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Eduardo Henrique Costa Tibali
R3 nefrologia
Sodium-glucose cotransporter 2
inhibitors for type 2 diabetes
Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina - Disciplina de Nefrologia
• SGLT2
– “Sodium-glucose cotransporter 2”
– ↑ capacidade e ↓ afinidade
– DM2: ↑ expressão e ↑ ativação
– 80-90% da reabsorção renal da glicose
• Inibidores do SGLT2: nova classe de antidiabéticos
orais.
– Ação no túbulo proximal
– ↑ glicosúria
– Representantes: dapagliflozina, canagliflozina,
ipragliflozina entre outros.
Introdução
• Seleção dos estudos
– Ensaios clínicos randomizados
– A maioria exclui DRC avançada
– Muitos com financiamento da indústria farmacêutica
– Grande heterogeneidade dos estudos
– Comparações
• Inibidores do SGLT2 x Placebo
• Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes orais
• Não há conflitos de interesses
• Obs: o risco de “bias” foi alto em todos os estudos considerados
Métodos
• 49 estudos primários e 9 extensões elegíveis
• Redução na glicemia (HbA1c)
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• Redução da HbA1c
• Dapagliflozina → -0,59% (-0,67% a -0,5%)
• Canagliflozina → -0,78% (-0,90% a -0,66%)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
(monoterapia ou terapia combinada)
• Eficácia similar
Resultados
• Perda de peso
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• Absoluta: -1,74 kg (-2,03 a -1,45 kg)
• Relativa: -2,37% (-2,73% a -2,02%)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• Absoluta: -1,8 kg (-3,5 a -0,11 kg)
• Relativa: -2,14% (-3,02% a -1,25%)
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Obs: elevado risco de “bias”
• Pressão arterial
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• PA sistólica: -3,77 mmHg (-4,65 a -2,9 mmHg)
• PA diastólica: -1,75 mmHg (-2,27 a -1,23 mmHg)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
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Obs: elevado risco de “bias” tanto para PAS quanto para PAD.
• Hipoglicemia
– Baixa na maioria dos grupos de tratamento
• Exceção: sulfonilureias.
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• OR: 1,28 (0,99 a 1,65)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• OR: 0,44 (0,35 a 0,54)
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• Infecções do trato genital
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• OR: 3,5 (2,46 a 4,99)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• OR: 5,06 (3,44 a 7,45)
Resultados
• Hipotensão
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• OR: 2,68 (1,14 a 6,29)
• Morte e eventos adversos de maior preocupação
– Ausência de significância estatística
• Uso de iSGLT2: 23 mortes (n=5771)
• Placebo: 4 mortes (n=1738)
• Outros hipoglicemiantes: 4 mortes (n=1251)
• Outros eventos adversos (vs. Outros hipoglicemiantes)
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Resultados
• Desfechos cardiovasculares
– Morte de causa cardiovascular, IAM, AVE e hospitalização
por angina instável.
– Dapagliflozina (14 trials / n=6300)
• OR: 0,73 (0,46 a 1,16)
– Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes
• OR: 0,95 (0,71 a 1,26)
• Nos primeiros 30 dias de uso → HR: 6,5 (0,85 a 49,66)
– Tendência a desfechos cardiovasculares desfavoráveis
– Justificativa: depleção de volume.
Resultados
• Câncer de bexiga urinária
– Dapagliflozina
• n=5501 pacientes
• Exposição: > 5000 pacientes-anos
– Placebo / Outros hipoglicemiantes
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• Exposição: > 2350 pacientes-anos
• Obs: população predominantemente masculina; tendência a
aumento de risco, mas sem significância estatística.
