master of Los Balbases,
1495)


O primeiro transplante do mundo foi realizado em
1933 por cirurgião ucraniano em um homem para
tratar uma insuficiência renal aguda;

Em 1963 foi realizado o primeiro transplante de
fígado e em 1967 o primeiro cardíaco.


No Brasil o primeiro transplante realizado foi em
1968.

Em 1978, a introdução da ciclosporina (droga
imunossupressora) revolucionou os transplantes
clínicos em todo o mundo.


E na década de 1980, as retiradas de múltiplos órgãos
foram padronizadas, surgiram novos medicamentos
imunossupressores e foi desenvolvida uma solução de
conservação de órgãos que aumentaram o sucesso dos
transplantes no mundo.
Ciclosporina

IMUNOLOGIA
DO TRANSPLANTE
Célula T

Genes polimórficos de histocompatibilidade,
localizados num segmento do braço curto do
cromossomo 6 expressos em quase todos os tecidos
determinam o reconhecimento de células
transplantadas como próprias ou estranhas.

As moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) são responsáveis
por quase todas as reações de rejeição forte
(rápida). Clinicamente, as moléculas do MHC
são chamadas de HLA (antígenos leucociários
humanos).

A função das moléculas protéicas de membrana MHC
é apresentar peptídeos derivados de antígenos
protéicos, em uma forma que pode ser reconhecida
pelas células T.

As moléculas HLA estão presentes na superfície
de todas nossas células nucleadas e as
características genéticas ou tipagem de cada
indivíduo são herdadas metade do pai e a outra
metade da mãe.
COMO FUNCIONA A GENÉTICA
DA REJEIÇÃO DO ENXERTO?

As duas vias de apresentação de moléculas MHC do
enxerto para as células T do receptor:
I. APRESENTAÇÃO DIRETA:
Célula
apresentadora do
antígeno
(enxerto)
Linfócito T
(receptor)

Durante o desenvolvimentos dos linfócitos T no
timo, as células T com baixa reatividade ao MHC
próprio tendem a sobreviver e as células T que têm
alta afinidade pelo MHC próprio tendem a ser
eliminadas. Células T que se ligam fortemente a
moléculas alogênicas do MHC não são
necessariamente eliminadas.

Uma única molécula alogênica do MHC pode ser
=
Muitas moléculas de MHC próprios + peptídeos
diferentes ligados
=

●
TODAS as moléculas MHC
em um APC doador serão
reconhecidas por células T
alorreativas como estranhas.
●
Em uma infecção microbi-
ana, MENOS DE 1% das
moléculas do MHC em uma
APC apresentam peptídeos
microbianos que são
reconhecidos como estranhos
pelas células T.

ALORRECONHECIMENTO DIRETO
Células T CD 8
(moléculas de MHC de classe I)
Linfócitos T
citotóxicos
Matam as células do
enxerto

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA:
Célula
apresentadora do
antígeno
(enxerto)
Linfócito T
(receptor)
Célula produtora
de antígeno
(receptor)

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA: As moléculas
alogênicas do MHC tem sequências diferentes
daquelas do hospedeiro e podem gerar peptideos
estranhos às moléculas de MHC do hospedeiro.
Célula
apresentadora do
antígeno
(enxerto)
Linfócito T
(receptor)
Célula produtora
de antígeno
(receptor)

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA: alorreconhe-
cimento feito por moléculas MHC de classe II. O
aloantígeno é adquirido pelas APC do hospedeiro
principalmente pela via endossômica vesicular, em
consequência da fagocitose.

II. APRESENTAÇÃO INDIRETA:
●
Induz respostas de células T CD4 (específicas para
moléculas do MHC alogênicas de classe II);
●
Pode contribuir para a rejeição tardia ou crônica de
aloenxertos.

ALORRECONHECIMENTO INDIRETO
Células T CD 4
(moléculas de MHC de classe II)
Células produtoras
de citocinas
Matam as células do
enxerto

Em cutura mista de linfócitos, a rejeição pode ser
inibida por agentes que bloqueiam as moléculas
B7. Por que, então, na ausência de infecção, estes
co-estimuladores são expressos?

O dano esquêmico e morte de células do enxerto
associados ao transplante de órgãos faz com que
as células danificadas expressem moléculas que
estimulam reações imunológicas naturais, o que
resulta na expressão aumentada de
coestimuladores nas APC.

REJEIÇÃO
I. HIPERAGUDA II. AGUDA III. CRÔNICA

REJEIÇÃO HIPERAGUDA
(dentro de 48 horas)
I. Anastomose entre
os vasos sanguíneos
do hospedeiro e do
enxerto
II. Anticorpos se
ligam ao endotélio e
ativam o
complemento

Lesão celular
endotelial que ativa
plaquetas
Trombose arterial

LESÃO ISQUÊMICA
IRREVERSÍVEL!

