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Câncer Gástrico


Prof. Iure Kalinine
Disciplina de Clínica Cirúrgica II – 9º Período
DECME - UFOP
Introdução
    870 mil casos / ano
    Homem / mulher: 2/1.
    Pico de incidência: homens 70 anos.
    Maiores taxas de incidência
        Japão 780 doentes por 100.000 habitantes
        América Central e do Sul
        Leste da Ásia
    Menores taxas de incidência
        Sul da Ásia
        Norte e leste da África
        América do Norte.
                                    * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br
                                           ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
Dados epidemiológicos
Brasil (INCA)*

    O declínio temporal na incidência
        reduções nas taxas de prevalência de fatores de
         risco
             Infecção pelo HP
             Métodos de conservação dos alimentos
    Casos novos previstos para 2010:21.500,
     sendo
        13.820 homens
        7.680 mulheres
    Número de mortes: 12.706, sendo 8.223
     homens e 4.483 mulheres (2008)
                                           * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br
                                                  ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
Sobrevida
    Países desenvolvidos e em
     desenvolvimento:
        Sobrevida média cumulativa após cinco
         anos varia entre 10 e 53% (Japão)
    Países em desenvolvimento
        Sobrevida em cinco anos varia entre 11% e
         21%.
    A sobrevida média mundial: 21%.
                                 * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br
                                        ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
Carcinogênese Gástrica
  Processo de múltiplos passos
  Condições seqüenciais
      Exposição a fatores endógenos e exógenos
      Alterações genéticas: mutações somáticas
          Ativação de oncogenes
          inativação de genes supressores
Etiopatogenia
    Fatores dietéticos: compostos N-nitrosos, sal, álcool,
     benzopireno, asbestos, aflatoxina.
    Fatores não dietéticos:
        Helicobacter pylori;
        Prévio acometimento da mucosa: gastrite crônica atrófica &
         metaplasia intestinal, tipo III ;
        Uso prolongado dos IBPs (Souza et al., 2001);
        Outros: cigarros, radiações ionizantes, vírus Epstein-Barr, ar
         poluído, agrotóxicos (NEUGUT et al., 1996),
    Cirurgia gástrica anterior
    Fatores Genéticos
Agentes promotores exógenos
Compostos N-Nitrosos

     Mutação celular;
         Alquilação de proteínas e ácidos nucléicos  Ativação de
          oncogenes e perda de genes supressores.
     Inibição de vitamina C e de outros antioxidantes que
      protegem o DNA;
     Desaminação de purinas e pirimidinas do DNA (óxido
      nitroso)  mutações de ponto no gene supressor do
      tumor TP53 (52);
     Organotropismo e tipo do tumor (Souza, 2002).
Compostos N-Nitrosos
(fonte exógena)

    Meio ambiente:
      Poluição
      Fumo: DENA(28ng/cig) , DMNA(180ng/cig)

    Alimentos:
        Conservas, embutidos, defumados e
         salgados (Ex.: Arenque
         defumado:147mg/kg DENA)
Compostos N-Nitrosos
(formação in vivo)
   Formação in vivo das nitrosaminas
    (Suzuki et al, 2002; Souza, 2003)
   Nitrosação de aminas secundárias pelo
    ácido nitroso formado pela reação do
    suco gástrico com:
         Nitritos (conservantes alimentares, saliva)
         Nitratos (alimentos)  nitritos em meio
          ácido (nitroredutases bacterianas): Ácido
          ascórbico
Agentes Promotores Endógenos
    Reação química direta entre aminas
     secundárias e nitritos
        Atividade bacteriana:
           Formação intragástrica de precursores
            nitrosantes
           Nitrosação de medicamentos

           Bactérias: Neisseria cinerea, Campylobacter
            jejuni, Helicobacter pylori, Pseudomonas
            aeroginosa
    Ácidos biliares: Taurocolato de sódio
Agentes Promotores Exógenos
    Compostos fenólicos:
        Catecol
        TBMP (2-t-butil-metil-fenol)
        Hidroxibenzeno
    Alimentos gordurosos
        Peroxidação lípides urinários
    NaCl saturado (>2,5%)
    Amônia (HP)
    IBP
Helicobacter pylori
     Carcinógeno tipo I em humanos (1994).
     Principal agente etiológico das gastrites
      crônicas e responsável (95%) pelo aumento
      do risco de câncer em até 9 vezes
     Virulência:
         CagA (cytotoxin-associated gene)
         VacA
     Instabilidade genômica observada em alguns
      casos de gastrite crônica atrófica
     Aumento da proliferação celular e da
      apoptose na mucosa gástrica.
Uso prolongado dos IBP &
Gastrite crônica atrófica e Ca gástrico
    KARAM (1998): Sinais regulares da célula parietal &
     diferenciação das células principais;
    KATAOKA (1990): Supressão de genes codificadores
     (H+K+/ATPase & pepsinogênio);
    MÓDENA (2000): Incidência de GCA em pacientes
     aclorídricos (6x/pop. geral);
    SOUZA (2002): Atrofia da mucosa com redução área
     gástrica com células parietais e aumento área de
     mucosa não oxíntica.
    Mecanismo carcinogênico (AOKI et al., 1992; MCCLOY et
     al., 1995)
        Peptídeos tróficos - metaplasia intestinal e hiperplasia de células
         endócrinas
        Proliferação bacteriana (CALMELS et al., 1991)
        Redução do índice ácido ascórbico / nitritos (MOWAT, 1999)
Alterações cromossômicas e gênicas

    Perdas da região do braço curto do cromossomo 17p
     (Kobayashi et al, 2000)
        43% dos adenomas;
        67% dos carcinomas.
    Perda de heterozigosidade em relação ao gene de
     reparo do DNA hMSH2 e aos supressores de tumor
     APC e TP53; (Kim et al, 2001)
        45% das metaplasias;
        73% dos adenocarcinomas.
Progressão maligna do adenocarcinoma tipo intestinal e difuso com as
alterações genéticas e epigenéticas associadas




                                                                                           CESAR
                                                    AC et al. Genetics and environmental factors in
                                                       gastric carcinogenesis. Arq. Gastroenterol.,
                                                                                    Gastroenterol.,
                                                                             Oct./Dec. 2002, 39(4)
Carcinoma
                                                   Gástrico


                      Infecção por H.
                           pylori


Inflamação aguda
                    Proliferação epitelial
e crónica
                                             Mutagénios na dieta

                      Erros na mitose
 Mutagéneos
 relacionados
 com a inflamação
                         Mutações


