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            FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
            FACULDADES INTEGRADAS DEFERNANDÓPOLIS




                      ANE CAROLINE PIZI
               BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI
                   MAYARA SIGNORI DANTAS
              PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS




    Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma
                       revisão da literatura




                        FERNANDÓPOLIS

                               2011
ANE CAROLINE PIZI
           BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI
               MAYARA SIGNORI DANTAS
          PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS




Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma
                   revisão da literatura



                     Trabalho de conclusão de curso apresentado à
                     Banca Examinadora do Curso de Graduação em
                     Farmácia      da    Fundação       Educacional  de
                     Fernandópolis como exigência parcial para obtenção
                     do título de bacharel em farmácia.


                     Orientador: Prof. Dr. Anísio Storti




                    FERNANDÓPOLIS
                             2011
Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio
convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a
fonte.




      Pizi,Ane Caroline; 1991-

               Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA): uma
      revisão da literatural/Ane Caroline Pizi; Bruna T. Quiozini Kobayashi;
      Mayara Signori Dantas; Patrícia Carla de Moraes Freitas. – 2011.
               46 f. : il. color. ; 15 cm

              Orientador: Anisio Storti.
              Trabalho de conclusão de curso (Especialização) – Faculdades
      Integradas de Fernandópolis, Farmácia, 2011.

      1. Staphylococcus aureus. 2. Resistência. 3. Meticilina. I. Ane Caroline Pizi.
      II. Faculdades Integradas de Fernandópolis. Curso de Farmácia. III. Título.



                                                   CDU – 616.83
ANE CAROLINE PIZI
                       BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI
                              MAYARA SIGNORI DANTS
                      PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS




 Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma
                               revisão da literatura




                                 Trabalho de conclusão de curso aprovado como
                                 requisito parcial para obtenção do título de bacharel
                                 em farmácia.

                                 Aprovado em: 31 de outubro de 2011.




           Banca examinadora                   Assinatura               Conceito
Prof. Dr. Anísio Storti (Orientador)

Prof. MSc. Giovanni Carlos de
Oliveira
(Avaliador 1)
Prof. MSc. Roney Eduardo Zaparoli
(Avaliador 2)




                                Prof. Dr. Anísio Storti
                          Presidente da Banca Examinadora
Aos meus pais, Rosineida e Marco Antonio. Sem
eles nada disso seria possível. Mesmo diante de
dificuldades, eles sempre estiveram ao meu lado e
em nenhum momento desacreditaram de mim. Devo
a eles muitas desculpas, mas muito mais
agradecimentos. Eles são minha vida, meu porto
seguro. Muito obrigada mãe, muito obrigada pai,
vocês estarão sempre em mim, pra onde quer que
eu vá!
                                  Ane Caroline
Dedico à minha linda mãe Celena, que me deu
educação, amor, e tudo de melhor que poderia
passar para mim e meu irmão Denis. Por cuidar de
mim, me encaminhar para bons caminhos, sempre
ensinando a ter caráter, respeito, humildade e
paciência. Mãe você merece todo amor e admiração
que sinto por você!
                                         Bruna
Dedico este meu trabalho ao meu pai Newiton(in
memorian). À minha mãe Regina, a quem devo
minha vida. À minha irmã Paola que tanto amo. Ao
meu namorado Edilson que esteve ao meu lado todo
esse tempo. A todos meus amigos e familiares, que
sempre acreditaram em mim. Ao Djalma, meu
padrasto que sempre me deu excelentes conselhos.


                                        Mayara
Dedico este trabalho a Deus porque acredito que ele
tem uma nova história para mim, aos meus pais
Rozânia e João por ter me dado a vida. A minha avó
Veny pelo seu amor, dedicação e sempre acreditar
em mim. Enfim a todos meus familiares e amigos por
todo apoio e carinho, fatores essenciais para que eu
chegasse até aqui.



                                   Patrícia Carla
AGRADECIMENTOS




Agradecemos, primeiramente, a um Deus do impossível, até nos momentos em que
pensamos não ter capacidade de suportar, Ele nunca desistiu de nós. Por ter
colocado pessoas maravilhosas em nossa vida, por ter nos dado força para
continuar essa árdua luta por esses anos.


Aos nossos pais que nos deram a vida e nos ensinaram a vivê-la com dignidade,
que iluminaram os caminhos obscuros com afeto e dedicação para que os
trilhássemos sem medo e cheios de esperanças, que se doaram inteiros e
renunciaram aos seus sonhos para que, muitas vezes, pudéssemos realizar os
nossos. Pela longa espera e compreensão durante nossas longas viagens. A vocês,
pais por natureza, por opção e amor, não bastaria dizer, que não temos palavras
para agradecer tudo isso. Mas é o que nos acontece agora, quando procuramos
arduamente uma forma verbal de exprimir uma emoção ímpar. Uma emoção que
jamais seria traduzida por palavras. Nosso muito obrigado. Amamos vocês!


Aos nossos irmãos, que estão sempre nos apoiando em nossas decisões, por
acreditarem em nosso potencial e estarem sempre nos motivando.


Aos nossos namorados, que com toda a paciência estiveram ao nosso lado, nos
motivando, acreditando que chegaríamos a essa etapa final.


Aos professores, que nos transmitiram sólidos conhecimentos e nos deram a base
para concluirmos esse curso.


Aos amigos e familiares, que estiveram presentes em muitos momentos importantes
de nossa vida.


E a todos aqueles que, direta ou indiretamente, fizeram parte dessa historia.
O nosso muito obrigado a todos!
“O futuro se faz agora e cada erro é uma vitória, pois
a derrota não existe. Não há conquista sem labuta. A
vida é uma infinita luta, onde só perde quem desiste”


                                 DOUGLAS RAFAEL
RESUMO
    Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA): uma revisão da
                                 literatura

No ano de 1930 Fleming descobriu o primeiro antibiótico: a penicilina. A penicilina foi
muito utilizada no tratamento de diversas enfermidades causadas por
Staphylococcus sp e Streptococcus sp, tais como, pneumonias, infecções aéreas
superiores, septicemias, entre outros. Quando surgiu a antibioticoterapia, não era
comum a resistência a drogas específicas por parte das bactérias que causam
infecções humanas. No entanto a resistência à penicilina se manifestou
porsteriormente por meio de produção de β-lactamases. Na década de 1950, a
introdução de inúmeros antimicrobianos agravou o quadro de resistência à
penicilina, que posteriormente foi acentuado com a chegada dos antibióticos β-
lactâmicos, como por exemplo, a meticilina. Nas últimas décadas, o surgimento de
novas formas de resistência e a distribuição de germes multirresistentes contribuiu
para o agravamento do quadro. O papel selecionador das substâncias resistentes
acontece por meio da pressão seletiva resultante de ampla utilização das
substâncias antimicrobianas. Isso favoreceu a predominância de cepas cada vez
mais resistentes, dentre elas o Staphylococcus aureus, pertencente à família
Micrococaceae, do gênero dos Staphylococcus que pode ser aeróbio ou anaeróbio
facultativo, destacando-se como importante causador de infecções hospitalares e
com a primeira cepa resistente a meticilina isolada na Inglaterra. Tanto a penicilina
quanto a meticilina atuam ligando-se covalentemente às proteínas de ligação à
penicilina, o que está de acordo com o fato de serem antimicrobianos β-lactâmicos.
Essa atividade é fundamental para a expressão da resistência a meticilina, que
também baseia-se no fato de que mutantes transglicosilase negativos têm
quantidades aumentadas de fragmentos curtos de unidades dissacarídicas. As
bactérias sobreviveriam apenas na presença de meticilina se a PLP 2 (proteínas de
ligação a penicilina) sintetizasse unidades de glicanas suficientemente longas para
compensar a diminuição da transpeptidação na parede celular realizada pela PLP
2a. O controle de MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina), esta
baseado em várias estratégias como, por exemplo, identificação precoce e
isolamento de portadores assintomáticos, protocolos de higienização com anti-
séptico, entre outros. Essa abordagem poderia ajudar a minimizar a propagação de
MRSA, e reduzir a taxa de portadores, assim como auxiliar no controle da infecção
de MRSA em hospitais onde há endemia. Atualmente, utiliza-se a vancomicina como
alternativa terapêutica, porém há dados que sugerem a resistência também para
esse antibiótico.
Palavras chaves: Staphylococcus aureus. Resistência. Meticilina.
ABSTRACT

    Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a literature review

In 1930 Fleming discovered the first antibiotic, penicillin. Penicillin was widely used in
treating various diseases caused by Staphylococcus sp and Streptococcus sp, such
as pneumonia, upper airway infections, septicemia, among others. When did the
antibiotic therapy was not common resistance to specific drugs by bacteria that
cause human infections. However, the resistance to penicillin was later expressed by
β-lactamase production. In the 1950s, the introduction of numerous antibiotics,
worsening resistance to penicillin, which was later increased with the arrival of the β-
lactam antibiotics, such as methicillin. In recent decades, the emergence of new
forms of resistance and distribution of multidrug-resistant organisms contributed to
the worsening of the situation. The role of substances resistant picker occurs through
the selective pressure resulting from widespread use of antimicrobial substances.
This favored the predominance of increasingly resistant strains, among them
Staphylococcus aureus, Micrococaceae belonging to the family, the genus of
Staphylococcus that can be aerobic or facultative anaerobes, highlighting an
important cause of hospital infections and the first resistant strain methicillin isolated
in England. Both penicillin and methicillin act by binding covalently to penicillin-
binding protein, which is consistent with the fact that they are β-lactam antibiotics.
This activity is essential for the expression of resistance to methicillin, which is also
based on the fact that negative transglycosylase mutants have increased amounts of
short fragments disaccaridic units. The bacteria survive in the presence of methicillin
only if the PLP 2 (penicillin binding proteins) synthesized glycans units long enough
to compensate for the decrease in cell wall transpeptidation in the second held by the
PLP. The control of MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), is based on
several strategies, for example, early identification and isolation of asymptomatic
carriers of cleaning protocols with antiseptic, among others. This approach could help
minimize the spread of MRSA, and reduce the rate of carriers as well as aid in
infection control in hospitals where MRSA is endemic. Currently, vancomycin is used
as an alternative therapy, but evidence suggests also the resistance to this antibiotic.


Keywords: Staphylococcus aureus. Resistance. Methicillin.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Meticilina (sal sódico)                                              30

Figura 2 - Síntese esquematizada da parede celular em Staphylococcus aureus      33

Figura 3 - Diagrama esquemático da síntese da parede celular em Staphylococcus
aureus resistentes a meticilina, na presença de antimicrobianos β-lactâmicos. Strong
crosslinks – ligações transversas simples; PBP – proteína de ligação a penicilina;
PBP2’ – proteína de ligação de penicilina 2’; β-lactam – βlactâmico; D-ala – D-
alanina                                                                          35
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
CA-MRSA - Community Acquired Methicillin Resistant Staphylococcus aureus
CEB - Clone Epidêmico Brasileiro
CGLAB - Coordenação Geral de Laboratórios em Saúde
CGLB - Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública
CTI - Centro de Terapia Intensiva
EPS - Substância Polimérica Extracelular
GRSA - Staphylococcus aureus Resistente aos Glicopeptídeos
IH - Infecções Hospitalares
MDR - Multidrug Resistance
MRSA - Methicillin Resistant Staphylococcus aureus
MSCRAMM - Microbial Surface Componentes Recognizing Adhsive Matrix Molecules
MSSA - Staphylococcus aureus Sensível à Meticilina
OPAS - Organização Pan Americana de Saúde no Brasil
PBP - Proteínas Ligadoras de Penicilina
PIA - Polysaccharide Intercellular Adhesin
PLP - Proteínas de Ligação a Penicilina
PRSP - Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae
PVL - Panton Valentin Leucocidina
RFLP - Restriction fragment length polimorphism
RM - Rede de Monitoramento
RNA - Ácido Ribonucléico
rRNA - Ácido Ribonucléico Ribossômico
SCC - Staphylococcal Cassette Chromosome
SCCmec - Staphylococcal Cassete Chromossome mec
SENTRY - Programa Internacional de Vigilância Epidemiológica
UV - Radiação Ultravioleta
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO................................................................................................................................... 14
1 ANTIBIÓTICOS .............................................................................................................................. 17
2 SURGIMENTO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA ............................................................. 19
2.1 Mecanismos de resistência aos antibióticos ................................................................ 20
2.1.1 Resistência mediada pelo cromossomo ............................................................................... 22
2.1.2 Resistência mediada por Plasmídio ...................................................................................... 22
2.1.3 Resistência mediada por Transposons ................................................................................ 23
2.1.4 Bases não-genéticas para a resistência............................................................................... 23
2.2 Fatores que causam resistência ........................................................................................... 24
2.2.1 Monitoramento da resistência bacteriana ............................................................................ 25
3 Staphylococcus aureus .............................................................................................................. 26
3.1 Biofilme ....................................................................................................................................... 28
3.2 Patogênese................................................................................................................................. 29
4 METICILINA ................................................................................................................................... 29
4.1 Farmacocinética ............................................................................................................... 30
4.2 Espectro antibacteriano .................................................................................................. 31
4.3 Indicações ......................................................................................................................... 31
4.4 Toxicidade ......................................................................................................................... 31
4.5 Posologia........................................................................................................................... 32
5 Staphylococcus aureus RESISTENTE A METICILINA: MRSA ....................................... 32
6 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS .............................................................................................. 38
7 TRATAMENTO ..................................................................................................................... 39
8 PROFILAXIA ......................................................................................................................... 39
9 MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................................... 40
10 CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................... 41
11 CONCLUSÃO ..................................................................................................................... 42
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................ 43
14



                                  INTRODUÇÃO



      O desenvolvimento de fármacos eficientes no combate a infecções
bacterianas no decorrer das últimas décadas revolucionou o tratamento médico,
ocasionando uma drástica diminuição da mortalidade causada por doenças
microbianas. No entanto, a disseminação do uso de antibióticos lamentavelmente
fez com que as bactérias também desenvolvessem defesas relativas aos agentes
antibacterianos, com o conseqüente aparecimento de resistência. A resistência
bacteriana a vários antibióticos e agentes quimioterápicos impõe sérias limitações às
opções para o tratamento de infecções bacterianas, representando um risco para a
saúde pública. Esta resistência prolifera-se rapidamente através de transferência
genética, atingindo algumas das principais bactérias Gram-positivas, como
enterococos, estafilococos e estreptococos (SILVEIRA et al., 2006).
      O Staphylococcus aureus morfologicamente se apresenta como coco Gram-
positivo, com cerca de 0,5 à 1mµ de diâmetro e pertence à família Microccaceae.
Crescem bem em meio de agar-sangue, de 18 à 24 horas, formam colônias de 1 a 3
mm de diâmetro, circulares, lisas, e de consistência butirosa (amanteigada). Todas
são catalase-positivas. As bactérias são encontradas no solo, na água e em
produtos derivados de animais, como queijo, ovos, carne e leite. Contudo, são
encontradas com mais freqüencia na pele, glândulas da pele e regiões
membranosas de mamíferos e pássaros, sendo também inúmeras vezes
encontradas na boca, nas glândulas mamárias e nos tratos gastrointestinais, urinário
e respiratório alto. Resistentes ao meio ambiente podem após meses, ser isoladas
em secreções orgânicas ressecadas. São mortas muito rapidamente pela exposição
ao desinfetante como clorexidina e fenóis sintéticos, e pelo calor à 60°C por 30
minutos (MARTINS JÚNIOR et al., 2009).
      Staphylococcus é um gênero de bactérias que são patógenos humanos e de
outros mamíferos. As infecções causadas por Staphylococcus aureus, podem ser:
bacteremias, endocardite, meningite, osteomielite, artrite séptica, pneumonia,
empiema,    piodermas,   abscessos    renais.   O   Staphylococcus    aureus   é um
microorganismo capaz de causar desde pequenos furúnculos até sepse grave,
sendo a principal bactéria causadora de doenças comunitárias e infecções
hospitalares (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011).
15



         Em uma visão clínica, o Staphylococcus aureus tornou-se a espécie
bacteriana de maior importância entre os estafilococos, pois vem sendo destacado
como agente de infecção hospitalar entre as décadas de 50 e 60 especificamente
em função das cepas resistentes à penicilina (FARIA, 2008).
         A meticilina, um antimicrobiano beta-lactâmico, foi lançada no mercado em
1960, como alternativa terapêutica contra cepas produtoras de penicilinase, uma vez
que essa droga não sofre ação dessa enzima (MARTINS JUNIOR et al., 2009).
         Meticilina é utilizado para o tratamento das infecções hospitalares. Pertence
ao grupo das penicilinas (β-lactâmicos) que agem na parede celular bacteriana.
Existem dois mecanismos responsáveis pela resistência de Staphylococcus aureus
aos agentes β-lactâmicos: o primeiro é a produção de beta-lactamases, enzimas que
degradam e inativam o anel beta-lactâmico desses antibióticos; o segundo
mecanismo está relacionado com uma alteração nas proteínas de fixação de
penicilinas (PBPs), causado por um gene chamado mecA (SVIDZINSKI et al., 2007).
         Após seu lançamento, foi isolada uma cepa de Staphylococcus aureus
resistente a essa droga (“Methicillin Resistant Staphylococcus aureus” – MRSA) na
Inglaterra (FARIA, 2008).
         O primeiro caso de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, um β-
lactâmico resistente a ação das β-lactamases, tornou-se um problema clínico e
epidemiológico global. O crescimento do número de infecções causadas por
Staphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA), nas quais é muito assídua a
ocorrência de resistência múltipla, e constitui um grave problema para o começo de
uma terapia. Em países subdesenvolvidos as infecções hospitalares alcançam de 5
a 10% dos pacientes hospitalizados (RATTI; SOUZA, 2009).
         A Capacidade de aquisição de genes que conferem multirressistência aos
antimicrobianos normalmente prescritos no tratamento de infecções associadas a
esses microorganismos é outra importante característica deste patógeno (LANGE,
2006).
         O uso indiscriminado de antibióticos tem favorecido a essa pressão seletiva,
resultando na seleção e predominância de espécies cada vez mais resistentes.
         Para uma melhor compreensão das causas da resistência bacteriana é
preciso entender como os microorganismos adquirem a resistência, como passam a
expressar essas novas características e de onde vem essa informação.
16