REJEIÇÃO AGUDA
Infiltrados de linfócitos
T citotóxicos
(principalmente CD8)
invadem e destroem
componentes do
enxerto
Produção de citocinas que
ativam e recrutam células
inflamatórias

Aloanticorpos se ligam a
aloantígenos em células
endoteliais vasculares
Ativação e
recrutamento de
neutrófilos
Ativação do complemento,
trombose intravascular e
necrose vascular

REJEIÇÃO CRÔNICA
(dentro de 6 meses a 1 ano)
Ativação de células T
alorreativas e secreção
de citocinas
Proliferação de células
vasculares endoteliais e
células musculares lisas
(túnica íntima e média)

Reparo com fibrose (substituição do
parênquima por tecido fibroso não-funcional) e
consequente isquemia (oclusão arterial)

PREPARAÇÃO PARA O TRANSPLANTE
Critérios, aspectos e procedimentos utilizados
na seleção de doadores que fazem aumentar a
sobrevida dos transplantes:
●
Doador vivo ou não;
●
Grau de parentesco;
●
Compatibilidade ABO;

●
Tipagem HLA do receptor;
●
Prova cruzada ou cross-match;
●
Idade do doador;
●
Ponto de vista clínico e emocional.

PROVA CRUZADA OU CROSS-MATCH
A prova cruzada (cross-match) é o exame utilizado
para detectar a presença de anticorpos pré-
formados específicos contra um tipo de doador.
Pode-se dizer que é uma simulação do transplante.

●
É feito através de amostras de sangue do receptor e
do(s) possível(eis) doador(es).
●
Se for positivo, o transplante não pode ser realizado,
pois a chance de rejeição imediata é quase 100%.

SISTEMA ABO
●
Verifica a compatibilidade dos tipos de sangue do
doador e do receptor;
●
A compatibilidade do sistema ABO é um dos
critérios na escolha de doadores para transplantes;
●
Antígenos ABO
são expressos no
endotélio
vascular;

●
A incompatibilidade ABO maior pode levar à rejeição
do enxerto por lesão e trombose endotelial;
●
Mais importante em tecidos muito vascularizados.

Estruturas de carboidrato adicionadas à superfície celular:
A: herda um gene para N-acetil-D-galactosaminil
transferase, que gera o antígeno A.

B: herda um gene que gera D-galactosiltransferase, que gera o
antígeno B.
AB: herda genes para as duas enzimas.
O: não herda genes para nenhuma enzima.

TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA
●
Objetiva prevenir o reconhecimento do aloenxerto
como exógeno e subsequente destruição dos tecidos
transplantados.
●
Atualmente, são usados quatro grandes grupos de
terapias imunossupressoras gerais: antimeta-bólitos,
corticosteróides, metabólitos fúngicos e bacterianos e
radiação X.
●
A introdução da ciclosporina, um metabólito fúngico,
introduziu a era moderna dos transplantes.

A ciclosporina inibe a ativação do NFAT (fator nuclear
de células T ativadas e a transcrição da citocina IL-2 e
outros genes citocinais, o que bloqueia a proliferação e
diferenciação de células T dependentes de IL-2.

Azatioprina é um
antimetabólito que inibe
uma enzima que
participa da síntese do
DNA.
Tacrolimus é um
imunossupressor
derivado de um
metabólito
bacteriano.

Outros tratamentos mais específicos envolvem
anticorpos monoclonais e o bloqueio dos sinais co-
estimulatórios de linfócitos específicos.
A combinação de medicamentos, geralmente em
esquema tríplice, ou seja, com 3 imunossupressores, visa
garantir melhor eficácia do tratamento, pois cada um
deles tem mecanismos de ação diferentes e a combinação
possibilita usar doses mais seguras, evitando eventos
adversos.

TOLERÂNCIA A ALOENXERTOS
Em alguns casos o aloenxerto é aceito sem a
necessidade do uso de medicamentos imunoensaios-
supressores Pode acontecer por dois fatores:
1. Quando tecidos ou células são transplantados no
chamado “sítio privilegiado”;
2. Quando o estado de tolerância é induzido
biologicamente.

O QUE HÁ DE NOVO?
●
Os órgãos mais frequentemente doados por doadores
vivos são a medula óssea e os rins.
●
De quantos órgãos precisaríamos para acabar com a fila
de transplantes no Brasil? Anote aí: 63.000 órgãos.
●
Você sabia que na China, os prisioneiros condenados à
morte são obrigados a doar seus órgãos?

●
Em 1970, um cirurgião americano já conseguiu unir a
cabeça de um chimpanzé ao corpo de outro, mas não
pôde conectar o cérebro com o espinha dorsal e o
animal morreu após nove dias.
●
A primeira operação de transplante de cabeça
humana, está com data marcada para o ano de 2017.

BIBLIOGRAFIA
KNOTT, R. B.; SCHEFER, J. & SCHOENBORN, B. P. (1990). Neutron
structure of the immunosuppressant cyclosporin A. Acta Crystallographica
Section C 46: 1528-1533. (Estrutura da ciclosporina)
DOI:10.1107/S0108270189011480.
WANG, R. et al. Structural basis of mouse cytomegalovirus m152/gp40
interaction with RAE1 reveals a paradigm for MHC/MHC interaction inγ
immune evasion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 18;109(51):E3578-87. doi:
10.1073/pnas.1214088109
Imunologia: Aula 7 - Complexo Principal de Histocompatibilidade
https://www.youtube.com/watch?v=QU_edDJuRPg
(Acessado em 10/11/15)
http://evunix.uevora.pt/~sinogas/TRABALHOS/
(Acessado em 10/11/15)

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