Reparação do DNA                               Antioxidantes na
                                               dieta



                          CÂNCER
Fatores Genéticos – Detecção Precoce
(DNA Microarrays / Biochip)
     Microarrays: Micrordenamento de diferentes
      seqüências em milhares de pontos*;
           Analisa fragmentos de DNA e identifica a
            intensidade da ação dos genes e suas atividades
            metabólicas;
           Compara o perfil de expressão gênica de tecidos
            com tumores e sadios;
           Expressão gênica (ex: Helicobacter pylori & Ca
            gástrico);
           Pesquisar a resistência à quimioterapia;
           Definição de modelos de carcinogênese;
           Identificação de genes associados ao Ca gástrico e
            metástases associadas; Ludwiq. Hospital do Câncer. Biotenologia http://www.cib.org.br/cibque.php
                             * Lima Reis. Instituto
      **Chuan-Ding et al. Gene expression profile differences in gastric cancer, pericancerous epithelium and normal gastric mucosa by gene chip.
      **Chuan-Ding
                                                                                                          World J Gastroenterol, 28;11(16): 2005
DNA Microarrays / Biochip)
Agentes Protetores
(anti-tumorais)
     Ácido ascórbico: ↓ catalase ácida, conjugação com nitritos
     CaCl2: ↓ síntese DNA replicante
     GST- estimuladores: NSAID, alfa-angelicalactone, ácido elágico
      (Biotransformação)
     Proteases da soja
     Agaricus blazei e bisporus (Misumi, 1999; Rohdes, 2002):
          Lecitina ABL: OXYGEN-REGULATED PROTEIN 150 (ORP150),
     Própolis: flavonóides: Feniletil-3-metilcafeato (PM3), quercetina, CAPE
      (Souza, 2002).
          Apoptose células tumorais
          Inibidor específico do fator NF-KappaB da transcrição nuclear
          Inibidor da lipoxigenase
          Afeta o fator de adesão da Kinase (FAK): migração, proliferação e apoptose.
          Efeito modulatório da atividade da phospholipase C, phospholipase A2,
           lipoxigenase e cicloxigenase




                                             NOMURA et al., 2001; NA et al., 2000; HUANG et al., 1996. RAO et al., 1995
Tumores malignos do estômago




      Carcinoma 95%
      Linfoma não Hodgkin 4%
      Sarcoma 1%
Patologia
    Tipos histológicos (Classificação de Láuren):
        Tipo intestinal: com glândulas intestinais e
         vacúolos de mucina. São tumores expansivos,
         bem delimitados com fácil excisão cirúrgica.
         Originam-se das células da metaplasia intestinal.
        Tipo difuso: infiltrativo, com células na mucosa
         gástrica sem formar glândulas em agrupamentos.
         Ocorre formação de cordões. É pouco
         diferenciado, com limites poucos precisos e reação
         fibrosa extensa. Presença de células em anel de
         sinete.
CARCINOMA GÁSTRICO




Tipo intestinal   Tipo difuso
Linfoma gástrico
Câncer gástrico
Localização do
  carcinoma




   Padrão de
 expressão das
    mucinas
MUC5AC




Antro
Cárdia




 MUC2
MUC2


             Carcinomas
Carcinomas   difusos
mucinosos



MUC5AC
Câncer gástrico
Carcinoma gástrico
Sintomatologia



      Emagrecimento
      Anorexia
      Anemia
      Hematemeses
      Náuseas e vómitos
      Dor
Carcinoma gástrico
Queixas



       Emagrecimento
       Dor abdominal
       Náuseas
       Anorexia
       Disfagia
       Melenas
       Saciedade precoce
       Dor tipo ulceroso
       Edema dos membros inferiores
Diagnóstico
  Sangue oculto nas fezes
  REED
  EDA
  Endo-Ultrassonografia
  Ultrassonografia
  TC
  RNM
CÂNCER GÁSTRICO AVANÇADO
Classificação de Borrmann

            BORRMANN I
     Lesão polipóide ou vegetante,
           bem delimitada.

             BORRMANN II
         Lesão ulcerada, bem
         delimitada, de bordas
               elevadas.
             BORRMANN III
     Lesão ulcerada, infiltrativa em
       parte ou em todas as suas
                bordas.
            BORRMANN IV
     Lesão difusamente infiltrativa,
     não se notando limite entre o
       tumor e a mucosa normal.
Câncer gástrico
CÂNCER GÁSTRICO PRECOCE
Classificação da Sociedade Japonesa de
Endoscopia Digestiva

                                   I - Polipóide

                           IIa - Superficial elevado
                           IIb - Superficial plano
                           IIc - Superficial deprimido
                                   III - Ulcerado




                                   Tipos mistos
Câncer gástrico
Câncer gástrico
Câncer gástrico
Câncer gástrico
Estadiamento (TNM)
    Estágio 0 ( Tis, N0, M0): cancer in situ. estágio IA (T1, N0, M0): O tumor invade camadas
     mais profundas mas não atinge linfonodos.
    Estágio IB:
         cresceu para camadas mais profundas do estômago e atinge 1 a 6 linfonodos regionais. (T1, N1, M0).
         cresceu até a camada muscular mas não atinge os linfonodos. (T2a, T2b, N0, M0).
    Estágio II:
         invade camadas mais profundas do estômado e atinge de 7 a 15 linfonodos regionais (T1, N2, M0).
         invadiu a camada muscular do estômago e de 1 a 6 linfonodos regionais (T2a, T2b, N1, M0).
         cresceu atingindo toda a espessura da parede do estômago, mas não atinge linfonodos regionais (T3,
          N0, M0).
    Estágio IIIA:
         invadiu a camada muscular do estômago e de 7 a 15 linfonodos (T2a, T2b, N2, M0).
         cresceu atingindo toda a espessura da parede do estômago e atinge de 1 a 6 linfonodos (T3, N1,
          M0).
         O tumor invade órgãos ou estruturas vizinhas ao estômago, mas nenhum linfonodos é atingido (T4,
          N0, M0).
    Estágio IIIB (T3, N2, M0): atinginde toda a espessura da parede do estômago e 7 a 15
     linfonodos.
    Estágio IV:
         Presença de qualquer metástase à distância, independente do tumor ou linfonodo (qualquer T,
          qualquer N, M1).
         O tumor invadiu mais de 15 linfonodos, independente do comprometimento da parede do estômago
          (qualquer T, N3, M0).
         O tumor invade estruturas vizinhas ao estômago e atinge linfonodos (T4, N1-3, M0).
    Cancer recorrente
Carcinoma gástrico
Disseminação neoplásica