      Os antibióticos glicopeptídeos, em particular a vancomicina, ainda são os
mais populares para o tratamento de cepas do tipo MRSA (TAVARES, 2000; FIOL;
MATTOS FILHO, GROPPO, 2008).
      Através das aulas de farmacologia conhecemos os efeitos da resistência
bacteriana, onde foi citado a resistência do Staphylococcus aureus à meticilina.
Atualmente o crescimento da resistência tem tido muita repercussão, tornando-se
preocupante nas áreas médicas, e isso fez com que despertasse nossa atenção
sobre este assunto para o desenvolvimento deste trabalho, assim como seus efeitos
na saúde da população.
      O objetivo geral deste trabalho é estudar as principais causas que levam a
resistência e em específico a resistência do Staphylococcus aureus à meticilina.
17



1 ANTIBIÓTICOS


      Os antibióticos são compostos naturais ou sintéticos com capacidade de parar
o crescimento ou provocar a morte de fungos e bactérias. Quando causam a morte
são chamados de bactericidas; quando inibem o crescimento bacteriano, de
bacteriostáticos (NEU; GOOTZ, 1996; BORBA et al., 2009).
      Paul Ehrlich, no início do século XX, deu origem ao primeiro antibiótico
sintético, arsefenamina, como nome comercial Salvarsan, utilizado contra sífilis.
Contudo, o que marcou o tratamento das infecções bacterianas foi a descoberta da
penicilina, no final da década de 20, por Fleming. Portanto, para a penicilina ser
introduzida como agente terapêutico, passaram-se mais de dez anos. Durante este
tempo, foi verificado por Gerhard Domagk, que o corante vermelho prontosil (pró-
fármaco) apresentava atividades in vivo contra infecções provocadas por espécies
de Streptococcus. Isso deu origem a uma nova classe de antibióticos sintéticos, que
foram introduzidos no início dos anos 40 e constituíam a primeira classe de agente
efetivo no combate a infecções sistêmicas, as sulfas ou sulfonamidas (FERREIRA;
PAES; LICHTESNSTEIN, 2008).
      Vários antibióticos foram descobertos entre as décadas de 40 e 60, pela
triagem de produtos naturais microbianos, grande parte desses antibióticos era
eficaz para o tratamento de bactérias gram-positivas: beta-lactâmicos (cefalos-
porina),   aminoglicosídeos    (estreptomicina),    tetraciclinas    (clortetraciclina),
macrolídeos (eritromicina), peptídeos (vancomicina) e outros (cloranfenicol, rifa-
micina B, clindamicina e polimixina B). Apenas três derivados sintéticos foram
introduzidos no   mercado durante      esse tempo:     isoniazida,   trimetoprima     e
metronidazol (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
      A penicilina G (benzil - penicilina) foi introduzida como agente terapêutico na
década de 40. Depois de sua industrialização, devido a Segunda Guerra Mundial,
observou-se um crescimento acelerado na descoberta e desenvolvimento de novos
antibióticos, assim como seu consumo generalizado (GUIMARÃES; MOMESSO;
PUPO, 2010; NEU; GOOTZ, 1996).
      São utilizados variados termos para dar nome aos medicamentos utilizados
contra as infecções causadas por micro-organismos. Cabe uma breve reflexão sobre
a origem dos nomes “antibióticos”, “quimioterápicos” e “antimicrobianos”, que por
vezes são utilizados com a mesma distinção (TAVARES, 1989).
18



         O termo antibiótico, no dia-a-dia, tem sido utilizado para denominar os
fármacos de origem natural (incluindo análogos e derivados) produzidos por seres
vivos (fungos ou bactérias em sua maioria) e eliminados no meio ambiente.
Enquanto que o termo quimioterapia é utilizado popularmente como sinônimo de
agentes que destroem ou inibem o crescimento das células cancerosas, evitando
referir-se ao tratamento anti-infeccioso. Opta-se pelo uso de “antimicrobiano”, como
um termo mais amplo por representar fármacos que podem ser naturais ou
sintéticos, com capacidade de inibir o crescimento ou matar micro-organismos
causadores de infecções. Por fim, os fármacos utilizados no tratamento de infecções
podem ser classificados em antibacterianos, antifúngicos ou antivirais, de acordo
com o micro-organismo alvo do medicamento (TAVARES, 1989; RANG et al., 2007).
         Antibióticos semi-sintéticos eficazes para o tratamento de patógenos gram-
positivos e gram-negativos, análogos aos naturais já existentes, foram inseridos no
mercado por volta de 1960 e 1980. Grande parte deles foi obtida através de
protótipos naturais antimicrobianos, como derivados beta-lactâmicos (análogos de
penicilina e cefalosporina, ácido clavulânico, aztreonam), análogos da tetraciclina,
derivados aminoglicosídicos (gentamicina, tobramicina, amicacina) (BORBA et al.,
2009).
         A genômica e as triagens de coleções de composto foram às principais
ferramentas utilizadas para a busca de novos antibióticos, isso ocorreu no final do
século XX. No entanto, houve uma dolorosa diminuição na identificação de novos
protótipos antibióticos, uma vez que conjuntamente ocorreu um aumento na
ocorrência de resistência bacteriana. Essa época foi marcada pela modificação do
mercado de antibióticos e pela inserção da classe das fluoroquinolonas sintéticas, na
metade dos anos 80, originadas a partir do ácido nalidíxico. Outros antibióticos
baseados em protótipos naturais, como imipenem (derivado beta-lactâmico) e
análogos da eritromicina (derivado macrolídeo) também foram inseridos neste
período (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
         No início da antibioticoterapia não era comum a resistência a drogas
específicas por parte das bactérias que causam infecção humana. Os problemas e
sua importância começaram com a introdução de inúmeros antimicrobianos na
década de 50 e sua variada utilização se expandiu a partir de 1960, quando foram
inseridos novos antibióticos β-lactâmicos, não bastante, os problemas se agravaram
nas décadas de 80 e 90, com o surgimento de novas formas de resistência e a
19



distribuição de germes multirresistentes. O papel selecionador das substâncias
resistentes, que acontece através da pressão seletiva resultante de seu emprego
clínico (humano e veterinário), industrial (conservação de alimentos), comercial
(engorda de animais) e experimental é a causa da importância das substâncias
antimicrobianas no aumento do fenômeno da resistência (TAVARES, 2000).

2 SURGIMENTO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA

         No começo foi reconhecida como uma curiosidade científica, mas logo se
tornou uma ameaça à eficácia do tratamento. Nas décadas de 50 e 60, com o
desenvolvimento de novas famílias de antimicrobianos e as modificações dessas
moléculas nas décadas de 60 e 80 fez acreditar que seria possível estar adiante dos
agentes patogênicos. No entanto, está diminuindo as novas gerações de antibióticos
e conjuntamente os incentivos para fabricação de novos medicamentos, que per-
mitam combater o problema da fármaco-resistência, que já são poucos (CRF-SP,
2011).
         A população bacteriana tem habilidade natural em se adaptar e como
conseqüência acabam por desenvolver resistência aos antibióticos. Além do uso
descontrolado de antibióticos, que aumenta a pressão seletiva, e, também, a
oportunidade da bactéria ser exposta aos mesmos, o que facilita a mesma adquirir
mecanismos      de   resistência.   Essa   resistência   é   inevitável   e   irreversível.
Conseqüência natural da célula bacteriana se adaptar frente à exposição aos
antibióticos. Além de ser um problema mundial, o impacto causado pelas bactérias-
resistentes e o uso descontrolado de antibióticos estão preocupando o meio
científico (SANTOS, 2004).
         A resistência das bactérias frente aos antibióticos é considerada uma
manifestação natural dirigida pelo principio evolutivo da adaptação genética dos
organismos frente às transformações em seu habitat. Existe a possibilidade das
bactérias produzirem varias gerações somente em algumas horas, devido seu tempo
de duplicação ser de apenas 20 minutos, ocorrendo inúmeras chances para uma
adaptação evolutiva, pois a freqüência de mutações naturais para determinado gene
em populações bacterianas é muito baixa, cerca de uma por 106 - 108 células por
divisão. Ou seja, a probabilidade é de que uma célula em cada 10 milhões, ao
dividir-se, irá produzir uma célula-filha, que conterá uma mutação em determinado
gene. Contudo, é possível que exista um número de células bem maior que este
20



numa infecção, com isso a chance de uma mutação produzir reversão da
sensibilidade e resistência a certos fármacos pode ser muito alta em algumas
espécies de bactérias (SILVEIRA et al., 2006).
       Mesmo     sendo    insuficiente   a   presença   de   poucos   microorganismos
geneticamente modificados para se produzir resistência, se existir alguns mutantes
resistentes a determinados antimicrobianos em uma população bacteriana infecciosa
e esta for exposta a este fármaco, os que tiverem modificações genéticas terão
maior vantagem seletiva. A drástica redução da população bacteriana obtida pelo
agente quimioterápico possibilita em diversos casos, que as defesas naturais do
hospedeiro possam combater efetivamente os patógenos invasores. Toda via, isso
não acontecerá caso a infecção for originada por uma população de bactérias
inteiramente resistentes ao fármaco ou se as defesas humanas estiverem por um
momento deficiente (SILVEIRA et al., 2006).

2.1 Mecanismos de resistência aos antibióticos

       A resistência bacteriana a drogas é mediada por quatro mecanismos
principais de ação:
       - A produção de enzimas pelas bactérias, que inativam a droga, como por
exemplo, as beta-lactamases inativam as penicilinas e as cefalosporinas
hidrolisando o anel β-lactâmico das drogas.
       - A construção de alvos modificados pelas bactérias para os quais as drogas
são ineficazes, por exemplo, uma proteína mutante na subunidade ribossomal 30S
pode resultar em resistência à estreptomicina e um rRNA 23S metilado resulta em
resistência a eritromicina.
       - As bactérias alteram sua permeabilidade, de modo que a concentração
intracelular de uma determinada droga não é alcançada, por exemplo, a tetraciclina
é menos concentrada nas bactérias resistentes que nas suscetíveis.
       - Para a exportação das drogas as bactérias utilizam uma “bomba de
multirresistência às drogas” (bombas MDR – multidrug resistance). As bombas MDR
importam prótons e, em uma reação de troca, exportam uma variedade de
moléculas estranhas, incluindo certos antibióticos, como as quinolonas ( LEVINSON;
JAWETZ, 2005).
       A resistência às drogas se da pelas modificações genéticas no organismo, por
uma mutação cromossomal ou pela aquisição de um plasmídio ou de um
21



transposon, na maioria dos casos. Também ocorrem mudanças não–genéticas,
embora sejam de menor importância (BORBA et al., 2009).
        Na tabela 1 são descritas determinadas bactérias clinicamente importantes e
as principais drogas as quais são resistentes. Note que, embora essas bactérias
também sejam resistentes a outras drogas, para simplificar, apenas as drogas mais
características estão descritas (LEVINSON; JAWETZ, 2005).


Tabela 1 - Mecanismo de resistência às drogas.
Mecanismo               Exemplo Importante        Drogas normalmente afetadas
Inativação da droga     Clivagem por β-           Drogas β-lactâmicas como
                        lactamase                 penicilinas e cefalosporinas
Modificação do alvo     1. Mutação em             Penicilinas
da droga na bactéria    proteínas de ligação à
                        penicilina
                        2. Mutação na proteína    Aminoglicosídeos, como a
                        da subunidade             estreptomicina
                        ribossomal 30S
                        3. Substituição da        Vancomicina
                        alanina por lactato no
                        peptídeoglicano
                        4. Mutação na DNA-        Quinolonas
                        girase
                        5. Mutação na RNA-        Rifampicina
                        polimerase
                        6. Mutação na catalase-   Isoniazida
                        peroxidase
Redução da              Mutação nas proteínas     Penicilinas, Aminoglicosídeos e
permeabilidade à        de porinas                outros
droga
Exportação da droga     Bomba de                  Tetraciclinas, Sulfonamidas
para fora da bactéria   multirresistência às
                        drogas(MDR)
Fonte: LEVINSON; JAWETZ, 2005.
22



      A aquisição de resistência microbiana a antimicrobianos pode acontecer por
intermédio de mutações e a obtenção de plasmídios R (resistência) por mecanismos
químicos distintos, podendo também gerar enzimas que alteram a parte ativa da
molécula do antimicrobiano, transformando-o praticamente inativo, ou sintetizar
novas enzimas que não sofrem a ação do antimicrobiano e que tem igual atividade
metabólica das enzimas que são inativadas pelo mesmo. Mecanismos como a
redução da permeabilidade da célula bacteriana, mudanças de moléculas onde se
aderem os antibacterianos e expulsão do antibacteriano de dentro da célula também
concedem resistência a drogas antimicrobianas. Ligado a estes fatores, menores
concentrações    de   antimicrobianos   modificam   a   estrutura   e   antigenicidade
bacterianas, a síntese e excreção de enzimas que causam dano à saúde e a cinética
de desenvolvimento bacteriano (RATTI; SOUZA, 2009).

2.1.1 Resistência mediada pelo cromossomo

      Essa resistência acontece pela mutação no gene que codifica para o alvo da
droga ou para o sistema de transporte na membrana, que controla a entrada da
droga na célula. A freqüência de mutações espontâneas geralmente varia de 10 -7 a
10-9, o que é bem mais baixo que a freqüência de aquisições de plasmídios
resistentes. Em conseqüência, a resistência cromossomal se torna um problema
clínico menor que a resistência mediada por plasmídio (NIKAIDO, 2009; LEVINSON;
JAWETZ, 2005).

2.1.2 Resistência mediada por Plasmídio

      Os Plasmídios são moléculas de DNA extra-cromossomais, que podem
capacitar suas bactérias hospedeiras a matar outras bactérias, carregando consigo
informações genéticas (e até mesmo novos genes), capazes de resistir a ação dos
antibioticos. Essas moléculas extra-cromossômicas podem ter um baixo ou alto peso
molecular, fator este que irá determinar o número total de cópias que podem ser
feitas a partir de um único plasmídio. Esta relação é inversamente proporcional, ou
seja, quanto maior o peso molecular, menor o número de cópias a serem feitas
(PELCZAR JUNIOR; CHAN; KRIEG, 1997).
      Do ponto de vista clínico a resistência assistida por plasmídio é muito
importante por três razões:
23



      - Acontece em diversas espécies distintas, especialmente em bastonetes
Gram-negativos;
      - Os plasmídios constantemente conduzem resistência múltipla a drogas;
      - Possuem uma alta taxa de freqüência de uma célula para a outra,
geralmente por conjugação (NIKAIDO, 2009).
      Plasmídios resistentes (fatores de resistência, fatores R) são moléculas do
DNA de dupla fita, circulares e extracromossomais que transportam os genes para
uma diversidade de enzimas que tem capacidade de degradar os antibióticos e
mudar os sistemas de transporte (BORBA et al., 2009; LEVINSON; JAWETZ, 2005).
      Os fatores R podem levar um gene de resistência a antibióticos ou pode levar
dois ou mais desses genes. Existem duas implicações clinicas de um plasmídio levar
mais um gene de resistência: a primeira, e mais obvia, é a que a bactéria que possui
o plasmídio possa ser resistente a mais de uma classe de antimicrobianos (por
exemplo penicilinas e aminoglicosídeos), e a segunda é que a utilização de
antimicrobianos irá escolher um organismo que é resistente a todos antimicrobianos
cujo gene de resistência esta contido no plasmídio. Como por exemplo, se um
organismo possui um plasmídio R, o uso de penicilina irá escolher um organismo
resistente não só à penicilina, como também a tetraciclina, aminoglicosídeos (tais
como estreptomicina e gentamicina), cloranfenicol e eritromicina (NIKAIDO,
2009LEVINSON; JAWETZ, 2005).

2.1.3 Resistência mediada por Transposons

      As sequências genéticas transferidas de dentro ou entre grandes frações de
DNA, como o cromossomo bacteriano e os plasmídios, é o que se chama de
Transposons. Um transposons típico para resistência à droga é composta por três
genes flanqueados em ambos os lados por sequência de DNA menores, geralmente
uma série de bases repetidas invertidas, que conduzem a interação do transposons
com DNA maior. Os três genes codificam para: (1) a transponase, enzima que
catalisa a excisão e reintegração do transposons; (2) um repressor que regula a
síntese de transponase; e (3) o gene de resistência à droga (BORBA et al., 2009).

2.1.4 Bases não-genéticas para a resistência

      Há diversas razões não-genéticas para uma falha na inibição do crescimento
de bactérias por algumas drogas:
24



      - As bactérias se protegem dentro da cavidade de uma absorção no qual o
antibiótico não penetra. O dreno cirúrgico nessa situação é necessário como adjunto
à quimioterapia (LEVINSON; JAWETZ, 2005).
      - Podem continuar em um estágio estacionário, sem crescimentos; dessa
forma, tornam-se insensíveis aos inibidores de parede celular como as penicilinas.
Se diminuídas as defesas do hospedeiro e as bactérias começarem a se replicar, ela
se torna outra vez susceptíveis às drogas, indicando que não existiu nenhuma
modificação genética (LEVINSON; JAWETZ, 2005).
      - Sob certas circunstâncias os organismos que geralmente seriam mortos pela
penicilina podem perder sua parede celular, sobreviver na forma de protoplastos e
se tornarem insensíveis à droga, que possuem a parede celular como alvo
(LEVINSON; JAWETZ, 2005).
      - O organismo pode parecer resistente devido a diversos fatores, como por
exemplo, a administração de uma droga ou de uma dosagem errada, uma falha na
droga em alcançar o seu sítio de ação ou um equívoco do paciente em tomar essa
droga (FIOL; MATTOS FILHO, GROPPO, 2008).

