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SM
Carregado porSandra Lago Moraes
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Estudos Observacionais (aula 7)

O documento aborda diferentes tipos de estudos observacionais e experimentais, incluindo estudos transversais, de coorte e de caso-controle, descrevendo suas metodologias e respectivas vantagens e desvantagens. Aborda como esses estudos podem investigar relações entre fatores de risco e desfechos, com exemplos práticos, e discute a importância da amostragem e controle de viés. As considerações finais ressaltam a relevância de um planejamento rigoroso e estratégias para minimizar perdas e vieses na pesquisa.

Ciências◦
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Observacionais- um ou mais grupos de pacientes são observados e características sobre esses são coletadas para análise Experimentais- envolvem uma intervenção- uma manobra controlada pelo investigador (droga, procedimento, tratamento)- e o interesse reside no efeito dessa intervenção nos sujeitos Tipos de estudos
Estudos observacionais Sandra Lago Moraes, maio/2012  Descritivos (exploram as distribuições de doenças e características de saúde em uma população ou a sensibilidade e a especificidade de um teste)  Estudos transversais  Estudos de coorte  Estudos de casos-controle
Estudos transversais  Todas as medições são feitas em uma única ocasião  São úteis quando se quer descrever variáveis e seus padrões de distribuição  Também podem examinar associações Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudos transversais Com fator de risco; Com doença Com fator de risco; sem doença Sem fator de risco; com doença Sem fator de risco; sem doença população amostra
Estudos transversais- pontos fortes  Não é necessário esperar pela ocorrência do desfecho, com isso são rápidos e de baixo custo  Como não tem acompanhamento, não tem perdas  É o único que fornece a prevalência de uma doença ou um fator de risco  Conveniente para se estudar redes de associações causais Sandra Lago Moraes, maio/2012
ex.: Qual a prevalência de infecção por clamídia em mulheres atendidas em ambulatório de DST? e “Essa prevalência está associada ao uso de contraceptivos orais?” Sandra Lago Moraes, maio/2012 1.Selecionar uma amostra de 100 mulheres atendidas em um ambulatório de DST 2.Medir as variáveis preditora e de desfecho entrevistando as pacientes para ver a história de uso de contraceptivos orais e enviar um esfregaço cervical para análise laboratorial de cultura de clamídias É possível: - examinar a idade como preditor do uso de contraceptivo oral - examinar o uso de contraceptivo oral como preditor de infecção por clamídia
Sandra Lago Moraes, maio/201 20 mulheres tomavam contraceptivos orais - 4 (20%) com culturas positivas 80 mulheres não tomavam contraceptivos orais - 8 (10%) com culturas positivas - prevalência geral de infecção por clamídia nessa amostra (que pode não representar a população)= 12 em 100 (12%) - Teve associação entre o uso de contraceptivo oral e clamídia - prevalência relativa (razão de prevalências) foi de 20%/10%=2,0
Estudos transversais – pontos fracos  É difícil estabelecer relações causais a partir de dados oriundos de um corte transversal no tempo  São pouco práticos para estudar doenças raras em amostras de indivíduos da população geral  Capacidade limitada de estabelecer prognóstico, história natural e causa da doença Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudos de coorte  Coorte: termo usado na Roma antiga para definir um grupo de soldados que marchavam juntos  Estudos que acompanham grupos de sujeitos no tempo Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudos de coorte objetivos principais:  Descrever incidência de certos desfechos ao longo do tempo  Analisar as associações entre os preditores e os desfechos Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudos de coorte prospectivos: nos quais o investigador define a amostra e mede as variáveis preditoras antes de ocorrerem os desfechos. Pergunta: o que acontecerá? retrospectivos: nos quais o investigador define a amostra e coleta os dados sobre as variáveis preditoras após a ocorrência dos desfechos Sandra Lago Moraes, maio/201
Estudo de coorte prospectivo População Com doença Sem doença com doença Sem doença Fator de risco Presente Fator de risco ausente Amostra PRESENTE FUTURO Sandra Lago Moraes, maio/201