               Sistema TNM
               Progressão na parede gástrica
               Progressão linfática
               Progressão hematogénea
               Sementeira peritoneal
Carcinoma
                                 avançado




                                “ Early cancer”



Progressão na parede gástrica
Progressão
na
parede
gástrica




             ECOENDOSCOPI
                  A
M et as ta tiz aç ão
ga ng lio na r

                             EN DO
                       ECO




                        TC
Metastatização
hepática
Câncer gástrico
Carcinomatose
                      peritoneal




Células de
carcinoma gástrico
livres no peritoneu
Tratamento
  Tumor limitado ao estômago
  Tumor já sai do estômago ou mais de 3
   linfonodos estão comprometidos
   (estágio II ou III)
  Critérios de inoperabilidade
  Extensão da ressecção cirúrgica
Carcinoma gástrico
Objetivos do tratamento cirúrgico




  • Remover o tumor com margens
    de segurança
  • Remover as cadeias de drenagem
    linfática
Câncer gástrico
Câncer gástrico
Drenagem linfática
Drenagem linfática
Grupos ganglionares no carcinoma do
estômago

 N1 – gânglios perigástricos ao longo da grande e pequena
 curvatura

 N2 – gânglios adjacentes ao tronco celíaco e aos seus
 ramos: (gástrica
      esquerda, hepática comum e esplénica)

 N3 – gânglios no ligamento hepatoduodenal, na região
 retropancreática,
      no plexo celíaco e na artéria mesentérica superior

 N4 – gânglios na região para-aórtica
Tratamento Endoscópico

Ressecção mucosa endoscópica
Indicações:

Hamada, 1996
tipo IIa<2cm sem ulceração;
tipo IIc<1cm sem convergência de pregas; diferenciado

Fukuokae Sugimachi, 2001
mucoso<3cm
elevado ou deprimido sem ulceração
bem ou moderadamente diferenciado
Cirurgião      Patologista




      Estadiamento
Câncer gástrico
Câncer gástrico
Carcinoma gástrico
Indicações para ressecção paliativa




          Obstrução
          Hemorragia
          Dor intratável
Carcinoma gástrico
Contra-indicações para ressecção paliativa




        Ascite neoplásica
        “Bloomer’s shelf”
        Metástases supraclaviculares
          esquerdas
        Metástases ósseas
        Metástases hepáticas
Factores de prognóstico




 Tipo de ressecção (R0)

 Estadio (TNM)

 Nº de gânglios invadidos

 Relação: gânglios invadidos / ressecados
“Follow-up” no carcinoma
gástrico




      Avaliação clínica
      Marcadores tumorais
      Endoscopia
      T.A.C.
Situações pré-neoplásicas




          Gastrite atrófica
          Metaplasia intestinal
          Pólipos gástricos
          Estômago operado
          Anemia perniciosa
          Úlcera gástrica
Como melhorar o estado actual ?




   Investir na prevenção primária
   Diagnosticar cada vez mais precocemente
   Melhorar o tratamento cirúrgico
   Melhorar tratamentos adjuvantes
   Investigar tratamentos neo-adjuvantes
Presente & Futuro
    “Screening programs” & Engenharia genética
        DNA Microarrays;
        Comparative Genomic Hybridization (CGH).
    Diagnóstico precoce ² Terapêutica eficaz e segura;
    Mudança de “hábitos”:
        Restringir o fumo;
        Estimular o consumo de alimentos frescos e ricos em
         micronutrientes (Vit. C);
        Evitar alimentos enlatados, em conservas, embutidos e
         salgados;
        Propedêutica preventiva:
             >60 anos
             Fatores de risco