2.2 Fatores que causam resistência

      O mau e excessivo uso dos antibióticos, junto com a distribuição a níveis
inferiores ao que é sugerido em manuais terapêuticos, assim como as precárias
condições de higiene, o fluxo contínuo de viajantes, o aumento de pacientes imuno
comprometidos e a lentidão para o diagnóstico das infecções bacterianas têm
favorecido o aumento da resistência não só nos hospitais, como também na
comunidade como um todo, podendo atingir inclusive indivíduos saudáveis
(FERREIRA; PAES; LICHTESNSTEIN, 2008; CRF-SP, 2011).
      Outro fator que pode contribuir com a disseminação da resistência bacteriana,
é o uso de medicamentos falsificados, o trabalho dos profissionais de saúde ao focar
sua atenção apenas no emprego de novos medicamentos, sem dar ênfase ao
diagnóstico correto, meios que garantam a adesão do paciente ao tratamento e
prescrição adequada, além de não levarem em consideração na sua prática as
medidas básicas de higiene, como lavar as mãos ou trocar as luvas antes e depois
de examinar o paciente. O reprocessamento inadequado dos equipamentos,
também é importante na disseminação das doenças infecciosas (FIOL; MATTOS
FILHO, GROPPO, 2008).
25



      Mesmo nos hospitais que estão ligados a instituições de ensino existe
infelizmente o problema do uso irracional de antibióticos, devido à formação precária
de muitos dispensadores de medicamentos. Como também a propaganda, que tem
grande influência na procura dos pacientes por antimicrobianos. O intercâmbio co-
mercial e as viagens internacionais também têm participação no desenvolvimento de
resistência. Por exemplo, se um microorganismo que se origina na África ou sudeste
asiático, dentro de 24 horas ele pode chegar à fronteira americana. Um exemplo
aconteceu quando autoridades de saúde do Canadá localizaram dois surtos de
MRSA no norte do país, em uma pequena aldeia indígena. Publicações nos EUA
mostraram que a maioria dos casos de febre tifóide multirresistente originou em seis
países em desenvolvimento (CRF-SP, 2011).

2.2.1 Monitoramento da resistência bacteriana

      Em grande parte do mundo, o monitoramento da resistência microbiana é
realizado desde janeiro de 1997 pelo programa Internacional de Vigilância
Epidemiológica (SENTRY). Este programa tem analisado dados que abordam a
resistência de patógenos bacterianos, tanto de origem hospitalar quanto comunitária.
Há oitenta centros de monitoramento em conjunto com o SENTRY no mundo todo;
entre os quais dez se encontram na América Latina. No Brasil, estes centros estão
localizados em São Paulo, Rio de Janeiro, Florianópolis, Porto Alegre e Distrito
Federal (RITO, 2008).
      Desde 2004, o projeto “Monitoramento e Prevenção da Resistência
Microbiana em Serviços de Saúde” está em operação, consequência de uma
parceria entre a ANVISA (Agencia Nacional de Vigilância Sanitária), a Organização
Pan-Americana de Saúde (OPAS) e a Coordenação Geral de Laboratórios De
Saúde Pública (CGLAB) do Ministério da Saúde. Cujo objetivo é controlar e reduzir o
aparecimento e a nossa difusão da resistência aos antibióticos em serviços de
saúde do Brasil. Os hospitais participantes da Rede de Monitoramento da
Resistência Microbiana (RM), em agosto de 2006, passaram a transmitir dados
abordando a ocorrência de infecções e respectivos agentes causadores. Atualmente
a rede conta com 114 hospitais em todo o território brasileiro, com estudos focados
nas infecções primárias da corrente sanguínea, com confirmações laboratoriais em
pacientes de unidades de terapia intensiva (UTI) (ANVISA, 2007).
26



3 Staphylococcus aureus

        No ano de 1880, Ogoston descreveu Staphylococcus aureus como cocos em
forma    de   cachos   e   responsáveis   por   infecções   patogênicas,   o   gênero
Staphylococcus compreendia, no começo, duas espécies diferenciadas pela
produção de pigmentos: Staphylococcus aureus, de cor amarelo-dourado, e
Staphylococcus albus, de colônias brancas. Já em 1971, Baird Parker reconhecia
somente três espécies de importância clinica, utilizando como característica
diferencial a prova da coagulase: a) coagulase - positiva – Staphylococcus aureus;
b)   coagulase-negativa     –   Staphylococcus     epidermidis   e   Staphylococcus
saprophyticus (FARIA, 2008).
        “Staphylococcus aureus são imóveis, tem aproximadamente entre 0,5 e 1,5
µm de diâmetro, não esporulados e geralmente não encapsulados”, faz parte da
família Micrococcaceae, do gênero Staphylococcus podendo ser aeróbio ou
anaeróbio facultativo e de morfologia esférica. São microorganismos procariontes e
o que diferencia esta espécie das demais é a parede celular rica em peptidioglicanos
e a produção de enzimas e toxinas (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011).
        Sua distribuição é muito ampla, visto que essa bactéria é significativamente
capaz de resistir à dessecação e ao frio, podendo permanecer viável por longos
períodos, em partículas de poeira. O Staphylococcus aureus pode ser encontrado
cotidianamente no ambiente do ser humano, sendo o próprio homem seu principal
reservatório (SANTOS et al., 2007).
        São encontrados nas regiões da nasofaringe, fossas nasais, pode causar
desde infecções simples na pele até uma infecção de caráter grave profunda em
pacientes debilitados por doenças crônicas, traumas físicos, queimaduras e
imunossupressoras, sendo uma das razões pelas quais as infecções estafilocócicas
severas são mais comumente adquiridas em hospitais. Indivíduos que possuem o
Staphylococcus aureus e não apresentam sintomatologia são genericamente
conhecidos como “portadores sadios ou assintomáticos”, devido a isso são
considerados um dos principais meios de transmissão tanto na infecção nosocomial
quanto na comunidade (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011).
        O efeito combinado de fatores extracelulares e toxinas juntamente com as
propriedades invasivas da cepa é o que possibilita a capacidade patogênica de
determinada cepa. Além destas propriedades intrínsecas, importante salientar o alto
27



grau de resistência desse microorganismo a vários antibióticos. A resistência desta
bactéria a múltiplos antibióticos representa um grande problema no controle das
infecções hospitalares (IH). A capacidade de virulência e de propagação das cepas
de Staphylococcus aureus depende de fatores imunológicos, socioeconômicos,
sistema de controle e vigilância epidemiológicos das infecções hospitalares e
características dos hospitais (FARIA, 2008).
       Infecções causadas por estafilococos podem ser classificadas com base em
dois diferentes mecanismos: 1) processo infeccioso agudo; e 2) doenças causadas
por toxinas. As infecções agudas podem ser apresentadas como pústulas,
furúnculos, impetigos ou processos mais extensos e graves, como infecção cirúrgica,
osteomielite, pneumonia, endocardite, meningite, entre outros, ou disseminadas,
como bacteremia e septicemia. Doenças causadas por toxinas de estafilococos
apresentam, um largo espectro de manifestações clínicas, dentre as quais: celulite,
síndrome da pele escaldada, síndrome do choque tóxico e intoxicação alimentar
(LUZ, 2008).
       Intoxicações alimentares ou infecções cutâneas de pouca importância, até
infecções hospitalares graves, principalmente da corrente sanguínea são exemplos
de manifestações clínicas das doenças causadas por Staphylooccus aureus (CRUZ
et al., 2007).
       A propagação intra-hospitalar do Staphylococcus aureus é citada desde a era
pré-antibiótica. Desde então, inúmeros trabalhos têm sido publicado na literatura,
com relatos de epidemias em hospitais de distintos portes e complexidades, além de
instituições de atendimento terciário. Essas epidemias são associadas a vários
fatores, dentre os quais os tipos de instituição hospitalar com características que
sãos atribuída aos pacientes, recursos de pessoal e financeiro, programas eficientes
de controle de infecção hospitalar (MARTINS JUNIOR et al., 2009).
       Implantar materiais médicos como válvulas e próteses pode ser a salvação de
muitas vidas. No entanto, esses procedimentos ocasionam grande risco de infecção,
variando entre 1 e 7%, porém, as conseqüências destas medidas podem ser bem
maiores, uma vez que infecções associadas a Staphylococcus aureus estão inter
ligadas a cirurgias e terapia a longo prazo com antibióticos. No Brasil, os riscos
dessas infecções se tornam ainda maior, uma vez que nos países em
desenvolvimento, as taxas de infecção associadas a dispositivos médicos em
28



Centros de Terapia Intensiva (CTI) são maiores do que em países desenvolvidos
(RITO, 2008).
         A chave para a patogenicidade deste tipo de infecção associada a materiais
médicos é a aderência bacteriana à superfície de próteses e a formação de biofilme
(RITO, 2008).

3.1 Biofilme

         São causadores de infecções em diferentes tecidos ou órgãos e servem como
proteção para as bactérias contra a ação de antibacterianos e das defesas do
organismo, formando-se tanto em materiais de plásticos como nas mucosas, dentes
e em polímeros utilizados na prática. São fabricados pelas próprias cepas e presas
nas superfícies inertes e nas vivas. A comunicação das bactérias dentro da estrutura
ocorre através da produção e do reconhecimento de pequenas moléculas; esse
mecanismo é conhecido como quorum sensing (PASTERNAK, 2009; FERREIRA,
2010).
         Sem o biofilme as cepas competem por espaço no ambiente em condições
variáveis, com limitação nutricional, dessecação, exposição a agentes químicos
tóxicos, radiação UV e mudanças de pH e temperatura, enquanto que no ambiente
do biofilme elas estão protegidas e com um ambiente estabilizado. Dessa forma, a
sobrevivência do microrganismo em ambiente hostil depende da formação do
biofilme (RITO, 2008).
         Pelo que se constata, sugere-se que a interação entre as bactérias dentro do
biofilme maduro pode facilitar as trocas de informações genéticas, como genes com
resistência a antimicrobianos e determinantes de virulência. De acordo com estudos
realizados, acredita-se que o acúmulo de biofilme dificultaria os antimicrobianos de
atingir as bactérias, podendo afetar a resistência bacteriana a essas drogas. Por sua
vez, outros dados indicam que no ambiente do biofilme a ação do sistema imune em
bactérias está da mesma forma dificultada (RITO, 2008; PASTERNAK, 2009).
         Um excelente exemplo do desenvolvimento da multirresistência é os
Staphyloccocus multiressistentes. Assim que começou a utilizar as penicilinas foi
detectado resistência a ela. Essa resistência se dava pela aquisição de genes que
codificavam enzimas, antes conhecidas como penicilinases e, agora chamadas beta-
lactamases. A produção de penicilinases pelos Staphylococcus aureus começou a
ser predominante nas cepas isoladas de pacientes hospitalizados por volta da
29



década de 50. Como alternativa terapêutica a essas cepas foi introduzida no
mercado a Meticilina (TAVARES, 1989).

3.2 Patogênese

      Os estafilococos estão entre os patógenos que mais apresentam infecções
relacionadas a cepas resistentes dentre os microorganismos de prioridade nos
estudos   epidemiológicos   e   de   disseminação   do    programa   da   Rede    de
Monitoramento da Resistência Microbiana. Desse modo, de acordo com os dados
iniciais deste programa relativos ao período de julho de 2006 a março de 2007,
verificou-se que a taxa de sensibilidade ao antibiótico oxacilina dos Staphylococcus
aureus originados de infecções primárias da corrente sanguínea acontecia em 38%
dos casos, considerando os hospitais que enviaram notificação (ANVISA, 2007).
      Vários fatores de virulência dos estafilococos estão ligados à parede celular e
são geralmente citados como fatores de superfície ou somáticos. Esses fatores são
importantes, principalmente, na interação do microorganismo com o hospedeiro no
decorrer do processo inicial de colonização (adesão e invasão), nos mecanismos de
evasão (fuga) das defesas do hospedeiro e na modulação da resposta imune. Além
do que, tais microorganismos podem secretar uma ampla variedade de proteínas
conhecidas como exoproteínas. Por exemplo, de um produto de superfície, podemos
mencionar as variadas proteínas que se unem às moléculas de adesão que
reconhecem a matriz extracelular, as quais são agrupadas sob a sigla MSCRAMM
(do inglês: microbial surface components recognizing matrix molecules) (RITO,
2008). As MSCRAMM possuem uma função importante, que é promover à aderência
bacteriana às proteínas solúveis presentes no plasma, como fibrinogênio,
fibronectina, colágeno e outras. Da mesma forma que muitas proteínas plasmáticas
pode se ligar a superfícies de materiais plasmáticos e outras superfícies lisas, a
união da bactéria a estas proteínas permite, por sua vez, sua fixação a biomateriais
durante a infecção no hospedeiro. Essa propriedade é importante em processos
patogênicos associados a infecções de natureza nosocomial, o que envolve, como
por exemplo, a utilização de catéteres e próteses médicas, o que pode levar a
processos   infecciosos   graves,    como   bacteremias   e   infecções   difundidas,
principalmente no caso de catéteres endovenosos (LANGE, 2006).

4 METICILINA
30



         A meticilina é um antimicrobiano beta-lactâmico lançado no mercado como
alternativa terapêutica contra cepas produtoras de penicilinase em 1960, já que essa
droga não sofre ação dessa enzima. Contudo, relatos de cepas também resistentes
à meticilina passaram a ser descritos em 1961 e foram chamados de
Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) (MARTINS JUNIOR et al.,
2009).
Figura 1. Meticilina (sal sódico).




Fonte: SILVA, 2006.

         É comum o uso dessa droga no tratamento das infecções hospitalares, uma
vez que, pertencentes ao grupo das penicilinas (beta-lactâmicos), elas atuam na
parede celular bacteriana (UENO; JORGE, 2001).

4.1 Farmacocinética

         A administração da meticilina só pode ser efetuada por via parenteral, pois é
inativada pelo suco gástrico e pode não ser absorvida pelo trato gastrointestinal. As
concentrações séricas máximas de 20 a 40 µg/ml são atingidas entre 30 a 60
minutos após a injeção intramuscular de 1g de meticilina. O antibiótico se liga às
proteínas plasmáticas, especialmente albumina, na porcentagem de 30 a 40%. Sua
distribuição é ampla, começando no líquido extracelular, como as outras penicilinas,
sendo que possui rápida excreção principalmente pelo mecanismo de secreção
tubular renal. A excreção renal pode ser diminuída se associado a probenicida. São
eliminados de forma inalterada 80% da droga pela urina e menos de 10% são
metabolizados. A meia-vida da meticilina é de aproximadamente 30 minutos em
31



pacientes com função renal normal. Quando se tem insuficiência renal, a meia-vida é
prolongada, chegando a 4 horas nos anúricos (pacientes com insuficiência renal), o
que exige modificações da posologia (SILVA, 2006).

4.2 Espectro antibacteriano

         A meticilina é indicada contra a maioria das raças de Staphylococcus aureus,
até mesmo as que produzem β-lactamases. Diversas raças do Staphylococcus
epidermidis são também sensíveis. Grande parte dos estreptococos, incluindo o
viridans, o pneumoniae e o pyogenes são sensíveis à meticilina. A benzilpenicilina,
no entanto, é mais eficaz que a meticilina contra os estreptococos e deve ser
preferida neste caso. Os enterococos e as bactérias Gram-negativas são resistentes
à meticilina. Estão sendo identificadas raças de Staphylococcus aureus resistente à
meticilina em infecções comunitárias e ambientes hospitalares. Essa resistência é
causada pela diminuição da afinidade entre o antibiótico e as proteínas, que se ligam
às penicilinas. Estas raças resistentes a meticilina também são resistentes a outras
penicilinas pelicilinases-resistentes e às cefalosporinas. Em combate a essas
infecções causadas por patógenos resistentes, utiliza-se a vancomicina (SILVA,
2006).

4.3 Indicações

         Para infecções causadas por estafilococos produtores da penicilinase, utiliza-
se as penicilinases-resistentes, razão pela qual se tornam as penicilinas de primeira
linha nas infecções por estafilococos resistentes à benzilpenicilina. Nas cepas
meticilina-resistentes usa-se a vancomicina. Para exemplificar infecções causadas
por Staphylococcus aureus produtor de penicilinase, podemos citar: bacteremias,
endocardite,     meningite,   osteomielite,   artrite   séptica,   pneumonia,   empiema,
piodermas, abscessos renais. Geralmente é preferencial a nafcilina e a oxacilina à
meticilina nessas indicações, devido à nefrite intersticial que a meticilina pode
causar, uma vez que a oxacilina pode ser administrada por via oral, no tratamento
de infecções brandas a moderadas (SILVA, 2006).

4.4 Toxicidade

         Analisando o todo, a meticilina é bem tolerada, apresentando apenas algumas
reações alérgicas que caracterizam todas as penicilinas.                 Das    penicilinas
32



antiestafilocócicas, ela é a que mais provoca nefrite intersticial. A nefrite intersticial
pode ocorrer em qualquer idade, embora não seja comum em recém-nascidos e não
tem relação com a dose. Ela surge cerca de 2 dias a 4 semanas depois do início da
antibioticoterapia, é manifestada através de febre, exantema, eosinofilia, hematúria,
proteinúria, pode ainda progredir para insuficiência renal. Seu mecanismo apresenta
ser de natureza alérgica (SILVA, 2006).

4.5 Posologia

       A meticilina pode ser administrada por via intramuscular em solução com 500
mg/mm; por via intravenosa, em solução com 20 mg/ml, na velocidade de 10 ml/mim
e por infusão intravenosa contínua. Não é permitido associar a meticilina a outros
medicamentos em uma mesma preparação para uso parenteral (SILVA, 1998).
       Para as vias intramusculares e intravenosas para adultos a dosagem é a
seguinte: 4 a 12 g por dia, em doses divididas, de 4 em 4 ou 6 em 6 horas. Quando
houver insuficiência renal, 2 g de 12 em 12 horas. Em crianças: 100 a 200 mg por
dia, em doses igualmente divididas de 4 em 4, ou de 6 em 6 horas. Lactentes: com 7
dias e pesando mais de 2 kg: 10 mg/kg por dia, em doses divididas de 6 em 6 horas;
na meningite, 200 mg/kg por dia, em doses divididas em 6 em 6 horas. Lactentes
com mais de 7 dias e pesando menos que 2 kg: 74 mg/kg por dia, em doses
divididas de 8 em 8 horas; na meningite, 150 mg/kg, em doses divididas de 8 em 8
horas. Lactentes com menos de 7 dias e pesando mais de 2 kg: 75 mg/kg por dia,
em doses divididas de 8 em 8 horas; na meningite, 150 mg/kg por dia, em doses
divididas de 8 em 8 horas. Lactentes com menos de 7 dias e pesando menos de
2kg: 50 mg/kg por dia, em doses divididas de 12 em 12 horas; na meningite, 100
mg/kg por dia, em doses divididas de 12 em 12 horas (SILVA, 2006).