Ex. Estudo sobre a saúde de enfermeiras que avaliou a incidência e os fatores de risco para doenças comuns em mulheres Sandra Lago Moraes, maio/201  Coorte: em 1976- 121.700 enfermeiras registradas (25-42 anos) em 11 estados mais populosos dos Estados Unidos responderam a um questionário sobre hábitos alimentares e outros potenciais fatores de risco. Cada 2 anos por 20 anos  Questionários periódicos também incluíam questões sobre a ocorrência de uma série de desfechos de doenças que foram confirmadas por revisão de prontuários médicos
Ex. de estudo de coorte prospectivo Sandra Lago Moraes, maio/201  Grande tamanho da coorte e o longo período de acompanhamento criaram uma oportunidade inédita para estudar os fatores de risco para vários tipos de doenças cardíacas, câncer e outras doenças comuns  Concluíram por ex. que ingestão de altos níveis de fibra alimentar não previnem câncer de cólon
Estudo de coorte prospectivo: pontos fortes  Poderoso para definir a incidência e investigar as potenciais causas de uma condição clínica  Permite medir variáveis importantes de forma completa e acurada  Evita viés pelo conhecimento da presença do desfecho de interesse ou pelos efeitos biológicos deste  Muito adequados para o estudo dos antecedentes de doenças fatais Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudo de coorte prospectivo pontos fracos  Forma cara e ineficiente para se estudar desfechos raros  Quando se estuda o desenvolvimento de uma doença em especial, deve-se excluir pessoas com história dessa doença Sandra Lago Moraes, maio/2012
População Com doença Sem doença com doença Sem doença Fator de risco Presente Fator de risco ausente Amostra Estudo de coorte retrospectivo PASSADO PRESENTE Sandra Lago Moraes, maio/201
Ex. de estudo retrospectivo para descrever a história natural de aneurismas da aorta torácica e os fatores de risco para a ruptura desses aneurismas Sandra Lago Moraes, maio/2012  Coorte: 133 habitantes de Olmstead, Minnesota, com diagnóstico de aneurisma da aorta entre 1980 e 1995  Coleta de dados sobre variáveis preditoras: revisão dos prontuários dos pacientes para averiguar sexo, idade, tamanho do aneurisma e fatores de risco para doenças cardiovasculares no momento do diagnóstico  Coletaram dados dos registros médicos para verificar se houve rompimento do aneurisma ou reparação cirúrgica deste
Sandra Lago Moraes, maio/2012 Constataram que o risco de ruptura em 5 anos era de 20% e que as mulheres tinham uma probabilidade 6,8x maior de ruptura que homens (IC de 95%, 2,3 a 20). Constataram ainda que 31% dos aneurismas com diâmetros maiores que 6 cm, e nenhum dos aneurismas com diâmetros menores que 4 cm, romperam.
Estudos de coorte retrospectivo pontos fortes  podem mostrar que as variáveis preditoras precedem os desfechos  Não tem o viés do conhecimento sobre o desfecho de interesse influenciar na medida de variáveis preditoras  Demandam menos recursos financeiros e tempo despendido na pesquisa Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudos de coorte retrospectivo pontos fracos  controle limitado que o investigador tem sobre como delinear a estratégia de amostragem da população e sobre a natureza e a qualidade das variáveis preditoras Sandra Lago Moraes, maio/2012
Planejamento de um estudo de coorte (1) Definição de um grupo de sujeitos no início do período de acompanhamento:  Devem ser apropriados à questão de pesquisa e disponíveis para o acompanhamento  Devem ser relativamente semelhantes à população para a qual os resultados serão generalizados  O número de sujeitos recrutados deve fornecer precisão e poder adequados Sandra Lago Moraes, maio/20
Planejando um estudo de coorte (2)  A qualidade do estudo depende da precisão e acurácia das medidas das variáveis preditoras e de desfecho  A capacidade de inferir sobre causa e efeito também depende da completude da medição dos potenciais confundidores  Capacidade de acompanhar a coorte inteira deve ser uma meta importante Sandra Lago Moraes, maio/20
Estratégias para minimizar perdas no acompanhamento Durante o arrolamento  Excluir sujeitos com alta probabilidade de perda  Obter informações que permitam futura localização Durante o acompanhamento  Contato periódico com os sujeitos  Para os que não podem ser localizados por telefone ou correio Sandra Lago Moraes, maio/201
Estatísticas para a expressão da frequência de uma doença em estudos observacionais Tipo de estudo Estatística Definição transversal prevalência No de sujeitos que têm doença em um determinado momento No de sujeitos em risco naquele momento coorte incidência No de sujeitos que desenvolvem a doença no período No de sujeitos em risco durante o período Sandra Lago Moraes, maio/201