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Câncer gástrico

  • 1. Câncer Gástrico Prof. Iure Kalinine Disciplina de Clínica Cirúrgica II – 9º Período DECME - UFOP
  • 2. Introdução  870 mil casos / ano  Homem / mulher: 2/1.  Pico de incidência: homens 70 anos.  Maiores taxas de incidência  Japão 780 doentes por 100.000 habitantes  América Central e do Sul  Leste da Ásia  Menores taxas de incidência  Sul da Ásia  Norte e leste da África  América do Norte. * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
  • 3. Dados epidemiológicos Brasil (INCA)*  O declínio temporal na incidência  reduções nas taxas de prevalência de fatores de risco  Infecção pelo HP  Métodos de conservação dos alimentos  Casos novos previstos para 2010:21.500, sendo  13.820 homens  7.680 mulheres  Número de mortes: 12.706, sendo 8.223 homens e 4.483 mulheres (2008) * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
  • 4. Sobrevida  Países desenvolvidos e em desenvolvimento:  Sobrevida média cumulativa após cinco anos varia entre 10 e 53% (Japão)  Países em desenvolvimento  Sobrevida em cinco anos varia entre 11% e 21%.  A sobrevida média mundial: 21%. * Fonte: Instituto Nacional do Câncer (INCA) www.inca.gov.br ** Sem considerar os tumores de pele (não melanoma)
  • 5. Carcinogênese Gástrica  Processo de múltiplos passos  Condições seqüenciais  Exposição a fatores endógenos e exógenos  Alterações genéticas: mutações somáticas  Ativação de oncogenes  inativação de genes supressores
  • 6. Etiopatogenia  Fatores dietéticos: compostos N-nitrosos, sal, álcool, benzopireno, asbestos, aflatoxina.  Fatores não dietéticos:  Helicobacter pylori;  Prévio acometimento da mucosa: gastrite crônica atrófica & metaplasia intestinal, tipo III ;  Uso prolongado dos IBPs (Souza et al., 2001);  Outros: cigarros, radiações ionizantes, vírus Epstein-Barr, ar poluído, agrotóxicos (NEUGUT et al., 1996),  Cirurgia gástrica anterior  Fatores Genéticos
  • 7. Agentes promotores exógenos Compostos N-Nitrosos  Mutação celular;  Alquilação de proteínas e ácidos nucléicos  Ativação de oncogenes e perda de genes supressores.  Inibição de vitamina C e de outros antioxidantes que protegem o DNA;  Desaminação de purinas e pirimidinas do DNA (óxido nitroso)  mutações de ponto no gene supressor do tumor TP53 (52);  Organotropismo e tipo do tumor (Souza, 2002).
  • 8. Compostos N-Nitrosos (fonte exógena)  Meio ambiente:  Poluição  Fumo: DENA(28ng/cig) , DMNA(180ng/cig)  Alimentos:  Conservas, embutidos, defumados e salgados (Ex.: Arenque defumado:147mg/kg DENA)
  • 9. Compostos N-Nitrosos (formação in vivo)  Formação in vivo das nitrosaminas (Suzuki et al, 2002; Souza, 2003)  Nitrosação de aminas secundárias pelo ácido nitroso formado pela reação do suco gástrico com:  Nitritos (conservantes alimentares, saliva)  Nitratos (alimentos)  nitritos em meio ácido (nitroredutases bacterianas): Ácido ascórbico
  • 10. Agentes Promotores Endógenos  Reação química direta entre aminas secundárias e nitritos  Atividade bacteriana:  Formação intragástrica de precursores nitrosantes  Nitrosação de medicamentos  Bactérias: Neisseria cinerea, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeroginosa  Ácidos biliares: Taurocolato de sódio
  • 11. Agentes Promotores Exógenos  Compostos fenólicos:  Catecol  TBMP (2-t-butil-metil-fenol)  Hidroxibenzeno  Alimentos gordurosos  Peroxidação lípides urinários  NaCl saturado (>2,5%)  Amônia (HP)  IBP
  • 12. Helicobacter pylori  Carcinógeno tipo I em humanos (1994).  Principal agente etiológico das gastrites crônicas e responsável (95%) pelo aumento do risco de câncer em até 9 vezes  Virulência:  CagA (cytotoxin-associated gene)  VacA  Instabilidade genômica observada em alguns casos de gastrite crônica atrófica  Aumento da proliferação celular e da apoptose na mucosa gástrica.
  • 13. Uso prolongado dos IBP & Gastrite crônica atrófica e Ca gástrico  KARAM (1998): Sinais regulares da célula parietal & diferenciação das células principais;  KATAOKA (1990): Supressão de genes codificadores (H+K+/ATPase & pepsinogênio);  MÓDENA (2000): Incidência de GCA em pacientes aclorídricos (6x/pop. geral);  SOUZA (2002): Atrofia da mucosa com redução área gástrica com células parietais e aumento área de mucosa não oxíntica.  Mecanismo carcinogênico (AOKI et al., 1992; MCCLOY et al., 1995)  Peptídeos tróficos - metaplasia intestinal e hiperplasia de células endócrinas  Proliferação bacteriana (CALMELS et al., 1991)  Redução do índice ácido ascórbico / nitritos (MOWAT, 1999)
  • 14. Alterações cromossômicas e gênicas  Perdas da região do braço curto do cromossomo 17p (Kobayashi et al, 2000)  43% dos adenomas;  67% dos carcinomas.  Perda de heterozigosidade em relação ao gene de reparo do DNA hMSH2 e aos supressores de tumor APC e TP53; (Kim et al, 2001)  45% das metaplasias;  73% dos adenocarcinomas.
  • 15. Progressão maligna do adenocarcinoma tipo intestinal e difuso com as alterações genéticas e epigenéticas associadas CESAR AC et al. Genetics and environmental factors in gastric carcinogenesis. Arq. Gastroenterol., Gastroenterol., Oct./Dec. 2002, 39(4)
  • 16. Carcinoma Gástrico Infecção por H. pylori Inflamação aguda Proliferação epitelial e crónica Mutagénios na dieta Erros na mitose Mutagéneos relacionados com a inflamação Mutações Reparação do DNA Antioxidantes na dieta CÂNCER
  • 17. Fatores Genéticos – Detecção Precoce (DNA Microarrays / Biochip)  Microarrays: Micrordenamento de diferentes seqüências em milhares de pontos*;  Analisa fragmentos de DNA e identifica a intensidade da ação dos genes e suas atividades metabólicas;  Compara o perfil de expressão gênica de tecidos com tumores e sadios;  Expressão gênica (ex: Helicobacter pylori & Ca gástrico);  Pesquisar a resistência à quimioterapia;  Definição de modelos de carcinogênese;  Identificação de genes associados ao Ca gástrico e metástases associadas; Ludwiq. Hospital do Câncer. Biotenologia http://www.cib.org.br/cibque.php * Lima Reis. Instituto **Chuan-Ding et al. Gene expression profile differences in gastric cancer, pericancerous epithelium and normal gastric mucosa by gene chip. **Chuan-Ding World J Gastroenterol, 28;11(16): 2005
  • 18. DNA Microarrays / Biochip)