5 Staphylococcus aureus RESISTENTE A METICILINA: MRSA

       Existem dois mecanismos responsáveis pela resistência de Staphylococcus
aureus aos agentes β-lactâmicos: o primeiro é a produção de β-lactamases, que são
enzimas capazes de degradar e desativar o anel β-lactâmico desses antibióticos; o
segundo mecanismo está relacionado com uma alteração nas proteínas de fixação
de penicilinas (PLPs), causado por um gene chamado mecA (UENO; JORGE, 2001).
       Para a ação dos antimicrobianos do grupo da penicilina, as proteínas
presentes na parede celular do Staphylococcus se tornam alvos e por esse motivo
33



recebem o nome de proteínas de ligação a penicilina (PLPs 1, 2, 3 e 4) (DIAS, 2010;
BORBA et al., 2009).
       A parede celular é uma porção peptídica composta de aminoácidos
conectados por meio de ligações peptídicas, e uma porção glicana que está disposta
em camadas e que compõem a estrutura principal dessa molécula, são os
constituintes da parede celular de Staphylococcus aureus. A porção glicana contém
unidades repetidas alternadamente das aminoglicanas N-acetil glicosamina e ácido
N-acetil murâmico conectadas umas as outras através de ligações glicosídicas β-1,4.
Ligado   ao   ácido    N-acetil   murâmico   podemos    encontrar   uma      cadeia   de
tetrapeptídeos contendo L-alanina, D-glutamina, L-lisina e D-alanina e essas cadeias
se interligam transversalmente através de pontes peptídicas entre o grupo amino do
aminoácido do tetrapeptídeo da camada de uma glicana, ao grupo carboxil do
aminoácido de um tetrapeptídeo, localizado na camada de outra glicana (BORBA et
al, 2009).
Figura 2 Síntese esquematizada da parede celular em Staphylococcus aureus.




Fonte: MIYAZAKI, 2006.
34



       Desse modo, as várias camadas da glicana vão se unindo e no caso do
Staphylococcus aureus estão envolvidas 4 transpeptidases para catalisar as
ligações transversas na estruturação da parede celular (MIYAZAKI, 2006).
      Os antibióticos β-lactâmicos produzem o efeito bactericida através da ligação
covalente do antimicrobiano a uma ou mais proteínas de ligação a penicilina que são
as enzimas alvo. Sobre a superfície externa da membrana citoplasmática ocorre a
interação das proteínas de ligação a penicilina com os beta-lactâmicos inibindo a
sua função de transpeptidases, não permitindo a ligação com o seu substrato D-
alanil-D-alanina, impedindo a formação de ligação transversa da peptideoglicana
(MIYAZAKI, 2006).
      A inativação do domínio transglicosilase da proteína PLP 2 de Staphylococcus
aureus resistente à meticilina evita a expressão da resistência aos β-lactâmicos
embora tenha a presença da proteína PLP 2a. Uma ação conjunta de pelo menos
duas proteínas na síntese da parede celular desses microorganismos: a PLP 2 por
meio do domínio transglicosilase, e a PLP 2a provavelmente cedendo a sua
característica de baixa afinidade pelos β-lactâmicos, através da atividade
transpeptidase, que mesmo de forma deficiente realiza as ligações transversas da
peptideoglicana em Staphylococcus aureus resistente à meticilina na presença
desses antibióticos (SOUZA; REIS; PIMENTA, 2005; MIYAZAKI, 2006; DIAS, 2010).
      A atividade transglicosilase é fundamental para a expressão da resistência a
meticilina e a justificativa para esta afirmação baseia-se no fato de que mutantes
transglicosilase negativos têm quantidade de fragmentos curtos de unidades
dissacarídicas aumentadas. As bactérias sobreviveriam apenas na presença de
antibióticos do grupo dos β-lactâmicos se a PLP 2 sintetizasse unidades de glicanas
suficientemente longas para compensar a diminuição da transpeptidação na parede
celular realizada pela PLP 2a (MIYAZAKI, 2006).
35



Figura 3 Diagrama esquemático da síntese da parede celular em Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina, na presença de antimicrobianos β-lactâmicos. Strong crosslinks –
ligações transversas firmes; PBP – proteína de ligação a penicilina; PBP2’ – proteína de
ligação a penicilina 2’; β-lactam – βlactâmico; D-ala – D-alanina.




Fonte: MIYAZAKI, 2006.


       O   gene     mecA     localizado   em     grande    segmento      de   DNA     (ácido
desoxirribonucléico) inserido ao DNA cromossomal e conhecido como região mec,
gene mec, ou atualmente denominada cassete cromossomal mec estafilocócico
(Staphylococcal Cassete Chromossome mec – SCCmec) e que não está presente
em MSSA (Staphylococcus aureus sensível à meticilina), codifica a PLP 2a. O
SCCmec carreia o complexo do gene mecA, que é constituído pelo gene mecA, os
genes regulatórios mecRI (sensor) e o mecI (repressor), que conferem resistência a
meticilina, e carreia também um sítio preferencial (“hot spot”) de inserção de outros
elementos genéticos acessórios, incluindo plasmídios, transposons e elementos IS
que podem carrear também os genes de resistência aos antimicrobianos não beta-
lactâmicos, formando um grande fragmento de DNA, cujo tamanho varia entre 21 e
67 Kb, e pelo fato de ter uma variedade de tais genes pode ser considerado como
uma ilha de resistência aos antimicrobianos. É desconhecido o motivo pelo qual
36



ocorre o acúmulo de elementos de resistência nessa região (REMONATTO et al.,
2007; PEREZ; AZEVEDO, 2008; SOUZA, 2011;)
      O SCCmec em Staphylococcus aureus resistentes à meticilina iniciaram de
espécie desconhecida, não estafilocócica e possuem duas hipóteses para explicar a
mudança dessas cepas. Aconteceu a associação do gene mec com linhagens de
Staphylococcus aureus geneticamente distintos. Essa circunstância se baseou em
dados que apontam que o gene mec foi horizontalmente transferido em laboratório,
conduzindo os pesquisadores a acreditar que as cepas de Staphylococcus aureus
resistentes à meticilina evoluíram mediante a várias transferências laterais
independentes do elemento mec para linhagens filogeneticamente diferentes
suscetíveis à meticilina (REMONATTO et al., 2007; MIYAZAKI, 2006).
      Por meio de análises de RFLP (restriction fragment length polimorphism) com
sondas para mecA e Tn554 evidenciaram que os MRSA evoluíram a partir de um
clone suscetível que obteve o elemento mec e subsequentemente gerou uma
substancial variedade cromossomal. Na evolução dos Staphylococcus aureus a
transferência lateral de genes teve um papel fundamental. O gene mec foi deslocado
horizontalmente para diferentes cromossomos de Staphylococcus aureus ao menos
cinco vezes, e por meio de análises de DNA microarray (chips de DNA), verificou
que as cepas resistentes a meticilina originaram em épocas independentes e não a
partir de uma única cepa ancestral (MIYAZAKI, 2006).
      Os genes que codificam para resistência antibacteriana podem estar situados
tanto no cromossomo assim como nos plasmídios. Comumente as bactérias tornam-
se resistentes aos antimicrobianos beta-lactâmicos através da produção de
betalactamases, enzimas capazes de hidrolisar o anel β-lactâmico modificando os
antimicrobianos em produtos inativos (NEVES et al, 2007).
      Ainda que diversos mecanismos tenham sido implicados na resistência à
meticilina por Staphylococcus aureus e outras espécies coagulase-negativa, esta é
inicialmente mediada pelo aumento na produção de PBP 2 (Penicilin-Binding-Protein
2a), uma proteína ligante de penicilina modificada, que apesar de capaz de realizar o
“cross link” entres as moléculas de peptídeoglicano, possui afinidade de ligação
extremamente pequena a muitos antibióticos β-lactâmicos (RATTI; SOUZA, 2009).
      As cepas de MRSA possuem o gene mecA que, assim que é exposto à
meticilina, é expresso e codifica a síntese da proteína PBP 2a. O gene mecA é
37



transcricionalmente regulado pelos genes mecI e mecRI e não está presente em
cepas de Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina (DIAS, 2010).
      Os Staphylococcus aureus resistentes à meticilina desencadeiam infecções
muito invasivas às causadas por Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina
(MSSA), assim como as infecções em feridas, queimaduras e úlceras. No entanto, a
resistência a vários antimicrobianos limita as possibilidades terapêuticas e
aumentam o tempo de tratamento dessas infecções (SANTOS et al, 2007).
      Cepas de MRSA foram encontradas na década de 90 em um Hospital
Pediátrico de Lisboa. Essas cepas possuíam padrão de resistência para antibióticos
β-lactâmicos, sendo alguns com natureza multi-resistente. Em alguns hospitais
portugueses, também na década de 90, prevaleceram cepas de Staphylococcus
aureus resistentes à meticilina. As infecções hospitalares causadas por MRSA são
julgadas um problema de Saúde Pública, pois assim que encontrado em ambiente
hospitalar é difícil a sua erradicação. Estas infecções representam um crescimento
na morbidade de pacientes em internação, com considerável aumento nos valores
de internação hospitalar. Devem ser implantados programas de controle em
hospitais, arriscando uma possibilidade de estabilizar ou reduzir as infecções
hospitalares (RATTI; SOUZA, 2009).
      Um clone multirresistente de Staphylococcus aureus foi relatado e chamado
de clone epidêmico brasileiro (CEB). No início encontrou-se em extensa área
geográfica, abrangendo de Manaus a Porto Alegre (5.300 km). Também encontrou-
se em outros países este clone, em hospitais da Argentina, Uruguai, Paraguai,
Polônia, Chile, Portugal, Itália, República Tcheca e China (LANGE, 2006).
      Atualmente, no Brasil a situação da resistência dos Staphylococcus à
meticilina, e conseqüentemente à oxacilina, já que ambos possuem o mesmo
mecanismo de ação, têm apresentado uma grande variação entre os estados de
uma mesma região e entre os hospitais analisados no mesmo estado, devendo ser
avaliada localmente (SOUSA JUNIOR et al., 2009).
      O entendimento dos processos relacionados à ação dos antibióticos e ao
surgimento da resistência, o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de
novos agentes antimicrobianos mais potentes, sua posterior aplicação terapêutica de
forma racional e adoção de normas para controle de infecções no meio hospitalar
representam diferentes níveis de ações contínuas e interligadas. Os recentes
avanços na identificação de novos alvos macromoleculares importantes e na
38



compreensão dos mecanismos de ação de antibióticos revelam um panorama muito
confuso, onde diversos efeitos podem ser responsáveis pela potência de uma
determinada substância, a partir de fenômenos que ocorrem em consonância e
contribuem de maneira diferenciada para a atividade antibacteriana (SILVEIRA et al.,
2006).

6 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS

         Levantamentos epidemiológicos recentes sugerem que o Staphylococcus
aureus representem o principal agente etiológico das infecções nos setores de
emergência nos Estados Unidos (VANDECASTELLE et al., 2003; MORAN et al.,
2006).

         De acordo com estudos realizados a resistência do Staphylococcus aureus a
meticilina nas amostras estudadas foi de 64% (SOUZA, 2011).

         Em um trabalho realizado no Uruguai identificou trinta e três pacientes com
infecção pelo CA-MRSA e destas infecções 36% dos pacientes foram a óbito. Sendo
que 100% delas não tinham sensibilidade a sulfametoxazol, trimetoprima e a
vancomicina e como foi citado a cima MRSA, há resistencia também a meticilina,
oxacilina e demais beta-lactâmicos (LOPES, 2005).

         Segundo pesquisas nos Estados Unidos a proporção de MRSA ultrapassa
50% dos casos entre pacientes em UTI. Enquanto que no Brasil os índices dessas
cepas também são bastante elevados entre 40% a 80%, principalmente em UTIs
(CRF-SP, 2011).

         Como mostra estudos no hospital-escola de São Paulo, onde a existência de
pacientes com sepse hospitalar por MRSA alcançou 73,22% dos casos de infecções
bacterianas e 56,33% foram a óbitos e 11,26% casos controlados. Este estudo
mostrou que a infecção causada por essa cepa provocou um índice elevado de
mortalidade, sem levar em consideração a doença inicial do paciente (RATTI;
SOUZA, 2009).

         Assim como esses, são vários os estudos que mostram a prevalência de
cepas MRSA dentre as infecções bacterianas, e o fato da resistência à meticilina
dificultar o tratamento com vários antimicrobianos é o que preocupa diante das
39



possíveis conseqüências para o tratamento dessas infecções muitas vezes
complicadas e com grandes chances de morbidade e mortalidade tanto em adultos
quanto em crianças (FERREIRA, et al., 2009).

7 TRATAMENTO

        Como opção de defesa contra a ameaça do Staphylococcus aureus em 1996
ocorreu a descoberta do antibiótico glicopeptídico vancomina, isolado do fungo
Amycolatopsis orientalis pelo grupo Eli Lilly. O nome surgiu da expressão inglesa “to
vanquish” (aniquilar, destruir). Por causa de seu excelente desempenho frente a
cepas de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, conhecidos por MRSA
(“methicillin-resistant” Staphylococcus aureus), vancomicina quase se transformou
numa lenda. Este fato decorre não apenas devido a sua comprovada eficácia ao
longo    das   décadas,   mas,   sobretudo,    porque   ainda   é   mais   acessível
economicamente (SILVEIRA et al., 2006). Porém, já foi descrito casos de
Staphylococcus aureus resistente à glicopeptídeos (GRSA) (TAVARES, 2000;
SPIANDORELLO; RIBEIRO; ALVAREZ, 2005; LANGE, 2006). Sabe-se que existe
para esses casos de cepas resistente aos glicopeptídeos o uso da linezolida,
pertencente à classe das oxazolidinonas (SOUZA; REIS; PIMENTA, 2005).

8 PROFILAXIA

        O controle hospitalar de MRSA endêmico tem se baseado em diversas
estratégias complementares: identificação precoce e isolamento de portadores
assintomáticos, para evitar sua disseminação; lavagens do corpo com anti-sépticos;
tratamento sistêmico e/ou tópico, bem como um melhor cumprimento da higiene das
mãos e de outras medidas de precauções convencionais para reduzir o estado de
portador; e medidas de controle dos antimicrobianos para reduzir a pressão seletiva
dos antibióticos. Essa abordagem pode ajudar a minimizar a propagação de MRSA,
e reduzir as taxas de portadores e infecção de MRSA em hospitais onde há
endemia. Além disso, o cumprimento dessas medidas deverá ter uma repercussão
clínica positiva nos pacientes de alto risco, como aqueles na unidade de terapia
intensiva (UTI) (ALVAREZ; LABARCA; SALLES, 2010).
40



9 MATERIAIS E MÉTODOS

      Para o desenvolvimento deste trabalho foram utilizados livros, revistas, artigos
científicos, com pesquisa em sites de buscas como Scielo, Medline, Bireme, Google
Acadêmico e Pubmed com as seguintes palavras chaves: MRSA, resistência
bacteriana, Staphylococcus aureus, meticilina, Staphylococcus aureus resistente à
meticilina. O método utilizado foi descritivo, por meio de levantamento bibliográfico,
que tem como objetivo reconhecer e dar crédito à criação de outros autores através
da revisão de literatura, reportando e avaliando o conhecimento produzido em
pesquisas prévias, destacando conceitos, procedimentos, resultados, discussões e
conclusões relevantes para o trabalho desenvolvido.
41



10 CONSIDERAÇÕES FINAIS

      A   obtenção    dos    dados   com    o   levantamento    bibliográfico   para   o
desenvolvimento deste trabalho conclui que o MRSA consiste na resistência do
Staphylococcus aureus frente à meticilina. Essa resistência se dá por dois
mecanismos principais. O primeiro, é a produção de β-lactamases, que degradam e
desativam o anel β-lactâmico desses antibióticos. O segundo, está ligado a uma
alteração causado por um gene mecA relacionado as proteínas de fixação de
penicilinas. A meticilina, um antibiótico β-lactâmico, produz efeito bactericida através
da ligação covalente do antimicrobiano a uma ou mais proteínas de ligação a
penicilina, que são enzimas alvo, onde ocorre a interação das proteínas de ligação à
penicilina com os beta-lactâmicos, inibindo a sua função de transpeptidases
impedindo a ligação com o seu substrato D-alanil-D-alanina, o que não permite a
formação de ligação transversa da peptideoglicana. Uma vez que a atividade
transglicosilase é fundamental para a expressão da resistência a meticilina,
justificando que mutantes transglicosilase negativos têm quantidade de fragmentos
curtos de unidades dissacarídicas aumentadas. Existem medidas para evitar
infecções por essa cepa, tais como: identificação precoce de MRSA, uma melhor
avaliação no emprego dos antimicrobianos, higienização hospitalar e pessoal, as
quais reduziriam muitos casos de epidemia hospitalar ou infecções na comunidade.
E como opção para o tratamento de MRSA, utiliza-se o antibiótico vancomicina ou
teicoplanina. Embora existam relatos de cepas também resistentes à classe destes
antimicrobianos. Como alternativa na presença desses casos utiliza-se o antibiótico
linezolida, da classe das oxazolidinonas. Tendo-se sempre a necessidade do
desenvolvimento de novos fármacos para combater o possível surgimento de novas
cepas resistentes.
42



11 CONCLUSÃO

      O que podemos concluir com nosso trabalho, é que existem dois mecanismos
principais de resistência dos Staphylococcus aureus à meticilina, a produção de β-
lactamases por essas bactérias, que é uma enzima que irá degradar o anel β-
lactâmico da meticilna; ou uma alteração nas proteínas de ligação a penicilinas
(PLPs). Sendo este último o mais comum, ocorrendo devido a ação de um gene,
chamado gene mecA que irá sintetizar uma proteína de ligação à penicilina
modificada a PLP2a. Ela será responsável por realizar as transpeptidases que antes
eram realizadas pelas proteínas nativas do Staphylococcus aureus que foram
inativas pela meticilina, uma vez que esta PLP2a é insensível a meticilina, assim
como a PLP2, responsável pela transglicosilase. Na expressão da resistência à
meticilina ambas irão trabalhar juntas na construção da parede celular do
Staphylococcus aureus, uma sintetizando os peptídeoglicanos imaturos e outra
catalisando as ligações de seus aminoácidos, formando os peptídeoglicanos
maduros, mantendo desta forma esta cepa forte e resistente a este antibiótico.
      Temos como tratamento para casos de Staphylococcus aureus resistente à
meticilina, a vancomicina, e a teicoplanina, embora já existam relatos de cepas
resistentes também a esses antibióticos, e como alternativa para elas pode-se fazer
a associação de vancomicina com algum antibiótico β-lactâmico, e o uso da
linezolida, um antibiótico da classe das oxazolidononas. Tendo em vista que o
correto antes de administrar qualquer um desses antibióticos é realizar um
antibiograma para evitar erros de indicação, e administrar o antibiótico específico
para a cepa infectante. Evitando que casos de resistência aumentem, ou se
propaguem ainda mais.
43