Estudos de caso-controle  São geralmente retrospectivos  Identificam um grupo de sujeitos com a doença e outro sem ela; a partir daí, olham para o passado para encontrar diferenças nas variáveis preditoras que possam explicar por que os casos desenvolveram a doença e os controles não. Sandra Lago Moraes, maio/201
Estudo de caso-controle População com a doença População muito maior sem a doença Fator de risco presente Fator de risco ausente Fator de risco presente Fator de risco ausente Controles Amostra sem a doença Casos Amostra com a doença PASSADO PRESENTE Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudo de caso-controle pontos fortes  Eficiência para desfechos raros  Utilidade na geração de hipóteses Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudo de caso-controle - pontos fracos  Fornecem informações limitadas, pois não há como estimar diretamente a incidência ou prevalência da doença, nem o risco atribuível ou o excesso de risco  Só permite o estudo de um único desfecho  Grande suscetibilidade a vieses (amostragem separada dos casos e dos controles e medição retrospectiva das variáveis preditoras) Sandra Lago Moraes, maio/2012
Formas de reduzir viés de amostragem  Amostrar controles e casos de forma idêntica (mesmo que não-representativa);  Parear casos e controles  Conduzir um estudo de base populacional  Usar vários grupos-controle, amostrados de formas diferentes Sandra Lago Moraes, maio/201
Formas de reduzir viés de medição diferencial  Obtenção de medições históricas da variável preditora  Cegamento dos sujeitos e observadores Sandra Lago Moraes, maio/201
Ex. de estudo de caso-controle Sandra Lago Moraes, maio/2012 Como a vitamina K intramuscular (IM) é administrada rotineiramente em recém-nascidos nos EUA, dois estudos que mostraram um aumento de 2x no risco de câncer infantil em crianças que receberam vitamina K por via IM causaram bastante polêmica. Para investigar essa associação mais detalhadamente, investigadores alemães:
Sandra Lago Moraes, maio/2012 1.Selecionaram a amostra de casos- 107 casos com leucemia nos registros de Câncer Infantil da Alemanha 2.Selecionaram a amostra de controles- 107 casos pareadas por sexo e data de nascimento e selecionadas aleatoriamente dentre as crianças que moravam na mesma cidade que os casos no momento do diagnóstico 3.Mediram a variável preditora- revisaram registros médicos para determinar quais casos e controles haviam recebido vitamina K intramuscular logo após o nascimento
Sandra Lago Moraes, maio/2012 69 casos dos 107 casos (64%) e 63 dos 197 controles (59%) haviam sido expostos a vitamina K IM, com uma razão de chances (odds ratio) de 1,2 (IC de 95%, 0,7 a 2,3) O estudo não confirmou a associação entre vitamina K IM logo após o nascimento e a subsequente leucemia infantil, embora a estimativa pontual e o limite superior do IC de 95% tenham deixado em aberto a possibilidade de um aumento clinicamente importante na leucemia
Direção da questão Sandra Lago Moraes, maio/2012 Coorte prospectiva Caso-controle Coorte retrospectiva transversal HOJE
Estudos de caso-controle aninhados  É um estudo de caso-controle que está aninhado em um estude de coorte prospectivo ou retrospectivo  Ponto de partida: coorte de sujeitos apropriada para a questão de pesquisa e um número de casos suficiente para dar poder estatístico adequado para responder à questão de pesquisa Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudos de caso-controle aninhado Fator de risco ausente Fator de risco ausente População Coorte do estudo Doença presente Todos os casos Doença ausente Amostra dos controles Fator de risco presente Fator de risco present e PRESENTE MEDIÇÕES NO PRESENTE DE ESPÉCIMES DO PASSADO Sandra Lago Moraes, maio/2012
Ex. estudo de caso-controle aninhado para determinar se níveis elevados de hormônios sexuais estão associados a um aumento de risco de câncer de mama, Sandra Lago Moraes, maio/201  Identificação de uma coorte com amostras armazenadas  Identificação dos casos no final do período de acompanhamento. Com base nas respostas dos questionários de acompanhamento e na revisão de certidões de óbitos, identificaram 97 sujeitos que desenvolveram uma primeira manifestação de câncer de mama durante 3,2 anos de acompanhamento
Ex. estudos de caso-controle aninhado Sandra Lago Moraes, maio/201  Seleção dos controles. Amostra aleatória de 244 mulheres da coorte que não desenvolveram câncer de mama durante esse período de acompanhamento  Medição dos preditores nas amostras basais dos casos e dos controles. Os níveis de hormônios sexuais, incluindo estradiol e testosterona, foram medidos nas amostras de soro congelado do exame basal dos casos e controles. O procedimento laboratorial foi cego quanto à procedência das amostras, i.e., se eram dos casos e dos controles