  • 19. Agentes Protetores (anti-tumorais)  Ácido ascórbico: ↓ catalase ácida, conjugação com nitritos  CaCl2: ↓ síntese DNA replicante  GST- estimuladores: NSAID, alfa-angelicalactone, ácido elágico (Biotransformação)  Proteases da soja  Agaricus blazei e bisporus (Misumi, 1999; Rohdes, 2002):  Lecitina ABL: OXYGEN-REGULATED PROTEIN 150 (ORP150),  Própolis: flavonóides: Feniletil-3-metilcafeato (PM3), quercetina, CAPE (Souza, 2002).  Apoptose células tumorais  Inibidor específico do fator NF-KappaB da transcrição nuclear  Inibidor da lipoxigenase  Afeta o fator de adesão da Kinase (FAK): migração, proliferação e apoptose.  Efeito modulatório da atividade da phospholipase C, phospholipase A2, lipoxigenase e cicloxigenase NOMURA et al., 2001; NA et al., 2000; HUANG et al., 1996. RAO et al., 1995
  • 20. Tumores malignos do estômago Carcinoma 95% Linfoma não Hodgkin 4% Sarcoma 1%
  • 21. Patologia  Tipos histológicos (Classificação de Láuren):  Tipo intestinal: com glândulas intestinais e vacúolos de mucina. São tumores expansivos, bem delimitados com fácil excisão cirúrgica. Originam-se das células da metaplasia intestinal.  Tipo difuso: infiltrativo, com células na mucosa gástrica sem formar glândulas em agrupamentos. Ocorre formação de cordões. É pouco diferenciado, com limites poucos precisos e reação fibrosa extensa. Presença de células em anel de sinete.
  • 25. Localização do carcinoma Padrão de expressão das mucinas
  • 28. MUC2 Carcinomas Carcinomas difusos mucinosos MUC5AC
  • 30. Carcinoma gástrico Sintomatologia Emagrecimento Anorexia Anemia Hematemeses Náuseas e vómitos Dor
  • 31. Carcinoma gástrico Queixas Emagrecimento Dor abdominal Náuseas Anorexia Disfagia Melenas Saciedade precoce Dor tipo ulceroso Edema dos membros inferiores
  • 32. Diagnóstico  Sangue oculto nas fezes  REED  EDA  Endo-Ultrassonografia  Ultrassonografia  TC  RNM
  • 33. CÂNCER GÁSTRICO AVANÇADO Classificação de Borrmann BORRMANN I Lesão polipóide ou vegetante, bem delimitada. BORRMANN II Lesão ulcerada, bem delimitada, de bordas elevadas. BORRMANN III Lesão ulcerada, infiltrativa em parte ou em todas as suas bordas. BORRMANN IV Lesão difusamente infiltrativa, não se notando limite entre o tumor e a mucosa normal.
  • 35. CÂNCER GÁSTRICO PRECOCE Classificação da Sociedade Japonesa de Endoscopia Digestiva I - Polipóide IIa - Superficial elevado IIb - Superficial plano IIc - Superficial deprimido III - Ulcerado Tipos mistos
  • 40. Estadiamento (TNM)  Estágio 0 ( Tis, N0, M0): cancer in situ. estágio IA (T1, N0, M0): O tumor invade camadas mais profundas mas não atinge linfonodos.  Estágio IB:  cresceu para camadas mais profundas do estômago e atinge 1 a 6 linfonodos regionais. (T1, N1, M0).  cresceu até a camada muscular mas não atinge os linfonodos. (T2a, T2b, N0, M0).  Estágio II:  invade camadas mais profundas do estômado e atinge de 7 a 15 linfonodos regionais (T1, N2, M0).  invadiu a camada muscular do estômago e de 1 a 6 linfonodos regionais (T2a, T2b, N1, M0).  cresceu atingindo toda a espessura da parede do estômago, mas não atinge linfonodos regionais (T3, N0, M0).  Estágio IIIA:  invadiu a camada muscular do estômago e de 7 a 15 linfonodos (T2a, T2b, N2, M0).  cresceu atingindo toda a espessura da parede do estômago e atinge de 1 a 6 linfonodos (T3, N1, M0).  O tumor invade órgãos ou estruturas vizinhas ao estômago, mas nenhum linfonodos é atingido (T4, N0, M0).  Estágio IIIB (T3, N2, M0): atinginde toda a espessura da parede do estômago e 7 a 15 linfonodos.  Estágio IV:  Presença de qualquer metástase à distância, independente do tumor ou linfonodo (qualquer T, qualquer N, M1).  O tumor invadiu mais de 15 linfonodos, independente do comprometimento da parede do estômago (qualquer T, N3, M0).  O tumor invade estruturas vizinhas ao estômago e atinge linfonodos (T4, N1-3, M0).  Cancer recorrente
  • 41. Carcinoma gástrico Disseminação neoplásica Sistema TNM Progressão na parede gástrica Progressão linfática Progressão hematogénea Sementeira peritoneal
  • 42. Carcinoma avançado “ Early cancer” Progressão na parede gástrica
  • 44. M et as ta tiz aç ão ga ng lio na r EN DO ECO TC
  • 47. Carcinomatose peritoneal Células de carcinoma gástrico livres no peritoneu
  • 48. Tratamento  Tumor limitado ao estômago  Tumor já sai do estômago ou mais de 3 linfonodos estão comprometidos (estágio II ou III)  Critérios de inoperabilidade  Extensão da ressecção cirúrgica
  • 49. Carcinoma gástrico Objetivos do tratamento cirúrgico • Remover o tumor com margens de segurança • Remover as cadeias de drenagem linfática
  • 54. Grupos ganglionares no carcinoma do estômago N1 – gânglios perigástricos ao longo da grande e pequena curvatura N2 – gânglios adjacentes ao tronco celíaco e aos seus ramos: (gástrica esquerda, hepática comum e esplénica) N3 – gânglios no ligamento hepatoduodenal, na região retropancreática, no plexo celíaco e na artéria mesentérica superior N4 – gânglios na região para-aórtica
  • 55. Tratamento Endoscópico Ressecção mucosa endoscópica Indicações: Hamada, 1996 tipo IIa<2cm sem ulceração; tipo IIc<1cm sem convergência de pregas; diferenciado Fukuokae Sugimachi, 2001 mucoso<3cm elevado ou deprimido sem ulceração bem ou moderadamente diferenciado
  • 56. Cirurgião Patologista Estadiamento
  • 59. Carcinoma gástrico Indicações para ressecção paliativa Obstrução Hemorragia Dor intratável
  • 60. Carcinoma gástrico Contra-indicações para ressecção paliativa Ascite neoplásica “Bloomer’s shelf” Metástases supraclaviculares esquerdas Metástases ósseas Metástases hepáticas
  • 61. Factores de prognóstico Tipo de ressecção (R0) Estadio (TNM) Nº de gânglios invadidos Relação: gânglios invadidos / ressecados
  • 62. “Follow-up” no carcinoma gástrico Avaliação clínica Marcadores tumorais Endoscopia T.A.C.
  • 63. Situações pré-neoplásicas Gastrite atrófica Metaplasia intestinal Pólipos gástricos Estômago operado Anemia perniciosa Úlcera gástrica
  • 64. Como melhorar o estado actual ? Investir na prevenção primária Diagnosticar cada vez mais precocemente Melhorar o tratamento cirúrgico Melhorar tratamentos adjuvantes Investigar tratamentos neo-adjuvantes
  • 65. Presente & Futuro  “Screening programs” & Engenharia genética  DNA Microarrays;  Comparative Genomic Hybridization (CGH).  Diagnóstico precoce ² Terapêutica eficaz e segura;  Mudança de “hábitos”:  Restringir o fumo;  Estimular o consumo de alimentos frescos e ricos em micronutrientes (Vit. C);  Evitar alimentos enlatados, em conservas, embutidos e salgados;  Propedêutica preventiva:  >60 anos  Fatores de risco