                                 REFERÊNCIAS


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Staphylococcus aureus resistente à meticilina uma revisão da literatura

  • 1. b FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DEFERNANDÓPOLIS ANE CAROLINE PIZI BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI MAYARA SIGNORI DANTAS PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma revisão da literatura FERNANDÓPOLIS 2011
  • 2. ANE CAROLINE PIZI BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI MAYARA SIGNORI DANTAS PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma revisão da literatura Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. Dr. Anísio Storti FERNANDÓPOLIS 2011
  • 3. Autorizo a reprodução e divulgação total ou parcial deste trabalho, por qualquer meio convencional ou eletrônico, para fins de estudo e pesquisa, desde que citada a fonte. Pizi,Ane Caroline; 1991- Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA): uma revisão da literatural/Ane Caroline Pizi; Bruna T. Quiozini Kobayashi; Mayara Signori Dantas; Patrícia Carla de Moraes Freitas. – 2011. 46 f. : il. color. ; 15 cm Orientador: Anisio Storti. Trabalho de conclusão de curso (Especialização) – Faculdades Integradas de Fernandópolis, Farmácia, 2011. 1. Staphylococcus aureus. 2. Resistência. 3. Meticilina. I. Ane Caroline Pizi. II. Faculdades Integradas de Fernandópolis. Curso de Farmácia. III. Título. CDU – 616.83
  • 4. ANE CAROLINE PIZI BRUNA TIEMY QUIOZINI KOBAYASHI MAYARA SIGNORI DANTS PATRÍCIA CARLA DE MORAES FREITAS Staphylococcus aureus RESISTENTE À METICILINA (MRSA): uma revisão da literatura Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: 31 de outubro de 2011. Banca examinadora Assinatura Conceito Prof. Dr. Anísio Storti (Orientador) Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira (Avaliador 1) Prof. MSc. Roney Eduardo Zaparoli (Avaliador 2) Prof. Dr. Anísio Storti Presidente da Banca Examinadora
  • 5. Aos meus pais, Rosineida e Marco Antonio. Sem eles nada disso seria possível. Mesmo diante de dificuldades, eles sempre estiveram ao meu lado e em nenhum momento desacreditaram de mim. Devo a eles muitas desculpas, mas muito mais agradecimentos. Eles são minha vida, meu porto seguro. Muito obrigada mãe, muito obrigada pai, vocês estarão sempre em mim, pra onde quer que eu vá! Ane Caroline
  • 6. Dedico à minha linda mãe Celena, que me deu educação, amor, e tudo de melhor que poderia passar para mim e meu irmão Denis. Por cuidar de mim, me encaminhar para bons caminhos, sempre ensinando a ter caráter, respeito, humildade e paciência. Mãe você merece todo amor e admiração que sinto por você! Bruna
  • 7. Dedico este meu trabalho ao meu pai Newiton(in memorian). À minha mãe Regina, a quem devo minha vida. À minha irmã Paola que tanto amo. Ao meu namorado Edilson que esteve ao meu lado todo esse tempo. A todos meus amigos e familiares, que sempre acreditaram em mim. Ao Djalma, meu padrasto que sempre me deu excelentes conselhos. Mayara
  • 8. Dedico este trabalho a Deus porque acredito que ele tem uma nova história para mim, aos meus pais Rozânia e João por ter me dado a vida. A minha avó Veny pelo seu amor, dedicação e sempre acreditar em mim. Enfim a todos meus familiares e amigos por todo apoio e carinho, fatores essenciais para que eu chegasse até aqui. Patrícia Carla
  • 9. AGRADECIMENTOS Agradecemos, primeiramente, a um Deus do impossível, até nos momentos em que pensamos não ter capacidade de suportar, Ele nunca desistiu de nós. Por ter colocado pessoas maravilhosas em nossa vida, por ter nos dado força para continuar essa árdua luta por esses anos. Aos nossos pais que nos deram a vida e nos ensinaram a vivê-la com dignidade, que iluminaram os caminhos obscuros com afeto e dedicação para que os trilhássemos sem medo e cheios de esperanças, que se doaram inteiros e renunciaram aos seus sonhos para que, muitas vezes, pudéssemos realizar os nossos. Pela longa espera e compreensão durante nossas longas viagens. A vocês, pais por natureza, por opção e amor, não bastaria dizer, que não temos palavras para agradecer tudo isso. Mas é o que nos acontece agora, quando procuramos arduamente uma forma verbal de exprimir uma emoção ímpar. Uma emoção que jamais seria traduzida por palavras. Nosso muito obrigado. Amamos vocês! Aos nossos irmãos, que estão sempre nos apoiando em nossas decisões, por acreditarem em nosso potencial e estarem sempre nos motivando. Aos nossos namorados, que com toda a paciência estiveram ao nosso lado, nos motivando, acreditando que chegaríamos a essa etapa final. Aos professores, que nos transmitiram sólidos conhecimentos e nos deram a base para concluirmos esse curso. Aos amigos e familiares, que estiveram presentes em muitos momentos importantes de nossa vida. E a todos aqueles que, direta ou indiretamente, fizeram parte dessa historia. O nosso muito obrigado a todos!
  • 10. “O futuro se faz agora e cada erro é uma vitória, pois a derrota não existe. Não há conquista sem labuta. A vida é uma infinita luta, onde só perde quem desiste” DOUGLAS RAFAEL
  • 11. RESUMO Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA): uma revisão da literatura No ano de 1930 Fleming descobriu o primeiro antibiótico: a penicilina. A penicilina foi muito utilizada no tratamento de diversas enfermidades causadas por Staphylococcus sp e Streptococcus sp, tais como, pneumonias, infecções aéreas superiores, septicemias, entre outros. Quando surgiu a antibioticoterapia, não era comum a resistência a drogas específicas por parte das bactérias que causam infecções humanas. No entanto a resistência à penicilina se manifestou porsteriormente por meio de produção de β-lactamases. Na década de 1950, a introdução de inúmeros antimicrobianos agravou o quadro de resistência à penicilina, que posteriormente foi acentuado com a chegada dos antibióticos β- lactâmicos, como por exemplo, a meticilina. Nas últimas décadas, o surgimento de novas formas de resistência e a distribuição de germes multirresistentes contribuiu para o agravamento do quadro. O papel selecionador das substâncias resistentes acontece por meio da pressão seletiva resultante de ampla utilização das substâncias antimicrobianas. Isso favoreceu a predominância de cepas cada vez mais resistentes, dentre elas o Staphylococcus aureus, pertencente à família Micrococaceae, do gênero dos Staphylococcus que pode ser aeróbio ou anaeróbio facultativo, destacando-se como importante causador de infecções hospitalares e com a primeira cepa resistente a meticilina isolada na Inglaterra. Tanto a penicilina quanto a meticilina atuam ligando-se covalentemente às proteínas de ligação à penicilina, o que está de acordo com o fato de serem antimicrobianos β-lactâmicos. Essa atividade é fundamental para a expressão da resistência a meticilina, que também baseia-se no fato de que mutantes transglicosilase negativos têm quantidades aumentadas de fragmentos curtos de unidades dissacarídicas. As bactérias sobreviveriam apenas na presença de meticilina se a PLP 2 (proteínas de ligação a penicilina) sintetizasse unidades de glicanas suficientemente longas para compensar a diminuição da transpeptidação na parede celular realizada pela PLP 2a. O controle de MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina), esta baseado em várias estratégias como, por exemplo, identificação precoce e isolamento de portadores assintomáticos, protocolos de higienização com anti- séptico, entre outros. Essa abordagem poderia ajudar a minimizar a propagação de MRSA, e reduzir a taxa de portadores, assim como auxiliar no controle da infecção de MRSA em hospitais onde há endemia. Atualmente, utiliza-se a vancomicina como alternativa terapêutica, porém há dados que sugerem a resistência também para esse antibiótico. Palavras chaves: Staphylococcus aureus. Resistência. Meticilina.
  • 12. ABSTRACT Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a literature review In 1930 Fleming discovered the first antibiotic, penicillin. Penicillin was widely used in treating various diseases caused by Staphylococcus sp and Streptococcus sp, such as pneumonia, upper airway infections, septicemia, among others. When did the antibiotic therapy was not common resistance to specific drugs by bacteria that cause human infections. However, the resistance to penicillin was later expressed by β-lactamase production. In the 1950s, the introduction of numerous antibiotics, worsening resistance to penicillin, which was later increased with the arrival of the β- lactam antibiotics, such as methicillin. In recent decades, the emergence of new forms of resistance and distribution of multidrug-resistant organisms contributed to the worsening of the situation. The role of substances resistant picker occurs through the selective pressure resulting from widespread use of antimicrobial substances. This favored the predominance of increasingly resistant strains, among them Staphylococcus aureus, Micrococaceae belonging to the family, the genus of Staphylococcus that can be aerobic or facultative anaerobes, highlighting an important cause of hospital infections and the first resistant strain methicillin isolated in England. Both penicillin and methicillin act by binding covalently to penicillin- binding protein, which is consistent with the fact that they are β-lactam antibiotics. This activity is essential for the expression of resistance to methicillin, which is also based on the fact that negative transglycosylase mutants have increased amounts of short fragments disaccaridic units. The bacteria survive in the presence of methicillin only if the PLP 2 (penicillin binding proteins) synthesized glycans units long enough to compensate for the decrease in cell wall transpeptidation in the second held by the PLP. The control of MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), is based on several strategies, for example, early identification and isolation of asymptomatic carriers of cleaning protocols with antiseptic, among others. This approach could help minimize the spread of MRSA, and reduce the rate of carriers as well as aid in infection control in hospitals where MRSA is endemic. Currently, vancomycin is used as an alternative therapy, but evidence suggests also the resistance to this antibiotic. Keywords: Staphylococcus aureus. Resistance. Methicillin.
  • 13. LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 - Meticilina (sal sódico) 30 Figura 2 - Síntese esquematizada da parede celular em Staphylococcus aureus 33 Figura 3 - Diagrama esquemático da síntese da parede celular em Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, na presença de antimicrobianos β-lactâmicos. Strong crosslinks – ligações transversas simples; PBP – proteína de ligação a penicilina; PBP2’ – proteína de ligação de penicilina 2’; β-lactam – βlactâmico; D-ala – D- alanina 35
  • 14. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária CA-MRSA - Community Acquired Methicillin Resistant Staphylococcus aureus CEB - Clone Epidêmico Brasileiro CGLAB - Coordenação Geral de Laboratórios em Saúde CGLB - Coordenação Geral de Laboratórios de Saúde Pública CTI - Centro de Terapia Intensiva EPS - Substância Polimérica Extracelular GRSA - Staphylococcus aureus Resistente aos Glicopeptídeos IH - Infecções Hospitalares MDR - Multidrug Resistance MRSA - Methicillin Resistant Staphylococcus aureus MSCRAMM - Microbial Surface Componentes Recognizing Adhsive Matrix Molecules MSSA - Staphylococcus aureus Sensível à Meticilina OPAS - Organização Pan Americana de Saúde no Brasil PBP - Proteínas Ligadoras de Penicilina PIA - Polysaccharide Intercellular Adhesin PLP - Proteínas de Ligação a Penicilina PRSP - Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae PVL - Panton Valentin Leucocidina RFLP - Restriction fragment length polimorphism RM - Rede de Monitoramento RNA - Ácido Ribonucléico rRNA - Ácido Ribonucléico Ribossômico SCC - Staphylococcal Cassette Chromosome SCCmec - Staphylococcal Cassete Chromossome mec SENTRY - Programa Internacional de Vigilância Epidemiológica UV - Radiação Ultravioleta
  • 15. SUMÁRIO INTRODUÇÃO................................................................................................................................... 14 1 ANTIBIÓTICOS .............................................................................................................................. 17 2 SURGIMENTO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA ............................................................. 19 2.1 Mecanismos de resistência aos antibióticos ................................................................ 20 2.1.1 Resistência mediada pelo cromossomo ............................................................................... 22 2.1.2 Resistência mediada por Plasmídio ...................................................................................... 22 2.1.3 Resistência mediada por Transposons ................................................................................ 23 2.1.4 Bases não-genéticas para a resistência............................................................................... 23 2.2 Fatores que causam resistência ........................................................................................... 24 2.2.1 Monitoramento da resistência bacteriana ............................................................................ 25 3 Staphylococcus aureus .............................................................................................................. 26 3.1 Biofilme ....................................................................................................................................... 28 3.2 Patogênese................................................................................................................................. 29 4 METICILINA ................................................................................................................................... 29 4.1 Farmacocinética ............................................................................................................... 30 4.2 Espectro antibacteriano .................................................................................................. 31 4.3 Indicações ......................................................................................................................... 31 4.4 Toxicidade ......................................................................................................................... 31 4.5 Posologia........................................................................................................................... 32 5 Staphylococcus aureus RESISTENTE A METICILINA: MRSA ....................................... 32 6 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS .............................................................................................. 38 7 TRATAMENTO ..................................................................................................................... 39 8 PROFILAXIA ......................................................................................................................... 39 9 MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................................... 40 10 CONSIDERAÇÕES FINAIS ............................................................................................... 41 11 CONCLUSÃO ..................................................................................................................... 42 REFERÊNCIAS ........................................................................................................................ 43
  • 16. 14 INTRODUÇÃO O desenvolvimento de fármacos eficientes no combate a infecções bacterianas no decorrer das últimas décadas revolucionou o tratamento médico, ocasionando uma drástica diminuição da mortalidade causada por doenças microbianas. No entanto, a disseminação do uso de antibióticos lamentavelmente fez com que as bactérias também desenvolvessem defesas relativas aos agentes antibacterianos, com o conseqüente aparecimento de resistência. A resistência bacteriana a vários antibióticos e agentes quimioterápicos impõe sérias limitações às opções para o tratamento de infecções bacterianas, representando um risco para a saúde pública. Esta resistência prolifera-se rapidamente através de transferência genética, atingindo algumas das principais bactérias Gram-positivas, como enterococos, estafilococos e estreptococos (SILVEIRA et al., 2006). O Staphylococcus aureus morfologicamente se apresenta como coco Gram- positivo, com cerca de 0,5 à 1mµ de diâmetro e pertence à família Microccaceae. Crescem bem em meio de agar-sangue, de 18 à 24 horas, formam colônias de 1 a 3 mm de diâmetro, circulares, lisas, e de consistência butirosa (amanteigada). Todas são catalase-positivas. As bactérias são encontradas no solo, na água e em produtos derivados de animais, como queijo, ovos, carne e leite. Contudo, são encontradas com mais freqüencia na pele, glândulas da pele e regiões membranosas de mamíferos e pássaros, sendo também inúmeras vezes encontradas na boca, nas glândulas mamárias e nos tratos gastrointestinais, urinário e respiratório alto. Resistentes ao meio ambiente podem após meses, ser isoladas em secreções orgânicas ressecadas. São mortas muito rapidamente pela exposição ao desinfetante como clorexidina e fenóis sintéticos, e pelo calor à 60°C por 30 minutos (MARTINS JÚNIOR et al., 2009). Staphylococcus é um gênero de bactérias que são patógenos humanos e de outros mamíferos. As infecções causadas por Staphylococcus aureus, podem ser: bacteremias, endocardite, meningite, osteomielite, artrite séptica, pneumonia, empiema, piodermas, abscessos renais. O Staphylococcus aureus é um microorganismo capaz de causar desde pequenos furúnculos até sepse grave, sendo a principal bactéria causadora de doenças comunitárias e infecções hospitalares (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011).