Ex. estudos de caso-controle aninhado Sandra Lago Moraes, maio/201  Conclusão: Mulheres com níveis elevados de estradiol ou testosterona apresentaram um risco 3x maior de vir a ter um diagnóstico subsequente de câncer de mama que mulheres com níveis muito baixos desses hormônios
aninhado pontos fortes  Úteis para medições caras de soro ou outros espécimes armazenados no início do estudo e preservados para análise posterior  Preserva todas as vantagens dos estudos de coorte decorrentes de medir as variáveis preditoras antes da ocorrência dos desfechos  Evita os potenciais víeses dos estudos de caso- controle convencionais que não podem fazer medições em casos fatais e que selecionam casos controles de populações diferentes Sandra Lago Moraes, maio/2012
aninhado pontos fracos  Possibilidade de que as associações observadas se devam ao efeito das variáveis confundidoras  Possibilidade de que as medições tenham sido afetadas por doença pré- clínica latente Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudo de coortes múltiplas e controles externos Amostra com o Fator de risco presente Amostra com o Fator de risco ausente População 1 (fator de risco presente) População 2 (fator de risco ausente) Com doença Sem doença Sem doença Com doença PRESENTE FUTURO Sandra Lago Moraes, maio/20
Ex. de coorte múltipla para averiguar se os médicos expostos à radiação apresentavam índices mais elevados de mortalidade (tripla-coorte retrospectivo) Sandra Lago Moraes, maio/201 1.identificação de coortes com diferentes níveis de exposição 2.Determinação dos desfechos. Os investigadores determinaram o estado vital de todos os membros dessas sociedades, incluindo o ano e a causa de morte dos que morreram
Ex. de coorte múltipla Sandra Lago Moraes, maio/201 Conclusão: os radiologistas tinham taxas mais elevadas de mortalidade por câncer que os membros das outras duas sociedades, o que apóia a hipótese de que a exposição à radiação elevou essas taxas de mortalidade
Estudo de coortes múltiplas e controles externos pontos fortes  Pode ser a única forma factível de estudar exposições raras e exposições a potenciais fatores de risco ocupacionais ou ambientais  O uso de dados de censos ou registros para constituir um grupo controle externo tem as vantagens adicionais de dar uma base populacional e de ser mais econômico Sandra Lago Moraes, maio/2012
Estudo de coortes múltiplas e controles externos pontos fracos  Aumenta o problema do confundimento  Dados importantes podem ter sido registrados de forma imprecisa, ou serem incompletos ou mesmo inexistentes Sandra Lago Moraes, maio/201
Estudo de caso-controle: Qual a influência de uma história familiar de câncer do ovário no aumento do risco de desenvolver esse câncer? Sandra Lago Moraes, maio/201  Como você selecionaria os casos?  Como você selecionaria os controles? Poderia ser composto de todas as mulheres (30-75 anos) com câncer de ovário relatado em algum centro de referência Poderia ser uma amostra aleatória de todas as mulheres (30-75 anos) das mesmas cidades do centro. A amostra aleatória poderia ser obtida por meio de discagem aleatória
 Comente as potenciais fontes de viés na amostragem de casos em controles - Se a história familiar de câncer do ovário estiver relacionada somente com a forma mais agressiva, a associação entre história familiar e o câncer pode ficar subestimada (casos mais graves podem já ter morrido ou se recusado a participar) - Também pode ocorrer que mulheres saudáveis que têm parentes com câncer de ovário se interessem mais em participar do estudo como controle do que as que não têm, o que pode aumentar artificialmente a prevalência de história familiar no grupo controle e a estimativa do risco para câncer do ovário devido à história familiar ficaria falsamente baixa
Sandra Lago Moraes, maio/201  Como você mediria a “história familiar de câncer do ovário” como a variável preditora de interesse? Comente as possíveis fontes de viés nessa medida. Perguntando-se o aos sujeitos se algum membro da família teve essa doença. Problema: viés da recordação. Em geral quem lembra melhor é quem está com câncer. Também podem confundir com outros cânceres ginecológicos ou com tumores benignos. Se os erros forem nos 2 grupos,
Como fortalecer a inferência causal em estudos observacionais?