Notas do Editor

  1. O câncer de estômago é o segundo tipo mais comum de neoplasia no mundo. A carcinogênese de estômago é processo de múltiplos passos, podendo manifestar-se em várias etapas como gastrite superficial, gastrite atrófica crônica, metaplasia intestinal, displasia e, finalmente, como um carcinoma. Essas condições costumam ser seqüenciais e ocorrer num período de muitos anos como resultado da exposição a uma variedade de fatores endógenos e exógenos, que causam alterações genéticas. Os recentes avanços da genética molecular têm mostrado que o acúmulo dessas várias anormalidades, incluindo a ativação de oncogenes e a inativação de genes supressores de tumores, resultam no desenvolvimento do câncer. Alterações genéticas descritas em carcinomas gástricos incluem amplificações e mutações dos genes c-ERBB2, K-RAS, c-MET e TP53 . O ganho de cromossomos também foi encontrado em várias combinações com perda de outros cromossomos e pode estar associado com a expressão elevada de oncogenes, que contribuem com a progressão tumoral.
  2. Mecanismos de ação Mutação celular Agentes alquilantes de proteínas e das bases púricas e pirimídicas dos ácidos nucléicos, levando a alterações importantes no núcleo e demais componentes celulares. Ativação de oncogenes e perda de genes supressores. Organotropismo e tipo do tumor: espécie, linhagem, sexo, idade, e dose, que determinam a capacidade de metabolização do agente carcinógeno.
  3. Compostos N-Nitrosos (fonte externa) Meio ambiente: Poluição Fumo: DENA(28ng/cig) , DMNA(180ng/cig) Alimentos: Queijos Conservas, embutidos, defumados (arenque:147mg/kg), salgados (peixe:91mg/kg)
  4. Compostos N-Nitrosos (formação in vivo ) Ingestão de aminas secundárias Nitrosação pelo ácido nitroso (agente nitrosante) formado pela reação do suco gástrico com: Nitritos (conservantes ou preservadores alimentares) ou Nitratos (alimentos naturais: espinafre, beterraba e beringela)  reduzidos em nitritos, em meio ácido, pelas nitroredutases produzidas por bactérias presentes nos alimentares, suco gástrico e saliva Formação in vivo das nitrosaminas
  5. Agentes Promotores Endógenos Reação química direta entre aminas secundárias e nitritos Atividade bacteriana: Formação intragástrica de precursores nitrosantes Nitrosação de medicamentos (diclofenaco, metamizole, piperazina) Bactérias: Neisseria cinerea Campylobacter jejuni Helicobaxter pylori Pseudomonas aeroginosa
  6. Agentes Promotores Exógenos: desta lista chamo a tenção para os últimos, que os senhores certamente acharam mais interessantes Antioxidantes não fenólicos : Alfa tocoferol, buthylhidroquinona Antioxidantes fenólicos: Cathecol, TBMP (2-t-butil-methyl-fenol), BHA (hidroxianisole butilato) Glioxal e Metilglyoxal Derivados do dihydroxibenzeno Ácidos biliares (Taurocolato de sódio) Outros: Alimentos gordurosos (estômagos operados), NaCl saturado (&gt;2,5%), solução de amônia (HP), inibidores de bomba de prótons?
  7. Fator ambiental bastante estudado é a presença do H. pylori , considerado o principal agente etiológico em mais de 95% das gastrites crônicas e responsável pelo aumento do risco de câncer em até 9 vezes(37). É reconhecido como agente desencadeante de diferentes alterações gástricas, como inflamação crônica assintomática, dispepsia, úlcera, adenocarcinomas e linfomas(40, 66). Entretanto, a infecção pelo H. pylori parece não ser suficiente para o desenvolvimento do câncer, cujo risco é de apenas 1% entre os indivíduos infectados. Na África, por exemplo, a infecção por essa bactéria é observada em crianças de pouca idade, mas nem por isso o câncer gástrico é comum nesse país(25, 58). Apesar disso, 60%-80% dos casos de neoplasia mostram a presença dessa bactéria(37). O conhecimento sobre o papel do H. pylori na tumorigênese ainda é incompleto. Sabe-se que essa bactéria secreta urease, enzima responsável pela produção de amônia, além de proteases e fosfolipases, que degradam as glicoproteínas presentes na mucosa gástrica e danificam suas células(11). Outra característica importante é a virulência dessa bactéria, pois existe forte associação entre cepas H. pylori-cagA positivas e ulceração gástrica. O gene cagA ( cytotoxin-associated gene ) faz parte da chamada ilha de patogenicidade cag, cujos genes expressam proteínas do sistema de secreção tipo IV, capazes de transferir produtos bacterianos, incluindo a proteína cagA , para dentro das células do hospedeiro. O segundo gene relacionado à virulência, o vacA ,é responsável pela codificação de uma citotoxina vacuolizante e apresenta ampla diversidade alélica. As isoformas descritas incluem s1a, s1b, s1c, s2, m1, m1a, m1*, m1-m2*, m2a e m2b, algumas delas com maior virulência, como s1/m1. Existem relatos de que a associação da variante s1a ao produto do gene cagA é responsável por processo inflamatório grave na mucosa gástrica(3). O gene iceA também tem sido estudado em cepas de H. pylori , sendo suas principais variantes alélicas a iceA1 e a iceA2 . A função desses subtipos ainda não está clara. A expressão do alelo iceA1 é regulada pelo contato entre o H. pylori e as células epiteliais do hospedeiro e alguns dados sugerem sua participação no desenvolvimento de ulceração péptica(50, 67), enquanto outros não(28).
  8. desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico, prevenção e tratamento tem contribuído para a redução do câncer gástrico. Todavia, para que ocorra maior progresso nessa área, ainda é necessário compreender melhor os mecanismos envolvidos nas várias etapas do processo tumorigênico(21). No modelo proposto por FEARON e VOGELSTEIN(17), a carcinogênese gastrointestinal é considerada como resultado do processo de múltiplos passos, no qual anormalidades morfológicas são acompanhadas por acúmulo progressivo de alterações genéticas. No caso especial do câncer gástrico, é observada elevada heterogeneidade nos padrões histológicos e nos genótipos celulares(6), com crescente complexidade dos fenótipos benignos até os malignos ( Figura 1 ). Por exemplo, são referidas perdas da região do braço curto do cromossomo 17 (17p) em 43% dos adenomas e em 67% dos carcinomas(33) e perda de heterozigosidade (processo que compreende a conversão do estado heterozigoto para homozigoto em função da perda de um dos alelos) em relação ao gene de reparo do DNA hMSH2 e