  • 17. 15 Em uma visão clínica, o Staphylococcus aureus tornou-se a espécie bacteriana de maior importância entre os estafilococos, pois vem sendo destacado como agente de infecção hospitalar entre as décadas de 50 e 60 especificamente em função das cepas resistentes à penicilina (FARIA, 2008). A meticilina, um antimicrobiano beta-lactâmico, foi lançada no mercado em 1960, como alternativa terapêutica contra cepas produtoras de penicilinase, uma vez que essa droga não sofre ação dessa enzima (MARTINS JUNIOR et al., 2009). Meticilina é utilizado para o tratamento das infecções hospitalares. Pertence ao grupo das penicilinas (β-lactâmicos) que agem na parede celular bacteriana. Existem dois mecanismos responsáveis pela resistência de Staphylococcus aureus aos agentes β-lactâmicos: o primeiro é a produção de beta-lactamases, enzimas que degradam e inativam o anel beta-lactâmico desses antibióticos; o segundo mecanismo está relacionado com uma alteração nas proteínas de fixação de penicilinas (PBPs), causado por um gene chamado mecA (SVIDZINSKI et al., 2007). Após seu lançamento, foi isolada uma cepa de Staphylococcus aureus resistente a essa droga (“Methicillin Resistant Staphylococcus aureus” – MRSA) na Inglaterra (FARIA, 2008). O primeiro caso de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, um β- lactâmico resistente a ação das β-lactamases, tornou-se um problema clínico e epidemiológico global. O crescimento do número de infecções causadas por Staphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA), nas quais é muito assídua a ocorrência de resistência múltipla, e constitui um grave problema para o começo de uma terapia. Em países subdesenvolvidos as infecções hospitalares alcançam de 5 a 10% dos pacientes hospitalizados (RATTI; SOUZA, 2009). A Capacidade de aquisição de genes que conferem multirressistência aos antimicrobianos normalmente prescritos no tratamento de infecções associadas a esses microorganismos é outra importante característica deste patógeno (LANGE, 2006). O uso indiscriminado de antibióticos tem favorecido a essa pressão seletiva, resultando na seleção e predominância de espécies cada vez mais resistentes. Para uma melhor compreensão das causas da resistência bacteriana é preciso entender como os microorganismos adquirem a resistência, como passam a expressar essas novas características e de onde vem essa informação.
  • 18. 16 Os antibióticos glicopeptídeos, em particular a vancomicina, ainda são os mais populares para o tratamento de cepas do tipo MRSA (TAVARES, 2000; FIOL; MATTOS FILHO, GROPPO, 2008). Através das aulas de farmacologia conhecemos os efeitos da resistência bacteriana, onde foi citado a resistência do Staphylococcus aureus à meticilina. Atualmente o crescimento da resistência tem tido muita repercussão, tornando-se preocupante nas áreas médicas, e isso fez com que despertasse nossa atenção sobre este assunto para o desenvolvimento deste trabalho, assim como seus efeitos na saúde da população. O objetivo geral deste trabalho é estudar as principais causas que levam a resistência e em específico a resistência do Staphylococcus aureus à meticilina.
  • 19. 17 1 ANTIBIÓTICOS Os antibióticos são compostos naturais ou sintéticos com capacidade de parar o crescimento ou provocar a morte de fungos e bactérias. Quando causam a morte são chamados de bactericidas; quando inibem o crescimento bacteriano, de bacteriostáticos (NEU; GOOTZ, 1996; BORBA et al., 2009). Paul Ehrlich, no início do século XX, deu origem ao primeiro antibiótico sintético, arsefenamina, como nome comercial Salvarsan, utilizado contra sífilis. Contudo, o que marcou o tratamento das infecções bacterianas foi a descoberta da penicilina, no final da década de 20, por Fleming. Portanto, para a penicilina ser introduzida como agente terapêutico, passaram-se mais de dez anos. Durante este tempo, foi verificado por Gerhard Domagk, que o corante vermelho prontosil (pró- fármaco) apresentava atividades in vivo contra infecções provocadas por espécies de Streptococcus. Isso deu origem a uma nova classe de antibióticos sintéticos, que foram introduzidos no início dos anos 40 e constituíam a primeira classe de agente efetivo no combate a infecções sistêmicas, as sulfas ou sulfonamidas (FERREIRA; PAES; LICHTESNSTEIN, 2008). Vários antibióticos foram descobertos entre as décadas de 40 e 60, pela triagem de produtos naturais microbianos, grande parte desses antibióticos era eficaz para o tratamento de bactérias gram-positivas: beta-lactâmicos (cefalos- porina), aminoglicosídeos (estreptomicina), tetraciclinas (clortetraciclina), macrolídeos (eritromicina), peptídeos (vancomicina) e outros (cloranfenicol, rifa- micina B, clindamicina e polimixina B). Apenas três derivados sintéticos foram introduzidos no mercado durante esse tempo: isoniazida, trimetoprima e metronidazol (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010). A penicilina G (benzil - penicilina) foi introduzida como agente terapêutico na década de 40. Depois de sua industrialização, devido a Segunda Guerra Mundial, observou-se um crescimento acelerado na descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos, assim como seu consumo generalizado (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010; NEU; GOOTZ, 1996). São utilizados variados termos para dar nome aos medicamentos utilizados contra as infecções causadas por micro-organismos. Cabe uma breve reflexão sobre a origem dos nomes “antibióticos”, “quimioterápicos” e “antimicrobianos”, que por vezes são utilizados com a mesma distinção (TAVARES, 1989).
  • 20. 18 O termo antibiótico, no dia-a-dia, tem sido utilizado para denominar os fármacos de origem natural (incluindo análogos e derivados) produzidos por seres vivos (fungos ou bactérias em sua maioria) e eliminados no meio ambiente. Enquanto que o termo quimioterapia é utilizado popularmente como sinônimo de agentes que destroem ou inibem o crescimento das células cancerosas, evitando referir-se ao tratamento anti-infeccioso. Opta-se pelo uso de “antimicrobiano”, como um termo mais amplo por representar fármacos que podem ser naturais ou sintéticos, com capacidade de inibir o crescimento ou matar micro-organismos causadores de infecções. Por fim, os fármacos utilizados no tratamento de infecções podem ser classificados em antibacterianos, antifúngicos ou antivirais, de acordo com o micro-organismo alvo do medicamento (TAVARES, 1989; RANG et al., 2007). Antibióticos semi-sintéticos eficazes para o tratamento de patógenos gram- positivos e gram-negativos, análogos aos naturais já existentes, foram inseridos no mercado por volta de 1960 e 1980. Grande parte deles foi obtida através de protótipos naturais antimicrobianos, como derivados beta-lactâmicos (análogos de penicilina e cefalosporina, ácido clavulânico, aztreonam), análogos da tetraciclina, derivados aminoglicosídicos (gentamicina, tobramicina, amicacina) (BORBA et al., 2009). A genômica e as triagens de coleções de composto foram às principais ferramentas utilizadas para a busca de novos antibióticos, isso ocorreu no final do século XX. No entanto, houve uma dolorosa diminuição na identificação de novos protótipos antibióticos, uma vez que conjuntamente ocorreu um aumento na ocorrência de resistência bacteriana. Essa época foi marcada pela modificação do mercado de antibióticos e pela inserção da classe das fluoroquinolonas sintéticas, na metade dos anos 80, originadas a partir do ácido nalidíxico. Outros antibióticos baseados em protótipos naturais, como imipenem (derivado beta-lactâmico) e análogos da eritromicina (derivado macrolídeo) também foram inseridos neste período (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010). No início da antibioticoterapia não era comum a resistência a drogas específicas por parte das bactérias que causam infecção humana. Os problemas e sua importância começaram com a introdução de inúmeros antimicrobianos na década de 50 e sua variada utilização se expandiu a partir de 1960, quando foram inseridos novos antibióticos β-lactâmicos, não bastante, os problemas se agravaram nas décadas de 80 e 90, com o surgimento de novas formas de resistência e a
  • 21. 19 distribuição de germes multirresistentes. O papel selecionador das substâncias resistentes, que acontece através da pressão seletiva resultante de seu emprego clínico (humano e veterinário), industrial (conservação de alimentos), comercial (engorda de animais) e experimental é a causa da importância das substâncias antimicrobianas no aumento do fenômeno da resistência (TAVARES, 2000). 2 SURGIMENTO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA No começo foi reconhecida como uma curiosidade científica, mas logo se tornou uma ameaça à eficácia do tratamento. Nas décadas de 50 e 60, com o desenvolvimento de novas famílias de antimicrobianos e as modificações dessas moléculas nas décadas de 60 e 80 fez acreditar que seria possível estar adiante dos agentes patogênicos. No entanto, está diminuindo as novas gerações de antibióticos e conjuntamente os incentivos para fabricação de novos medicamentos, que per- mitam combater o problema da fármaco-resistência, que já são poucos (CRF-SP, 2011). A população bacteriana tem habilidade natural em se adaptar e como conseqüência acabam por desenvolver resistência aos antibióticos. Além do uso descontrolado de antibióticos, que aumenta a pressão seletiva, e, também, a oportunidade da bactéria ser exposta aos mesmos, o que facilita a mesma adquirir mecanismos de resistência. Essa resistência é inevitável e irreversível. Conseqüência natural da célula bacteriana se adaptar frente à exposição aos antibióticos. Além de ser um problema mundial, o impacto causado pelas bactérias- resistentes e o uso descontrolado de antibióticos estão preocupando o meio científico (SANTOS, 2004). A resistência das bactérias frente aos antibióticos é considerada uma manifestação natural dirigida pelo principio evolutivo da adaptação genética dos organismos frente às transformações em seu habitat. Existe a possibilidade das bactérias produzirem varias gerações somente em algumas horas, devido seu tempo de duplicação ser de apenas 20 minutos, ocorrendo inúmeras chances para uma adaptação evolutiva, pois a freqüência de mutações naturais para determinado gene em populações bacterianas é muito baixa, cerca de uma por 106 - 108 células por divisão. Ou seja, a probabilidade é de que uma célula em cada 10 milhões, ao dividir-se, irá produzir uma célula-filha, que conterá uma mutação em determinado gene. Contudo, é possível que exista um número de células bem maior que este
  • 22. 20 numa infecção, com isso a chance de uma mutação produzir reversão da sensibilidade e resistência a certos fármacos pode ser muito alta em algumas espécies de bactérias (SILVEIRA et al., 2006). Mesmo sendo insuficiente a presença de poucos microorganismos geneticamente modificados para se produzir resistência, se existir alguns mutantes resistentes a determinados antimicrobianos em uma população bacteriana infecciosa e esta for exposta a este fármaco, os que tiverem modificações genéticas terão maior vantagem seletiva. A drástica redução da população bacteriana obtida pelo agente quimioterápico possibilita em diversos casos, que as defesas naturais do hospedeiro possam combater efetivamente os patógenos invasores. Toda via, isso não acontecerá caso a infecção for originada por uma população de bactérias inteiramente resistentes ao fármaco ou se as defesas humanas estiverem por um momento deficiente (SILVEIRA et al., 2006). 2.1 Mecanismos de resistência aos antibióticos A resistência bacteriana a drogas é mediada por quatro mecanismos principais de ação: - A produção de enzimas pelas bactérias, que inativam a droga, como por exemplo, as beta-lactamases inativam as penicilinas e as cefalosporinas hidrolisando o anel β-lactâmico das drogas. - A construção de alvos modificados pelas bactérias para os quais as drogas são ineficazes, por exemplo, uma proteína mutante na subunidade ribossomal 30S pode resultar em resistência à estreptomicina e um rRNA 23S metilado resulta em resistência a eritromicina. - As bactérias alteram sua permeabilidade, de modo que a concentração intracelular de uma determinada droga não é alcançada, por exemplo, a tetraciclina é menos concentrada nas bactérias resistentes que nas suscetíveis. - Para a exportação das drogas as bactérias utilizam uma “bomba de multirresistência às drogas” (bombas MDR – multidrug resistance). As bombas MDR importam prótons e, em uma reação de troca, exportam uma variedade de moléculas estranhas, incluindo certos antibióticos, como as quinolonas ( LEVINSON; JAWETZ, 2005). A resistência às drogas se da pelas modificações genéticas no organismo, por uma mutação cromossomal ou pela aquisição de um plasmídio ou de um
  • 23. 21 transposon, na maioria dos casos. Também ocorrem mudanças não–genéticas, embora sejam de menor importância (BORBA et al., 2009). Na tabela 1 são descritas determinadas bactérias clinicamente importantes e as principais drogas as quais são resistentes. Note que, embora essas bactérias também sejam resistentes a outras drogas, para simplificar, apenas as drogas mais características estão descritas (LEVINSON; JAWETZ, 2005). Tabela 1 - Mecanismo de resistência às drogas. Mecanismo Exemplo Importante Drogas normalmente afetadas Inativação da droga Clivagem por β- Drogas β-lactâmicas como lactamase penicilinas e cefalosporinas Modificação do alvo 1. Mutação em Penicilinas da droga na bactéria proteínas de ligação à penicilina 2. Mutação na proteína Aminoglicosídeos, como a da subunidade estreptomicina ribossomal 30S 3. Substituição da Vancomicina alanina por lactato no peptídeoglicano 4. Mutação na DNA- Quinolonas girase 5. Mutação na RNA- Rifampicina polimerase 6. Mutação na catalase- Isoniazida peroxidase Redução da Mutação nas proteínas Penicilinas, Aminoglicosídeos e permeabilidade à de porinas outros droga Exportação da droga Bomba de Tetraciclinas, Sulfonamidas para fora da bactéria multirresistência às drogas(MDR) Fonte: LEVINSON; JAWETZ, 2005.
  • 24. 22 A aquisição de resistência microbiana a antimicrobianos pode acontecer por intermédio de mutações e a obtenção de plasmídios R (resistência) por mecanismos químicos distintos, podendo também gerar enzimas que alteram a parte ativa da molécula do antimicrobiano, transformando-o praticamente inativo, ou sintetizar novas enzimas que não sofrem a ação do antimicrobiano e que tem igual atividade metabólica das enzimas que são inativadas pelo mesmo. Mecanismos como a redução da permeabilidade da célula bacteriana, mudanças de moléculas onde se aderem os antibacterianos e expulsão do antibacteriano de dentro da célula também concedem resistência a drogas antimicrobianas. Ligado a estes fatores, menores concentrações de antimicrobianos modificam a estrutura e antigenicidade bacterianas, a síntese e excreção de enzimas que causam dano à saúde e a cinética de desenvolvimento bacteriano (RATTI; SOUZA, 2009). 2.1.1 Resistência mediada pelo cromossomo Essa resistência acontece pela mutação no gene que codifica para o alvo da droga ou para o sistema de transporte na membrana, que controla a entrada da droga na célula. A freqüência de mutações espontâneas geralmente varia de 10 -7 a 10-9, o que é bem mais baixo que a freqüência de aquisições de plasmídios resistentes. Em conseqüência, a resistência cromossomal se torna um problema clínico menor que a resistência mediada por plasmídio (NIKAIDO, 2009; LEVINSON; JAWETZ, 2005). 2.1.2 Resistência mediada por Plasmídio Os Plasmídios são moléculas de DNA extra-cromossomais, que podem capacitar suas bactérias hospedeiras a matar outras bactérias, carregando consigo informações genéticas (e até mesmo novos genes), capazes de resistir a ação dos antibioticos. Essas moléculas extra-cromossômicas podem ter um baixo ou alto peso molecular, fator este que irá determinar o número total de cópias que podem ser feitas a partir de um único plasmídio. Esta relação é inversamente proporcional, ou seja, quanto maior o peso molecular, menor o número de cópias a serem feitas (PELCZAR JUNIOR; CHAN; KRIEG, 1997). Do ponto de vista clínico a resistência assistida por plasmídio é muito importante por três razões:
  • 25. 23 - Acontece em diversas espécies distintas, especialmente em bastonetes Gram-negativos; - Os plasmídios constantemente conduzem resistência múltipla a drogas; - Possuem uma alta taxa de freqüência de uma célula para a outra, geralmente por conjugação (NIKAIDO, 2009). Plasmídios resistentes (fatores de resistência, fatores R) são moléculas do DNA de dupla fita, circulares e extracromossomais que transportam os genes para uma diversidade de enzimas que tem capacidade de degradar os antibióticos e mudar os sistemas de transporte (BORBA et al., 2009; LEVINSON; JAWETZ, 2005). Os fatores R podem levar um gene de resistência a antibióticos ou pode levar dois ou mais desses genes. Existem duas implicações clinicas de um plasmídio levar mais um gene de resistência: a primeira, e mais obvia, é a que a bactéria que possui o plasmídio possa ser resistente a mais de uma classe de antimicrobianos (por exemplo penicilinas e aminoglicosídeos), e a segunda é que a utilização de antimicrobianos irá escolher um organismo que é resistente a todos antimicrobianos cujo gene de resistência esta contido no plasmídio. Como por exemplo, se um organismo possui um plasmídio R, o uso de penicilina irá escolher um organismo resistente não só à penicilina, como também a tetraciclina, aminoglicosídeos (tais como estreptomicina e gentamicina), cloranfenicol e eritromicina (NIKAIDO, 2009LEVINSON; JAWETZ, 2005). 2.1.3 Resistência mediada por Transposons As sequências genéticas transferidas de dentro ou entre grandes frações de DNA, como o cromossomo bacteriano e os plasmídios, é o que se chama de Transposons. Um transposons típico para resistência à droga é composta por três genes flanqueados em ambos os lados por sequência de DNA menores, geralmente uma série de bases repetidas invertidas, que conduzem a interação do transposons com DNA maior. Os três genes codificam para: (1) a transponase, enzima que catalisa a excisão e reintegração do transposons; (2) um repressor que regula a síntese de transponase; e (3) o gene de resistência à droga (BORBA et al., 2009). 2.1.4 Bases não-genéticas para a resistência Há diversas razões não-genéticas para uma falha na inibição do crescimento de bactérias por algumas drogas:
  • 26. 24 - As bactérias se protegem dentro da cavidade de uma absorção no qual o antibiótico não penetra. O dreno cirúrgico nessa situação é necessário como adjunto à quimioterapia (LEVINSON; JAWETZ, 2005). - Podem continuar em um estágio estacionário, sem crescimentos; dessa forma, tornam-se insensíveis aos inibidores de parede celular como as penicilinas. Se diminuídas as defesas do hospedeiro e as bactérias começarem a se replicar, ela se torna outra vez susceptíveis às drogas, indicando que não existiu nenhuma modificação genética (LEVINSON; JAWETZ, 2005). - Sob certas circunstâncias os organismos que geralmente seriam mortos pela penicilina podem perder sua parede celular, sobreviver na forma de protoplastos e se tornarem insensíveis à droga, que possuem a parede celular como alvo (LEVINSON; JAWETZ, 2005). - O organismo pode parecer resistente devido a diversos fatores, como por exemplo, a administração de uma droga ou de uma dosagem errada, uma falha na droga em alcançar o seu sítio de ação ou um equívoco do paciente em tomar essa droga (FIOL; MATTOS FILHO, GROPPO, 2008). 2.2 Fatores que causam resistência O mau e excessivo uso dos antibióticos, junto com a distribuição a níveis inferiores ao que é sugerido em manuais terapêuticos, assim como as precárias condições de higiene, o fluxo contínuo de viajantes, o aumento de pacientes imuno comprometidos e a lentidão para o diagnóstico das infecções bacterianas têm favorecido o aumento da resistência não só nos hospitais, como também na comunidade como um todo, podendo atingir inclusive indivíduos saudáveis (FERREIRA; PAES; LICHTESNSTEIN, 2008; CRF-SP, 2011). Outro fator que pode contribuir com a disseminação da resistência bacteriana, é o uso de medicamentos falsificados, o trabalho dos profissionais de saúde ao focar sua atenção apenas no emprego de novos medicamentos, sem dar ênfase ao diagnóstico correto, meios que garantam a adesão do paciente ao tratamento e prescrição adequada, além de não levarem em consideração na sua prática as medidas básicas de higiene, como lavar as mãos ou trocar as luvas antes e depois de examinar o paciente. O reprocessamento inadequado dos equipamentos, também é importante na disseminação das doenças infecciosas (FIOL; MATTOS FILHO, GROPPO, 2008).