explicação Tipo de associação O que realmente está ocorrendo na população Modelo causal 1. Acaso (erro aleatório) Espúria O consumo de café e o infarto não estão relacionados 2. Viés (erro sistemático) Espúria O consumo de café e o infarto não estão relacionados 3. Efeito-causa Real O infarto é causa do consumo de café Consumo Infarto de café 4. Confundimento Real O consumo de café está associado a um terceiro fator, extrínseco, que é causa do infarto Fator X Consumo Infarto de café 5. Causa-efeito Real O consumo de café é causa do infarto Consumo Infarto De café CONSUMO DE CAFÉ  INFARTO DO MIOCÁRDIO
Para minimizar associações espúrias Tipos de associação espúria Fase de delineamento (como prevenir a explicação rival) Fase de análise (como avaliar a explicação rival) Acaso (erro aleatório) Viés (erro sistemático) Sandra Lago Moraes, maio/201 Aumentar o tamanho de amostra e outras estratégias Considerar cuidadosamente as potenciais consequências de cada diferença entre a questão de pesquisa e plano de estudo quanto a: sujeitos, variáveis preditoras, variáveis de desfecho Interpretar o valor de P dentro do contexto de evidências anteriores Obter dados adicionais para verificar a ocorrência de possíveis vieses. Verificar a consistência dos achados com estudos anteriores (dando preferência a estudos com metodologias diferentes)
Para minimizar vieses... População-alvo Todos os adultos Fenômenos de interesse QUESTÃO DE PESQUISA PREDITOR Consumo relatado de café Amostra pretendida pacientes no ambulatório do investigador que consentem em ser estudados PLANO DE ESTUDO VERDADE NO UNIVERSO VERDADE NO ESTUDO CAUSA Consumo real de café EFEITO Infarto real do miocárdio Causa-efeito DESFECHO Diagnóstico de infarto nos registros médicos Associaçãoinferência delineamento ERROS Variáveis pretendidas
Associações que são reais mas não representam causa-efeito Tipo de associação real Fase de delineamento (como prevenir a explicação rival) Fase de análise (como avaliar a explicação rival) Efeito-causa (o desfecho é, na verdade, causa do preditor) Confundimento (outra variável está associada ao preditor e é causa do desfecho) Sandra Lago Moraes, maio/201 - Realizar um estudo longitudinal - Obter dados sobre a sequência histórica das variáveis - Avaliar a plausibilidade biológica - Avaliar os achados de outros estudos com delineamentos diferentes
Lidando com confundidores na fase de delineamento estratégia vantagens desvantagens especificação - Fácil compreensão - Direciona a especificação da amostra de sujeitos para a questão de pesquisa - Limita a capacidade de generalização - Pode dificultar a obtenção de um tamanho de amostra adequado
Lidando com confundidores na fase de delineamento estratégia vantagens desvantagens pareamento - Pode tornar a amostragem mais conveniente, facilitando a seleção de controles em um estudo de caso-controle - Pode demandar mais tempo e recursos financeiros, além de ser menos eficiente que aumentar o no de sujeitos (ex. No de controles por acaso) - Pode eliminar a influência de importantes confundidores constitucionais (ex. idade e sexo) - Pode eliminar confundidores difíceis de serem medidos - Pode aumentar a precisão (poder estatístico) balanceando o no de casos e controles em cada estrato - A decisão de parear deve ser feita no início do estudo e pode afetar de forma irreversível a análise e a formulação de conclusões - Requer definição em uma etapa inicial sobre quais variáveis são preditoras e quais são confundidoras - Elimina a opção de estudar as variáveis pareadas como preditores ou como intermediários na rota cusal
Estratégia de análise para lidar com confundidores estratégia vantagens desvantagens estratificação - Fácil compreensão - Flexível e reversível; a escolha sobre a partir de que variáveis estratificar pode ser feita após a coleta dos dados O no de estratos é limitado pelo tamanho de amostra necessário para cada estrato: - poucas co-variáveis podem ser consideradas simultaneamente -o no limitado de estratos por co-variável leva a um controle parcial do confundimento -É necessário que as co- variáveis relevantes já tenham sido medidas
Estratégia de análise para lidar com confundidores estratégia vantagens desvantagens Ajuste estatístico - Múltiplos confundidores podem ser controlados simultaneamente - A informação contida nas variáveis contínuas pode ser usada em sua completude - Flexível e reversível -O modelo pode não ter ajuste adequado: - Controle incompleto do confundimento - Estimativas errôneas da magnitude - Os resultados podem ser de difícil compreensão - É necessário que as co-variáveis relevantes já tenham sido medidas
Sandra Lago Moraes, maio/2012  Aula baseada nos capítulos 7, 8 e 9 do livro Delineando a Pesquisa Clínica. Uma abordagem epidemiológica. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2003. Curso “Delineamento de um projeto de pesquisa” (aula 7) Sandra do Lago Moraes Instituto de Medicina Tropical, Universidade de São Paulo Maio de 2012