Resultados
9 casos de Ca
mama
1 caso de Ca
mama
• Câncer de mama
– Dapagliflozina
• 9 casos
– Placebo / Outros hipoglicemiantes
• 1 caso
– Canagliflozina
• Poucos estudos
• Sem significância estatística (Ca de mama e de bexiga)
Resultados
Ausência de
significância
estatística
• Seguranças renal e óssea
– Dapagliflozina e canagliflozina x Placebo
• ↑ eventos adversos se disfunção renal moderada
– Função renal normal ou disfunção leve
• ↑ doses de canagliflozina (300 mg) = ↑ eventos
adversos renais
– Dapagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes
• Não há ↑ incidência de fraturas
• Se disfunção renal moderada
– ↑ incidência de fraturas
Resultados
↑
• Seguranças renal e óssea
– Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes
• Não há ↑ incidência de fraturas
• Toxicidade hepática
– Inconclusivo, mas provavelmente as alterações hepáticas
encontradas nos estudos não se devem aos inibidores do
SGLT2.
Resultados
• Inibidores do SGLT2 → eficácia similar aos outros
hipoglicemiantes orais para a redução da HbA1c
• Efeito favorável na redução de peso e de PA
• O risco de hipoglicemia é similar ao da metformina
e da sitagliptina, mas é menor que o das
sulfonilureias.
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Discussão
• Se disfunção renal moderada
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incidência de eventos adversos renais
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são inconclusivos
– Canagliflozina ↑ incidência de AVEs não letais?
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mama
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• Sem conclusões sobre os inibidores do SGLT2
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• Conclusão
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  • 1. Eduardo Henrique Costa Tibali R3 nefrologia Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina - Disciplina de Nefrologia
  • 2.
  • 3. • SGLT2 – “Sodium-glucose cotransporter 2” – ↑ capacidade e ↓ afinidade – DM2: ↑ expressão e ↑ ativação – 80-90% da reabsorção renal da glicose • Inibidores do SGLT2: nova classe de antidiabéticos orais. – Ação no túbulo proximal – ↑ glicosúria – Representantes: dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina entre outros. Introdução
  • 4. • Seleção dos estudos – Ensaios clínicos randomizados – A maioria exclui DRC avançada – Muitos com financiamento da indústria farmacêutica – Grande heterogeneidade dos estudos – Comparações • Inibidores do SGLT2 x Placebo • Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes orais • Não há conflitos de interesses • Obs: o risco de “bias” foi alto em todos os estudos considerados Métodos
  • 5.
  • 6. • 49 estudos primários e 9 extensões elegíveis • Redução na glicemia (HbA1c) – Inibidores do SGLT2 x Placebo • Redução da HbA1c • Dapagliflozina → -0,59% (-0,67% a -0,5%) • Canagliflozina → -0,78% (-0,90% a -0,66%) – Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes (monoterapia ou terapia combinada) • Eficácia similar Resultados
  • 7.
  • 8.
  • 9. • Perda de peso – Inibidores do SGLT2 x Placebo • Absoluta: -1,74 kg (-2,03 a -1,45 kg) • Relativa: -2,37% (-2,73% a -2,02%) – Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes • Absoluta: -1,8 kg (-3,5 a -0,11 kg) • Relativa: -2,14% (-3,02% a -1,25%) Resultados Obs: elevado risco de “bias”
  • 10. • Pressão arterial – Inibidores do SGLT2 x Placebo • PA sistólica: -3,77 mmHg (-4,65 a -2,9 mmHg) • PA diastólica: -1,75 mmHg (-2,27 a -1,23 mmHg) – Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes • PA sistólica: -4,45 mmHg (-5,73 a -3,18 mmHg) • PA diastólica: -2,01 mmHg (-2,62 a -1,23 mmHg) Resultados Obs: elevado risco de “bias” tanto para PAS quanto para PAD.