  • 27. 25 Mesmo nos hospitais que estão ligados a instituições de ensino existe infelizmente o problema do uso irracional de antibióticos, devido à formação precária de muitos dispensadores de medicamentos. Como também a propaganda, que tem grande influência na procura dos pacientes por antimicrobianos. O intercâmbio co- mercial e as viagens internacionais também têm participação no desenvolvimento de resistência. Por exemplo, se um microorganismo que se origina na África ou sudeste asiático, dentro de 24 horas ele pode chegar à fronteira americana. Um exemplo aconteceu quando autoridades de saúde do Canadá localizaram dois surtos de MRSA no norte do país, em uma pequena aldeia indígena. Publicações nos EUA mostraram que a maioria dos casos de febre tifóide multirresistente originou em seis países em desenvolvimento (CRF-SP, 2011). 2.2.1 Monitoramento da resistência bacteriana Em grande parte do mundo, o monitoramento da resistência microbiana é realizado desde janeiro de 1997 pelo programa Internacional de Vigilância Epidemiológica (SENTRY). Este programa tem analisado dados que abordam a resistência de patógenos bacterianos, tanto de origem hospitalar quanto comunitária. Há oitenta centros de monitoramento em conjunto com o SENTRY no mundo todo; entre os quais dez se encontram na América Latina. No Brasil, estes centros estão localizados em São Paulo, Rio de Janeiro, Florianópolis, Porto Alegre e Distrito Federal (RITO, 2008). Desde 2004, o projeto “Monitoramento e Prevenção da Resistência Microbiana em Serviços de Saúde” está em operação, consequência de uma parceria entre a ANVISA (Agencia Nacional de Vigilância Sanitária), a Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS) e a Coordenação Geral de Laboratórios De Saúde Pública (CGLAB) do Ministério da Saúde. Cujo objetivo é controlar e reduzir o aparecimento e a nossa difusão da resistência aos antibióticos em serviços de saúde do Brasil. Os hospitais participantes da Rede de Monitoramento da Resistência Microbiana (RM), em agosto de 2006, passaram a transmitir dados abordando a ocorrência de infecções e respectivos agentes causadores. Atualmente a rede conta com 114 hospitais em todo o território brasileiro, com estudos focados nas infecções primárias da corrente sanguínea, com confirmações laboratoriais em pacientes de unidades de terapia intensiva (UTI) (ANVISA, 2007).
  • 28. 26 3 Staphylococcus aureus No ano de 1880, Ogoston descreveu Staphylococcus aureus como cocos em forma de cachos e responsáveis por infecções patogênicas, o gênero Staphylococcus compreendia, no começo, duas espécies diferenciadas pela produção de pigmentos: Staphylococcus aureus, de cor amarelo-dourado, e Staphylococcus albus, de colônias brancas. Já em 1971, Baird Parker reconhecia somente três espécies de importância clinica, utilizando como característica diferencial a prova da coagulase: a) coagulase - positiva – Staphylococcus aureus; b) coagulase-negativa – Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus saprophyticus (FARIA, 2008). “Staphylococcus aureus são imóveis, tem aproximadamente entre 0,5 e 1,5 µm de diâmetro, não esporulados e geralmente não encapsulados”, faz parte da família Micrococcaceae, do gênero Staphylococcus podendo ser aeróbio ou anaeróbio facultativo e de morfologia esférica. São microorganismos procariontes e o que diferencia esta espécie das demais é a parede celular rica em peptidioglicanos e a produção de enzimas e toxinas (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011). Sua distribuição é muito ampla, visto que essa bactéria é significativamente capaz de resistir à dessecação e ao frio, podendo permanecer viável por longos períodos, em partículas de poeira. O Staphylococcus aureus pode ser encontrado cotidianamente no ambiente do ser humano, sendo o próprio homem seu principal reservatório (SANTOS et al., 2007). São encontrados nas regiões da nasofaringe, fossas nasais, pode causar desde infecções simples na pele até uma infecção de caráter grave profunda em pacientes debilitados por doenças crônicas, traumas físicos, queimaduras e imunossupressoras, sendo uma das razões pelas quais as infecções estafilocócicas severas são mais comumente adquiridas em hospitais. Indivíduos que possuem o Staphylococcus aureus e não apresentam sintomatologia são genericamente conhecidos como “portadores sadios ou assintomáticos”, devido a isso são considerados um dos principais meios de transmissão tanto na infecção nosocomial quanto na comunidade (CRUVINEL; SILVEIRA; SOARES, 2011). O efeito combinado de fatores extracelulares e toxinas juntamente com as propriedades invasivas da cepa é o que possibilita a capacidade patogênica de determinada cepa. Além destas propriedades intrínsecas, importante salientar o alto
  • 29. 27 grau de resistência desse microorganismo a vários antibióticos. A resistência desta bactéria a múltiplos antibióticos representa um grande problema no controle das infecções hospitalares (IH). A capacidade de virulência e de propagação das cepas de Staphylococcus aureus depende de fatores imunológicos, socioeconômicos, sistema de controle e vigilância epidemiológicos das infecções hospitalares e características dos hospitais (FARIA, 2008). Infecções causadas por estafilococos podem ser classificadas com base em dois diferentes mecanismos: 1) processo infeccioso agudo; e 2) doenças causadas por toxinas. As infecções agudas podem ser apresentadas como pústulas, furúnculos, impetigos ou processos mais extensos e graves, como infecção cirúrgica, osteomielite, pneumonia, endocardite, meningite, entre outros, ou disseminadas, como bacteremia e septicemia. Doenças causadas por toxinas de estafilococos apresentam, um largo espectro de manifestações clínicas, dentre as quais: celulite, síndrome da pele escaldada, síndrome do choque tóxico e intoxicação alimentar (LUZ, 2008). Intoxicações alimentares ou infecções cutâneas de pouca importância, até infecções hospitalares graves, principalmente da corrente sanguínea são exemplos de manifestações clínicas das doenças causadas por Staphylooccus aureus (CRUZ et al., 2007). A propagação intra-hospitalar do Staphylococcus aureus é citada desde a era pré-antibiótica. Desde então, inúmeros trabalhos têm sido publicado na literatura, com relatos de epidemias em hospitais de distintos portes e complexidades, além de instituições de atendimento terciário. Essas epidemias são associadas a vários fatores, dentre os quais os tipos de instituição hospitalar com características que sãos atribuída aos pacientes, recursos de pessoal e financeiro, programas eficientes de controle de infecção hospitalar (MARTINS JUNIOR et al., 2009). Implantar materiais médicos como válvulas e próteses pode ser a salvação de muitas vidas. No entanto, esses procedimentos ocasionam grande risco de infecção, variando entre 1 e 7%, porém, as conseqüências destas medidas podem ser bem maiores, uma vez que infecções associadas a Staphylococcus aureus estão inter ligadas a cirurgias e terapia a longo prazo com antibióticos. No Brasil, os riscos dessas infecções se tornam ainda maior, uma vez que nos países em desenvolvimento, as taxas de infecção associadas a dispositivos médicos em
  • 30. 28 Centros de Terapia Intensiva (CTI) são maiores do que em países desenvolvidos (RITO, 2008). A chave para a patogenicidade deste tipo de infecção associada a materiais médicos é a aderência bacteriana à superfície de próteses e a formação de biofilme (RITO, 2008). 3.1 Biofilme São causadores de infecções em diferentes tecidos ou órgãos e servem como proteção para as bactérias contra a ação de antibacterianos e das defesas do organismo, formando-se tanto em materiais de plásticos como nas mucosas, dentes e em polímeros utilizados na prática. São fabricados pelas próprias cepas e presas nas superfícies inertes e nas vivas. A comunicação das bactérias dentro da estrutura ocorre através da produção e do reconhecimento de pequenas moléculas; esse mecanismo é conhecido como quorum sensing (PASTERNAK, 2009; FERREIRA, 2010). Sem o biofilme as cepas competem por espaço no ambiente em condições variáveis, com limitação nutricional, dessecação, exposição a agentes químicos tóxicos, radiação UV e mudanças de pH e temperatura, enquanto que no ambiente do biofilme elas estão protegidas e com um ambiente estabilizado. Dessa forma, a sobrevivência do microrganismo em ambiente hostil depende da formação do biofilme (RITO, 2008). Pelo que se constata, sugere-se que a interação entre as bactérias dentro do biofilme maduro pode facilitar as trocas de informações genéticas, como genes com resistência a antimicrobianos e determinantes de virulência. De acordo com estudos realizados, acredita-se que o acúmulo de biofilme dificultaria os antimicrobianos de atingir as bactérias, podendo afetar a resistência bacteriana a essas drogas. Por sua vez, outros dados indicam que no ambiente do biofilme a ação do sistema imune em bactérias está da mesma forma dificultada (RITO, 2008; PASTERNAK, 2009). Um excelente exemplo do desenvolvimento da multirresistência é os Staphyloccocus multiressistentes. Assim que começou a utilizar as penicilinas foi detectado resistência a ela. Essa resistência se dava pela aquisição de genes que codificavam enzimas, antes conhecidas como penicilinases e, agora chamadas beta- lactamases. A produção de penicilinases pelos Staphylococcus aureus começou a ser predominante nas cepas isoladas de pacientes hospitalizados por volta da
  • 31. 29 década de 50. Como alternativa terapêutica a essas cepas foi introduzida no mercado a Meticilina (TAVARES, 1989). 3.2 Patogênese Os estafilococos estão entre os patógenos que mais apresentam infecções relacionadas a cepas resistentes dentre os microorganismos de prioridade nos estudos epidemiológicos e de disseminação do programa da Rede de Monitoramento da Resistência Microbiana. Desse modo, de acordo com os dados iniciais deste programa relativos ao período de julho de 2006 a março de 2007, verificou-se que a taxa de sensibilidade ao antibiótico oxacilina dos Staphylococcus aureus originados de infecções primárias da corrente sanguínea acontecia em 38% dos casos, considerando os hospitais que enviaram notificação (ANVISA, 2007). Vários fatores de virulência dos estafilococos estão ligados à parede celular e são geralmente citados como fatores de superfície ou somáticos. Esses fatores são importantes, principalmente, na interação do microorganismo com o hospedeiro no decorrer do processo inicial de colonização (adesão e invasão), nos mecanismos de evasão (fuga) das defesas do hospedeiro e na modulação da resposta imune. Além do que, tais microorganismos podem secretar uma ampla variedade de proteínas conhecidas como exoproteínas. Por exemplo, de um produto de superfície, podemos mencionar as variadas proteínas que se unem às moléculas de adesão que reconhecem a matriz extracelular, as quais são agrupadas sob a sigla MSCRAMM (do inglês: microbial surface components recognizing matrix molecules) (RITO, 2008). As MSCRAMM possuem uma função importante, que é promover à aderência bacteriana às proteínas solúveis presentes no plasma, como fibrinogênio, fibronectina, colágeno e outras. Da mesma forma que muitas proteínas plasmáticas pode se ligar a superfícies de materiais plasmáticos e outras superfícies lisas, a união da bactéria a estas proteínas permite, por sua vez, sua fixação a biomateriais durante a infecção no hospedeiro. Essa propriedade é importante em processos patogênicos associados a infecções de natureza nosocomial, o que envolve, como por exemplo, a utilização de catéteres e próteses médicas, o que pode levar a processos infecciosos graves, como bacteremias e infecções difundidas, principalmente no caso de catéteres endovenosos (LANGE, 2006). 4 METICILINA
  • 32. 30 A meticilina é um antimicrobiano beta-lactâmico lançado no mercado como alternativa terapêutica contra cepas produtoras de penicilinase em 1960, já que essa droga não sofre ação dessa enzima. Contudo, relatos de cepas também resistentes à meticilina passaram a ser descritos em 1961 e foram chamados de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) (MARTINS JUNIOR et al., 2009). Figura 1. Meticilina (sal sódico). Fonte: SILVA, 2006. É comum o uso dessa droga no tratamento das infecções hospitalares, uma vez que, pertencentes ao grupo das penicilinas (beta-lactâmicos), elas atuam na parede celular bacteriana (UENO; JORGE, 2001). 4.1 Farmacocinética A administração da meticilina só pode ser efetuada por via parenteral, pois é inativada pelo suco gástrico e pode não ser absorvida pelo trato gastrointestinal. As concentrações séricas máximas de 20 a 40 µg/ml são atingidas entre 30 a 60 minutos após a injeção intramuscular de 1g de meticilina. O antibiótico se liga às proteínas plasmáticas, especialmente albumina, na porcentagem de 30 a 40%. Sua distribuição é ampla, começando no líquido extracelular, como as outras penicilinas, sendo que possui rápida excreção principalmente pelo mecanismo de secreção tubular renal. A excreção renal pode ser diminuída se associado a probenicida. São eliminados de forma inalterada 80% da droga pela urina e menos de 10% são metabolizados. A meia-vida da meticilina é de aproximadamente 30 minutos em
  • 33. 31 pacientes com função renal normal. Quando se tem insuficiência renal, a meia-vida é prolongada, chegando a 4 horas nos anúricos (pacientes com insuficiência renal), o que exige modificações da posologia (SILVA, 2006). 4.2 Espectro antibacteriano A meticilina é indicada contra a maioria das raças de Staphylococcus aureus, até mesmo as que produzem β-lactamases. Diversas raças do Staphylococcus epidermidis são também sensíveis. Grande parte dos estreptococos, incluindo o viridans, o pneumoniae e o pyogenes são sensíveis à meticilina. A benzilpenicilina, no entanto, é mais eficaz que a meticilina contra os estreptococos e deve ser preferida neste caso. Os enterococos e as bactérias Gram-negativas são resistentes à meticilina. Estão sendo identificadas raças de Staphylococcus aureus resistente à meticilina em infecções comunitárias e ambientes hospitalares. Essa resistência é causada pela diminuição da afinidade entre o antibiótico e as proteínas, que se ligam às penicilinas. Estas raças resistentes a meticilina também são resistentes a outras penicilinas pelicilinases-resistentes e às cefalosporinas. Em combate a essas infecções causadas por patógenos resistentes, utiliza-se a vancomicina (SILVA, 2006). 4.3 Indicações Para infecções causadas por estafilococos produtores da penicilinase, utiliza- se as penicilinases-resistentes, razão pela qual se tornam as penicilinas de primeira linha nas infecções por estafilococos resistentes à benzilpenicilina. Nas cepas meticilina-resistentes usa-se a vancomicina. Para exemplificar infecções causadas por Staphylococcus aureus produtor de penicilinase, podemos citar: bacteremias, endocardite, meningite, osteomielite, artrite séptica, pneumonia, empiema, piodermas, abscessos renais. Geralmente é preferencial a nafcilina e a oxacilina à meticilina nessas indicações, devido à nefrite intersticial que a meticilina pode causar, uma vez que a oxacilina pode ser administrada por via oral, no tratamento de infecções brandas a moderadas (SILVA, 2006). 4.4 Toxicidade Analisando o todo, a meticilina é bem tolerada, apresentando apenas algumas reações alérgicas que caracterizam todas as penicilinas. Das penicilinas
  • 34. 32 antiestafilocócicas, ela é a que mais provoca nefrite intersticial. A nefrite intersticial pode ocorrer em qualquer idade, embora não seja comum em recém-nascidos e não tem relação com a dose. Ela surge cerca de 2 dias a 4 semanas depois do início da antibioticoterapia, é manifestada através de febre, exantema, eosinofilia, hematúria, proteinúria, pode ainda progredir para insuficiência renal. Seu mecanismo apresenta ser de natureza alérgica (SILVA, 2006). 4.5 Posologia A meticilina pode ser administrada por via intramuscular em solução com 500 mg/mm; por via intravenosa, em solução com 20 mg/ml, na velocidade de 10 ml/mim e por infusão intravenosa contínua. Não é permitido associar a meticilina a outros medicamentos em uma mesma preparação para uso parenteral (SILVA, 1998). Para as vias intramusculares e intravenosas para adultos a dosagem é a seguinte: 4 a 12 g por dia, em doses divididas, de 4 em 4 ou 6 em 6 horas. Quando houver insuficiência renal, 2 g de 12 em 12 horas. Em crianças: 100 a 200 mg por dia, em doses igualmente divididas de 4 em 4, ou de 6 em 6 horas. Lactentes: com 7 dias e pesando mais de 2 kg: 10 mg/kg por dia, em doses divididas de 6 em 6 horas; na meningite, 200 mg/kg por dia, em doses divididas em 6 em 6 horas. Lactentes com mais de 7 dias e pesando menos que 2 kg: 74 mg/kg por dia, em doses divididas de 8 em 8 horas; na meningite, 150 mg/kg, em doses divididas de 8 em 8 horas. Lactentes com menos de 7 dias e pesando mais de 2 kg: 75 mg/kg por dia, em doses divididas de 8 em 8 horas; na meningite, 150 mg/kg por dia, em doses divididas de 8 em 8 horas. Lactentes com menos de 7 dias e pesando menos de 2kg: 50 mg/kg por dia, em doses divididas de 12 em 12 horas; na meningite, 100 mg/kg por dia, em doses divididas de 12 em 12 horas (SILVA, 2006). 5 Staphylococcus aureus RESISTENTE A METICILINA: MRSA Existem dois mecanismos responsáveis pela resistência de Staphylococcus aureus aos agentes β-lactâmicos: o primeiro é a produção de β-lactamases, que são enzimas capazes de degradar e desativar o anel β-lactâmico desses antibióticos; o segundo mecanismo está relacionado com uma alteração nas proteínas de fixação de penicilinas (PLPs), causado por um gene chamado mecA (UENO; JORGE, 2001). Para a ação dos antimicrobianos do grupo da penicilina, as proteínas presentes na parede celular do Staphylococcus se tornam alvos e por esse motivo
  • 35. 33 recebem o nome de proteínas de ligação a penicilina (PLPs 1, 2, 3 e 4) (DIAS, 2010; BORBA et al., 2009). A parede celular é uma porção peptídica composta de aminoácidos conectados por meio de ligações peptídicas, e uma porção glicana que está disposta em camadas e que compõem a estrutura principal dessa molécula, são os constituintes da parede celular de Staphylococcus aureus. A porção glicana contém unidades repetidas alternadamente das aminoglicanas N-acetil glicosamina e ácido N-acetil murâmico conectadas umas as outras através de ligações glicosídicas β-1,4. Ligado ao ácido N-acetil murâmico podemos encontrar uma cadeia de tetrapeptídeos contendo L-alanina, D-glutamina, L-lisina e D-alanina e essas cadeias se interligam transversalmente através de pontes peptídicas entre o grupo amino do aminoácido do tetrapeptídeo da camada de uma glicana, ao grupo carboxil do aminoácido de um tetrapeptídeo, localizado na camada de outra glicana (BORBA et al, 2009). Figura 2 Síntese esquematizada da parede celular em Staphylococcus aureus. Fonte: MIYAZAKI, 2006.