aos supressores de tumor APC e TP53 em 45% das metaplasias e em 73% dos adenocarcinomas(31). Os mecanismos moleculares associados à etiologia do tumor gástrico incluem alterações em vários genes. Por exemplo, no tipo intestinal, ocorrem principalmente amplificações em c-ERBB2, c-MET e ciclina E ,mutações no K-RAS , inativação do APC, TP53, p16, MGMT e MLH1 , perda de heterozigosidade (LOH) do TP73 e redução na expressão das proteínas p27 e nm23, enquanto no tipo difuso, são citadas redução ou perda de função das caderinas, inativação do TP53 , LOH da região 17q21, amplificação dos genes K-SAM, c-MET e ciclina E e redução na expressão das proteínas p27 e nm23(8, 15, 41, 44, 49, 54, 63, 64, 68, 69, 71). Os genes citados codificam receptores de membrana relacionados com a transdução de mensagens ao núcleo ( K-RAS ), receptores de fator de crescimento ( c-ERBB2, c-MET e K-SAM ), proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular como TP53, APC, TP73 (mapeado em 1p36), CDKN1A (p27)e CCNE1 ( ciclina E ) ou proteínas de adesão (caderinas). Várias alterações epigenéticas também atuam no processo multipassos da carcinogênese gástrica(70). Por exemplo, na etapa inicial, detectou-se a ativação da telomerase, observada em vários casos de metaplasia intestinal e adenomas gástricos. Essa enzima é responsável pela adição de seqüências teloméricas às extremidades dos cromossomos, para compensar as perdas que ocorrem em cada divisão celular. Os dados citogenéticos, que podem trazer importantes informações sobre as regiões do genoma envolvidas na malignização, são relativamente escassos nas lesões de estômago. Esse fato decorre, principalmente, das dificuldades de análise em metáfases obtidas em culturas de tumores primários. Mais recentemente, técnicas de citogenética molecular, como a hibridação in situ fluorescente (FISH) e a hibridação genômica comparativa (CGH), têm enriquecido esses dados e indicado o envolvimento de diferentes cromossomos e regiões cromossômicas nos processos de iniciação e progressão tumoral(21, 32, 33, 48, 62). Ambas as técnicas estão baseadas na propriedade de hibridação de moléculas de ácidos nucléicos complementares. Utilizam DNAs ligados a compostos fluorescentes que, após o procedimento de hibridação, permitem a marcação de segmentos do genoma e a identificação daqueles com número anormal de cópias ou mesmo com alterações estruturais. A técnica de CGH, em função de suas características, tem revelado perdas e ganhos de diferentes segmentos. Os ganhos são mais freqüentes e envolvem, principalmente, as regiões 1q22-q31, 2q, 7pq, 8pq (8q23-qter), 9q33-qter, 13q, 17p11.2-q22, 18q e 20pq. Em especial, a banda 17q21 tem revelado alto nível de amplificação. As perdas afetam as regiões 4q32 e 17p e, menos freqüentemente, 1q, 5p, 9p, 18q e todo o cromossomo 21(36, 38, 56). A técnica de FISH também tem auxiliado no mapeamento de genes e na elucidação de alterações cromossômicas não definidas pela citogenética clássica. Sua principal vantagem é o fato de permitir o estudo tanto de metáfases, como de núcleos interfásicos procedentes de células em cultura, tecidos frescos, material de arquivo emblocado em parafina e aspirado celular. Os resultados obtidos por essa técnica em tumores gástricos têm revelado, como no caso da CGH, grande número de alterações cromossômicas numéricas. O ganho dos cromossomos 1, 2, 4, 7 e 20 é observado em estágios precoces da carcinogênese gástrica(16, 32, 46). Por outro lado, trissomias e polissomias dos cromossomos 3, 6-8, 10-12, 15-17 e das regiões 7q31, 8q24, 9p21, 9p22-pter e 9p32-33 parecem estar relacionadas com transformação maligna e com invasão ou com tempo curto de sobrevida(4, 26, 32, 56, 60, 62). Alguns dos genes presentes nessas regiões incluem os protooncogenes c-MET, c-MYC e c-ERBB2 e os supressores de tumor CDKN2A, CDKN2B e TP53 (23, 26, 44, 56, 60), esses últimos responsáveis pela regulação do ciclo celular. As regiões 7q31 e 17p13.1 estão entre as mais afetadas. Na região 7q31 está mapeado o gene c-MET , que codifica um receptor de fator de crescimento (HGF) envolvido no controle da proliferação de células do fígado e do trato gastrointestinal e, provavelmente, é importante no reparo da mucosa danificada(65). Na região 17p13.1 está localizado o supressor de tumor TP53 . A mutação ou a perda desse gene é evento inicial na tumorigênese gástrica(23) e também tem sido observada em lesões benignas ou pré-cancerosas, como gastrite atrófica, metaplasia intestinal e displasia. Seu produto tem papel essencial na regulação da proliferação celular e, em presença de lesões no DNA, é responsável pelo bloqueio do ciclo celular entre as fases G1-S. Nos casos em que o DNA não é reparado adequadamente, a proteína p53 ativa o processo de apoptose por meio da regulação transcricional e da interação direta com as proteínas bcl-2 e bax. Ainda não está esclarecido se as alterações no gene TP53 são desencadeadas pela inflamação provocada pelo H. pylori . Entretanto, DEGUCHI et al.(13) observaram freqüências mais elevadas de mutações no TP53 em pacientes com câncer gástrico infectados pelo H. pylori cagA + do que nos grupos H. pylori- positivo/ cagA -negativo e H. pylori- negativo. Existem também indicações de que a infecção crônica pelo H. pylori é responsável pela instabilidade genômica observada em alguns casos de gastrite atrófica crônica e pelo aumento da proliferação celular(24, 39) e da apoptose na mucosa gástrica, provavelmente em conseqüência da resposta inflamatória(29). Tem sido sugerido que a erradicação da infecção reverte o processo inflamatório e, conseqüentemente, a atrofia, a metaplasia e a instabilidade genômica(7, 18, 24, 39, 46). A proliferação celular na mucosa gástrica de indivíduos H. pylori- positivo ocorre independentemente da cepa ser cagA -positiva, mas a taxa de apoptose é significativamente maior nos indivíduos infectados por essa cepa(43). Tal conclusão é, porém, controversa, sendo apoiada por alguns estudos realizados com cultura celular(51, 53), mas não por outros(69). Em conclusão, parece que a infecção provocada pelo H. pylori atua como co-fator na carcinogênese gástrica, favorecendo o aparecimento de danos no DNA e alterando os processos de proliferação celular e apoptose. A somatória desse e de outros fatores ambientais, juntamente com a suscetibilidade genética, deve facilitar o aparecimento de alterações genéticas somáticas que acompanham a evolução de lesões pré-cancerosas a câncer gástrico, mas muitos estudos são ainda necessários para a devida avaliação da verdadeira importância e do grau de participação de cada um desses fatores nas diferentes etapas da tumorigênese.   