  • 11. • Hipoglicemia – Baixa na maioria dos grupos de tratamento • Exceção: sulfonilureias. – Inibidores do SGLT2 x Placebo • OR: 1,28 (0,99 a 1,65) – Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes • OR: 0,44 (0,35 a 0,54) – Atenção: exclusão das sulfonilureias + exclusão das heterogeneidades • OR: 1,01 (0,77 a 1,32) Resultados
  • 12. • Infecções do trato urinário – Inibidores do SGLT2 x Placebo • OR: 1,32 (1,03 a 1,74) – Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes • OR: 1,42 (1,06 a 1,9) • Infecções do trato genital – Inibidores do SGLT2 x Placebo • OR: 3,5 (2,46 a 4,99) – Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes • OR: 5,06 (3,44 a 7,45) Resultados
  • 13. • Hipotensão – Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes • OR: 2,68 (1,14 a 6,29) • Morte e eventos adversos de maior preocupação – Ausência de significância estatística • Uso de iSGLT2: 23 mortes (n=5771) • Placebo: 4 mortes (n=1738) • Outros hipoglicemiantes: 4 mortes (n=1251) • Outros eventos adversos (vs. Outros hipoglicemiantes) – OR: 0,9 (0,72 a 1,13) Resultados
  • 14. • Desfechos cardiovasculares – Morte de causa cardiovascular, IAM, AVE e hospitalização por angina instável. – Dapagliflozina (14 trials / n=6300) • OR: 0,73 (0,46 a 1,16) – Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes • OR: 0,95 (0,71 a 1,26) • Nos primeiros 30 dias de uso → HR: 6,5 (0,85 a 49,66) – Tendência a desfechos cardiovasculares desfavoráveis – Justificativa: depleção de volume. Resultados
  • 15. • Câncer de bexiga urinária – Dapagliflozina • n=5501 pacientes • Exposição: > 5000 pacientes-anos – Placebo / Outros hipoglicemiantes • n=3184 pacientes • Exposição: > 2350 pacientes-anos • Obs: população predominantemente masculina; tendência a aumento de risco, mas sem significância estatística. Resultados 9 casos de Ca mama 1 caso de Ca mama
  • 16. • Câncer de mama – Dapagliflozina • 9 casos – Placebo / Outros hipoglicemiantes • 1 caso – Canagliflozina • Poucos estudos • Sem significância estatística (Ca de mama e de bexiga) Resultados Ausência de significância estatística
  • 17. • Seguranças renal e óssea – Dapagliflozina e canagliflozina x Placebo • ↑ eventos adversos se disfunção renal moderada – Função renal normal ou disfunção leve • ↑ doses de canagliflozina (300 mg) = ↑ eventos adversos renais – Dapagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes • Não há ↑ incidência de fraturas • Se disfunção renal moderada – ↑ incidência de fraturas Resultados ↑
  • 18. • Seguranças renal e óssea – Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes • Não há ↑ incidência de fraturas • Toxicidade hepática – Inconclusivo, mas provavelmente as alterações hepáticas encontradas nos estudos não se devem aos inibidores do SGLT2. Resultados
  • 19. • Inibidores do SGLT2 → eficácia similar aos outros hipoglicemiantes orais para a redução da HbA1c • Efeito favorável na redução de peso e de PA • O risco de hipoglicemia é similar ao da metformina e da sitagliptina, mas é menor que o das sulfonilureias. • ↑ infecções urinárias e genitais (glicosúria) Discussão
  • 20. • Se disfunção renal moderada – Dapagliflozina ou ↑ doses de canagliflozina aumentam a incidência de eventos adversos renais • Dados de desfecho cardiovascular e de mortalidade são inconclusivos – Canagliflozina ↑ incidência de AVEs não letais? • ↑ casos de neoplasias de bexiga urinária e de mama – Diagnóstico precoce nos estudos? – Outras “bias” Discussão
  • 21. • Sem conclusões sobre os inibidores do SGLT2 individualmente • Conclusão – Melhora dos resultados a curto prazo – Inconclusão sobre os desfechos a longo prazo Discussão

Notas do Editor

  1. Diferença de média ponderada na variação da HbA1c em relação à linha de base
  2. Considerando que alguns estudos mostraram os valores absolutos e outros apenas o percentual.
  3. Canagliflozina: a hazard ratio desfavorável não foi observada após o primeiro mês.