  • 36. 34 Desse modo, as várias camadas da glicana vão se unindo e no caso do Staphylococcus aureus estão envolvidas 4 transpeptidases para catalisar as ligações transversas na estruturação da parede celular (MIYAZAKI, 2006). Os antibióticos β-lactâmicos produzem o efeito bactericida através da ligação covalente do antimicrobiano a uma ou mais proteínas de ligação a penicilina que são as enzimas alvo. Sobre a superfície externa da membrana citoplasmática ocorre a interação das proteínas de ligação a penicilina com os beta-lactâmicos inibindo a sua função de transpeptidases, não permitindo a ligação com o seu substrato D- alanil-D-alanina, impedindo a formação de ligação transversa da peptideoglicana (MIYAZAKI, 2006). A inativação do domínio transglicosilase da proteína PLP 2 de Staphylococcus aureus resistente à meticilina evita a expressão da resistência aos β-lactâmicos embora tenha a presença da proteína PLP 2a. Uma ação conjunta de pelo menos duas proteínas na síntese da parede celular desses microorganismos: a PLP 2 por meio do domínio transglicosilase, e a PLP 2a provavelmente cedendo a sua característica de baixa afinidade pelos β-lactâmicos, através da atividade transpeptidase, que mesmo de forma deficiente realiza as ligações transversas da peptideoglicana em Staphylococcus aureus resistente à meticilina na presença desses antibióticos (SOUZA; REIS; PIMENTA, 2005; MIYAZAKI, 2006; DIAS, 2010). A atividade transglicosilase é fundamental para a expressão da resistência a meticilina e a justificativa para esta afirmação baseia-se no fato de que mutantes transglicosilase negativos têm quantidade de fragmentos curtos de unidades dissacarídicas aumentadas. As bactérias sobreviveriam apenas na presença de antibióticos do grupo dos β-lactâmicos se a PLP 2 sintetizasse unidades de glicanas suficientemente longas para compensar a diminuição da transpeptidação na parede celular realizada pela PLP 2a (MIYAZAKI, 2006).
  • 37. 35 Figura 3 Diagrama esquemático da síntese da parede celular em Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, na presença de antimicrobianos β-lactâmicos. Strong crosslinks – ligações transversas firmes; PBP – proteína de ligação a penicilina; PBP2’ – proteína de ligação a penicilina 2’; β-lactam – βlactâmico; D-ala – D-alanina. Fonte: MIYAZAKI, 2006. O gene mecA localizado em grande segmento de DNA (ácido desoxirribonucléico) inserido ao DNA cromossomal e conhecido como região mec, gene mec, ou atualmente denominada cassete cromossomal mec estafilocócico (Staphylococcal Cassete Chromossome mec – SCCmec) e que não está presente em MSSA (Staphylococcus aureus sensível à meticilina), codifica a PLP 2a. O SCCmec carreia o complexo do gene mecA, que é constituído pelo gene mecA, os genes regulatórios mecRI (sensor) e o mecI (repressor), que conferem resistência a meticilina, e carreia também um sítio preferencial (“hot spot”) de inserção de outros elementos genéticos acessórios, incluindo plasmídios, transposons e elementos IS que podem carrear também os genes de resistência aos antimicrobianos não beta- lactâmicos, formando um grande fragmento de DNA, cujo tamanho varia entre 21 e 67 Kb, e pelo fato de ter uma variedade de tais genes pode ser considerado como uma ilha de resistência aos antimicrobianos. É desconhecido o motivo pelo qual
  • 38. 36 ocorre o acúmulo de elementos de resistência nessa região (REMONATTO et al., 2007; PEREZ; AZEVEDO, 2008; SOUZA, 2011;) O SCCmec em Staphylococcus aureus resistentes à meticilina iniciaram de espécie desconhecida, não estafilocócica e possuem duas hipóteses para explicar a mudança dessas cepas. Aconteceu a associação do gene mec com linhagens de Staphylococcus aureus geneticamente distintos. Essa circunstância se baseou em dados que apontam que o gene mec foi horizontalmente transferido em laboratório, conduzindo os pesquisadores a acreditar que as cepas de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina evoluíram mediante a várias transferências laterais independentes do elemento mec para linhagens filogeneticamente diferentes suscetíveis à meticilina (REMONATTO et al., 2007; MIYAZAKI, 2006). Por meio de análises de RFLP (restriction fragment length polimorphism) com sondas para mecA e Tn554 evidenciaram que os MRSA evoluíram a partir de um clone suscetível que obteve o elemento mec e subsequentemente gerou uma substancial variedade cromossomal. Na evolução dos Staphylococcus aureus a transferência lateral de genes teve um papel fundamental. O gene mec foi deslocado horizontalmente para diferentes cromossomos de Staphylococcus aureus ao menos cinco vezes, e por meio de análises de DNA microarray (chips de DNA), verificou que as cepas resistentes a meticilina originaram em épocas independentes e não a partir de uma única cepa ancestral (MIYAZAKI, 2006). Os genes que codificam para resistência antibacteriana podem estar situados tanto no cromossomo assim como nos plasmídios. Comumente as bactérias tornam- se resistentes aos antimicrobianos beta-lactâmicos através da produção de betalactamases, enzimas capazes de hidrolisar o anel β-lactâmico modificando os antimicrobianos em produtos inativos (NEVES et al, 2007). Ainda que diversos mecanismos tenham sido implicados na resistência à meticilina por Staphylococcus aureus e outras espécies coagulase-negativa, esta é inicialmente mediada pelo aumento na produção de PBP 2 (Penicilin-Binding-Protein 2a), uma proteína ligante de penicilina modificada, que apesar de capaz de realizar o “cross link” entres as moléculas de peptídeoglicano, possui afinidade de ligação extremamente pequena a muitos antibióticos β-lactâmicos (RATTI; SOUZA, 2009). As cepas de MRSA possuem o gene mecA que, assim que é exposto à meticilina, é expresso e codifica a síntese da proteína PBP 2a. O gene mecA é
  • 39. 37 transcricionalmente regulado pelos genes mecI e mecRI e não está presente em cepas de Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina (DIAS, 2010). Os Staphylococcus aureus resistentes à meticilina desencadeiam infecções muito invasivas às causadas por Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina (MSSA), assim como as infecções em feridas, queimaduras e úlceras. No entanto, a resistência a vários antimicrobianos limita as possibilidades terapêuticas e aumentam o tempo de tratamento dessas infecções (SANTOS et al, 2007). Cepas de MRSA foram encontradas na década de 90 em um Hospital Pediátrico de Lisboa. Essas cepas possuíam padrão de resistência para antibióticos β-lactâmicos, sendo alguns com natureza multi-resistente. Em alguns hospitais portugueses, também na década de 90, prevaleceram cepas de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina. As infecções hospitalares causadas por MRSA são julgadas um problema de Saúde Pública, pois assim que encontrado em ambiente hospitalar é difícil a sua erradicação. Estas infecções representam um crescimento na morbidade de pacientes em internação, com considerável aumento nos valores de internação hospitalar. Devem ser implantados programas de controle em hospitais, arriscando uma possibilidade de estabilizar ou reduzir as infecções hospitalares (RATTI; SOUZA, 2009). Um clone multirresistente de Staphylococcus aureus foi relatado e chamado de clone epidêmico brasileiro (CEB). No início encontrou-se em extensa área geográfica, abrangendo de Manaus a Porto Alegre (5.300 km). Também encontrou- se em outros países este clone, em hospitais da Argentina, Uruguai, Paraguai, Polônia, Chile, Portugal, Itália, República Tcheca e China (LANGE, 2006). Atualmente, no Brasil a situação da resistência dos Staphylococcus à meticilina, e conseqüentemente à oxacilina, já que ambos possuem o mesmo mecanismo de ação, têm apresentado uma grande variação entre os estados de uma mesma região e entre os hospitais analisados no mesmo estado, devendo ser avaliada localmente (SOUSA JUNIOR et al., 2009). O entendimento dos processos relacionados à ação dos antibióticos e ao surgimento da resistência, o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos agentes antimicrobianos mais potentes, sua posterior aplicação terapêutica de forma racional e adoção de normas para controle de infecções no meio hospitalar representam diferentes níveis de ações contínuas e interligadas. Os recentes avanços na identificação de novos alvos macromoleculares importantes e na
  • 40. 38 compreensão dos mecanismos de ação de antibióticos revelam um panorama muito confuso, onde diversos efeitos podem ser responsáveis pela potência de uma determinada substância, a partir de fenômenos que ocorrem em consonância e contribuem de maneira diferenciada para a atividade antibacteriana (SILVEIRA et al., 2006). 6 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS Levantamentos epidemiológicos recentes sugerem que o Staphylococcus aureus representem o principal agente etiológico das infecções nos setores de emergência nos Estados Unidos (VANDECASTELLE et al., 2003; MORAN et al., 2006). De acordo com estudos realizados a resistência do Staphylococcus aureus a meticilina nas amostras estudadas foi de 64% (SOUZA, 2011). Em um trabalho realizado no Uruguai identificou trinta e três pacientes com infecção pelo CA-MRSA e destas infecções 36% dos pacientes foram a óbito. Sendo que 100% delas não tinham sensibilidade a sulfametoxazol, trimetoprima e a vancomicina e como foi citado a cima MRSA, há resistencia também a meticilina, oxacilina e demais beta-lactâmicos (LOPES, 2005). Segundo pesquisas nos Estados Unidos a proporção de MRSA ultrapassa 50% dos casos entre pacientes em UTI. Enquanto que no Brasil os índices dessas cepas também são bastante elevados entre 40% a 80%, principalmente em UTIs (CRF-SP, 2011). Como mostra estudos no hospital-escola de São Paulo, onde a existência de pacientes com sepse hospitalar por MRSA alcançou 73,22% dos casos de infecções bacterianas e 56,33% foram a óbitos e 11,26% casos controlados. Este estudo mostrou que a infecção causada por essa cepa provocou um índice elevado de mortalidade, sem levar em consideração a doença inicial do paciente (RATTI; SOUZA, 2009). Assim como esses, são vários os estudos que mostram a prevalência de cepas MRSA dentre as infecções bacterianas, e o fato da resistência à meticilina dificultar o tratamento com vários antimicrobianos é o que preocupa diante das
  • 41. 39 possíveis conseqüências para o tratamento dessas infecções muitas vezes complicadas e com grandes chances de morbidade e mortalidade tanto em adultos quanto em crianças (FERREIRA, et al., 2009). 7 TRATAMENTO Como opção de defesa contra a ameaça do Staphylococcus aureus em 1996 ocorreu a descoberta do antibiótico glicopeptídico vancomina, isolado do fungo Amycolatopsis orientalis pelo grupo Eli Lilly. O nome surgiu da expressão inglesa “to vanquish” (aniquilar, destruir). Por causa de seu excelente desempenho frente a cepas de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina, conhecidos por MRSA (“methicillin-resistant” Staphylococcus aureus), vancomicina quase se transformou numa lenda. Este fato decorre não apenas devido a sua comprovada eficácia ao longo das décadas, mas, sobretudo, porque ainda é mais acessível economicamente (SILVEIRA et al., 2006). Porém, já foi descrito casos de Staphylococcus aureus resistente à glicopeptídeos (GRSA) (TAVARES, 2000; SPIANDORELLO; RIBEIRO; ALVAREZ, 2005; LANGE, 2006). Sabe-se que existe para esses casos de cepas resistente aos glicopeptídeos o uso da linezolida, pertencente à classe das oxazolidinonas (SOUZA; REIS; PIMENTA, 2005). 8 PROFILAXIA O controle hospitalar de MRSA endêmico tem se baseado em diversas estratégias complementares: identificação precoce e isolamento de portadores assintomáticos, para evitar sua disseminação; lavagens do corpo com anti-sépticos; tratamento sistêmico e/ou tópico, bem como um melhor cumprimento da higiene das mãos e de outras medidas de precauções convencionais para reduzir o estado de portador; e medidas de controle dos antimicrobianos para reduzir a pressão seletiva dos antibióticos. Essa abordagem pode ajudar a minimizar a propagação de MRSA, e reduzir as taxas de portadores e infecção de MRSA em hospitais onde há endemia. Além disso, o cumprimento dessas medidas deverá ter uma repercussão clínica positiva nos pacientes de alto risco, como aqueles na unidade de terapia intensiva (UTI) (ALVAREZ; LABARCA; SALLES, 2010).
  • 42. 40 9 MATERIAIS E MÉTODOS Para o desenvolvimento deste trabalho foram utilizados livros, revistas, artigos científicos, com pesquisa em sites de buscas como Scielo, Medline, Bireme, Google Acadêmico e Pubmed com as seguintes palavras chaves: MRSA, resistência bacteriana, Staphylococcus aureus, meticilina, Staphylococcus aureus resistente à meticilina. O método utilizado foi descritivo, por meio de levantamento bibliográfico, que tem como objetivo reconhecer e dar crédito à criação de outros autores através da revisão de literatura, reportando e avaliando o conhecimento produzido em pesquisas prévias, destacando conceitos, procedimentos, resultados, discussões e conclusões relevantes para o trabalho desenvolvido.
  • 43. 41 10 CONSIDERAÇÕES FINAIS A obtenção dos dados com o levantamento bibliográfico para o desenvolvimento deste trabalho conclui que o MRSA consiste na resistência do Staphylococcus aureus frente à meticilina. Essa resistência se dá por dois mecanismos principais. O primeiro, é a produção de β-lactamases, que degradam e desativam o anel β-lactâmico desses antibióticos. O segundo, está ligado a uma alteração causado por um gene mecA relacionado as proteínas de fixação de penicilinas. A meticilina, um antibiótico β-lactâmico, produz efeito bactericida através da ligação covalente do antimicrobiano a uma ou mais proteínas de ligação a penicilina, que são enzimas alvo, onde ocorre a interação das proteínas de ligação à penicilina com os beta-lactâmicos, inibindo a sua função de transpeptidases impedindo a ligação com o seu substrato D-alanil-D-alanina, o que não permite a formação de ligação transversa da peptideoglicana. Uma vez que a atividade transglicosilase é fundamental para a expressão da resistência a meticilina, justificando que mutantes transglicosilase negativos têm quantidade de fragmentos curtos de unidades dissacarídicas aumentadas. Existem medidas para evitar infecções por essa cepa, tais como: identificação precoce de MRSA, uma melhor avaliação no emprego dos antimicrobianos, higienização hospitalar e pessoal, as quais reduziriam muitos casos de epidemia hospitalar ou infecções na comunidade. E como opção para o tratamento de MRSA, utiliza-se o antibiótico vancomicina ou teicoplanina. Embora existam relatos de cepas também resistentes à classe destes antimicrobianos. Como alternativa na presença desses casos utiliza-se o antibiótico linezolida, da classe das oxazolidinonas. Tendo-se sempre a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos para combater o possível surgimento de novas cepas resistentes.
  • 44. 42 11 CONCLUSÃO O que podemos concluir com nosso trabalho, é que existem dois mecanismos principais de resistência dos Staphylococcus aureus à meticilina, a produção de β- lactamases por essas bactérias, que é uma enzima que irá degradar o anel β- lactâmico da meticilna; ou uma alteração nas proteínas de ligação a penicilinas (PLPs). Sendo este último o mais comum, ocorrendo devido a ação de um gene, chamado gene mecA que irá sintetizar uma proteína de ligação à penicilina modificada a PLP2a. Ela será responsável por realizar as transpeptidases que antes eram realizadas pelas proteínas nativas do Staphylococcus aureus que foram inativas pela meticilina, uma vez que esta PLP2a é insensível a meticilina, assim como a PLP2, responsável pela transglicosilase. Na expressão da resistência à meticilina ambas irão trabalhar juntas na construção da parede celular do Staphylococcus aureus, uma sintetizando os peptídeoglicanos imaturos e outra catalisando as ligações de seus aminoácidos, formando os peptídeoglicanos maduros, mantendo desta forma esta cepa forte e resistente a este antibiótico. Temos como tratamento para casos de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, a vancomicina, e a teicoplanina, embora já existam relatos de cepas resistentes também a esses antibióticos, e como alternativa para elas pode-se fazer a associação de vancomicina com algum antibiótico β-lactâmico, e o uso da linezolida, um antibiótico da classe das oxazolidononas. Tendo em vista que o correto antes de administrar qualquer um desses antibióticos é realizar um antibiograma para evitar erros de indicação, e administrar o antibiótico específico para a cepa infectante. Evitando que casos de resistência aumentem, ou se propaguem ainda mais.
  • 45. 43 REFERÊNCIAS ALVAREZ, C.; LABARCA, J.; SALLES, M. Estratégias de prevenção de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) na América Latina. Brazilian Infectious Disease, Salvador, v. 14, n. 2, p. S108 - S120, dez. 2010. ANVISA, SIMPÓSIO BRASIL ARGENTINA DE RESISTÊNCIA MICROBIANA. Anais eletrônicos, Foz do Iguaçu, jan. 2007. Disponível em: <http://www.anvisa.com.br>. Acesso em: 19/08/2011. CRF-SP: Antibióticos. São Paulo: CRF – SP, Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo, 2011. Disponível em: <http://www.crfsp.org.br>. Acesso em: 28 ago. 2011. CRUVINEL, A. R.; SILVEIRA, A. R.; SOARES, J. S. Perfil antimicrobiano de Staphylococcus aureus isolado de pacientes hospitalizados em UTI no Distrito Federal. Cenarium Pharmacêutico, v.4, p. 4, maio/nov. 2011. CRUZ, F. R. et al. A. Sensibilidade de Staphylococcus aureus da microbiota nasal e mãos dos profissionais de enfermagem do hospital escola. In: CONGRESSO DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA DA UFPel, 16., 2007, Pelotas, Artigo eletrônico, Pelotas: UFPel, 2007. Disponível em: <http://www.ufpel.edu.br/cic/2007/cd/pdf/CS/CS_01268.pdf>. Acesso em: 07 set. 2011. DIAS, N. L.; Identificação de Staphylococcus aureus, avaliação do seu potencial enteroxigênio e resistência a meticilina pela técnica de PCR em amostras de leite da microrregião de Sete Lagoas – MG, 2009. 2010. Dissertação (Mestrado em ciência animal) – Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, 2010. Disponível em: http://hdl.handle.net/1843/SSLA-87QN2J. Acesso em: 15 out. 2011. FARIA, R. C. B. Resistência a antimicrobianos em Staphylococcus aureus. 2008. 6 p. Dissertação (Mestrado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia - UFU, Uberlândia, 2008. FERREIRA, B. L. A. Compostos sintéticos: identificação da atividade antibacteriana na perspectiva de formação de nanopartículas. 2010. Tese (Doutorado em neuroimunologia) – Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2010. Disponível em:< http://www.uff.br/neuroimuno/TESE%20BRUNO%20LEAL%20ALVES%20FERREIA. pdf>. Acesso em: 15 out. 2011. FERREIRA, M. V. C.; PAES, V. R.; LICHTENSEIN, A. Penicilina: oitenta anos. Revista Médica, São Paulo, v. 4, n. 87, out/dez. 2008. Disponível em: <http://www.fm.usp.br/gdc/docs/revistadc_166_13-penicilina.pdf>. Acesso em: 14 out. 2011.
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