COMENTÁRIOS FINAIS A carcinogênese gástrica é um processo com múltiplas etapas, em que as mudanças morfológicas são conseqüência das alterações genéticas, que ocorrem sucessivamente durante esse processo e podem levar à evolução de gastrite crônica em atrófica, associada ou não à metaplasia. Até essa etapa, as alterações na forma da célula e do núcleo podem ser revertidas, muitas vezes, após tratamento da infecção pelo H. pylori e mudanças na dieta e no estilo de vida. Todavia, parcela dessas gastrites atróficas associadas à metaplasia podem evoluir para displasia e, conseqüentemente, para o carcinoma in situ. Muitas alterações genéticas observadas em lesões metaplásicas e adenomas são encontradas nas neoplasias gástricas, demonstrando a sua heterogeneidade ao longo do processo de malignização. Os critérios histopatológicos são extremamente importantes para definir e dar suporte ao diagnóstico e prognóstico, todavia são limitados e subjetivos, gerando muitas vezes discordância entre observadores diferentes, principalmente quanto às lesões displásicas e carcinoma in situ. Por exemplo, os patologistas japoneses, ao contrário dos ocidentais, não consideram a existência de lesões displásicas, o que confunde os clínicos. Tais dificuldades apontam para a necessidade de classificação que utilize critérios menos subjetivos. Os avanços na área molecular abrem a possibilidade de utilização de marcadores genéticos que, somados aos dados histopatológicos e imunohistoquímicos poderá levar a diagnósticos e prognósticos mais seguros.
  9. ISSN 1007-9327 CN 14-1219/R  World J Gastroenterol  2005 April 28;11(16): 2390-2397 Gene expression profile differences in gastric cancer, pericancerous epithelium and normal gastric mucosa by gene chip Chuan-Ding Yu, Shen-Hua Xu, Hang-Zhou Mou, Zhi-Ming Jiang, Chi-Hong Zhu, Xiang-Lin Liu Chuan-Ding Yu, Shen-Hua Xu, Hang-Zhou Mou, Zhi-Ming Jiang, Chi-Hong Zhu, Xiang-Lin Liu, Zhejiang Cancer Research Institute, Hangzhou 310022, Zhejiang Province, China Co-first-authors: Chuan-Ding Yu and Shen-Hua Xu Correspondence to: Dr. Chuan-Ding Yu, Zhejiang Cancer Research Institute, No. 38 Guangji Road, Hangzhou 310022, Zhejiang Province, China. [email_address] Telephone: +86-571-88122588 Fax: +86-571-88122508 Received: 2004-04-28 Accepted: 2004-06-28 Abstract AIM: To study the difference of gene expression in gastric cancer (T), pericancerous epithelium (P) and normal tissue of gastric mucosa (C), and to screen an associated novel gene in early gastric carcinogenesis by oligonucleotide microarray. METHODS: U133A (Affymetrix, Santa Clara, CA) gene chip was used to detect the gene expression profile difference in T, P and C, respectively. Bioinformatics was used to analyze the detected results. RESULTS: When gastric cancer was compared with normal gastric mucosa, 766 genes were found, with a difference of more than four times in expression levels. Of the 766 genes, 530 were up-regulated (Signal Log Ratio [SLR]&gt;2), and 236 were down-regulated (SLR&lt;-2). When pericancerous epithelium was compared with normal gastric mucosa, 64 genes were found, with a difference of more than four times in expression levels. Of the 64 genes, 50 were up-regulated (SLR&gt;2), and 14 were down-regulated (SLR&lt;-2). Compared with normal gastric mucosa, a total of 143 genes with a difference in expression levels (more than four times, either in cancer or in pericancerous epithelium) were found in gastric cancer (T) and pericancerous epithelium (P). Of the 143 genes, 108 were up-regulated (SLR&gt;2), and 35 were down-regulated (SLR&lt;-2). CONCLUSION: To apply a gene chip could find 143 genes associated with the genes of gastric cancer in pericancerous epithelium, although there were no pathological changes in the tissue slices. More interesting, six genes of pericancerous epithelium were up-regulated in comparison with genes of gastric cancer and three genes were down-regulated in comparison with genes of gastric cancer. It is suggested that these genes may be related to the carcinogenesis and development of early gastric cancer. © 2005 The WJG Press and Elsevier Inc. All rights reserved. Key words: Gastric cancer; Pericancerous epithelium; Gene expression profile; Gene chip Yu CD, Xu SH, Mou HZ, Jiang ZM, Zhu CH, Liu XL. Gene expression profile differences in gastric cancer, pericancerous epithelium and normal gastric mucosa by gene chip. World J Gastroenterol 2005; 11(16): 2390-2397 http://www.wjgnet.com/1007-9327/11/2390.asp
  10. Agentes Protetores (anti-tumorais) Ácido ascórbico (Vit. C): Reduz a formação de compostos n-nitrosos por: Inibição da catalase ácida enzimática da n-nitrosação Conjugação com nitritos (mais rapidamente que as aminas 2as) impedindo a nitrosação destas. CaCl2: inibe a síntese de DNA replicante NSAIDs, alfa-angelicalactone, ellagic acid : estimula a síntese da enzima Glutathione-S-transferase (GST) classe alfa, que promove biotransformação de vários agentes carcinogênicos, promovendo sua detoxificação. Proteases da soja: (indiana) oncoprevenção Oltipraz: inibe proliferação glandular sob ação da MNNG
  11. Acreditamos que num futuro próximo, com o aprimoramento dos métodos de rastreamento diagnóstico de massa, empregando técnicas refinadas de engenharia genética, certamente assistiremos a uma importante mudança do quadro atual. Até lá devemos continuar trabalhando, e divulgando as medidas que possam prevenir a indução de Ca gástrico em humanos pela exposição aos agentes carcinógenos e/ou cocarcinógenos, sejam eles exógenos ou endógenos, como por exemplo: Mudança de “hábitos” (fumo, bebidas alcoólicas) Consumo de alimentos frescos e ricos em micronutrientes como a vit C, que inibem os processos de nitrosação. Evitar alimentos enlatados, em conserva e embutidos, que contenham nitratos, nitritos e aminas nitrosáveis. Diagnosticar o Ca o mais precocemente possível, para possibilitar métodos terapêuticos com menores índices de morbi e letalidade.