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CÂNCER RENAL 2009 Lucas Nogueira Sociedade Brasileira de Urologia Tisbu 100% Coordenador do Grupo de Uroncologia – HC / UFMG
Epidemiologia Cerca de 3% das neoplasias malignas (EUA) Estimativa 2008: 54.390  novos casos 13.010 óbitos Aumento da incidência e da mortalidade (1971) Incidência – 5 x Mortalidade – 2 x 7.1 / 10 5  em 1980 10.9 / 10 5  em 2002 Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ.  Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008: 58 (2):71-96.
Alterações Demográficas 2 ♂ : 1 ♀    Inalterado Idade : Diagnóstico – 66 anos Óbito – 70 anos Explicações: Acesso sistema saúde Comorbidades  associadas geram mais exames de imagem ?? Parkin CM, Whelan SL, Ferlay J, et alIn: Cancer  incidence in five continents, Vol VIII. Lyon (France):  International Agency for Research on Cancer; 2002. Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, et al. SEER cancer  statistics review, 1975–2004. Available at: http:// seer.cancer.gov/csr/1975_2004/. Accessed February 1, 2008.
Epidemiologia Razões para aumento da incidência: Uso de métodos de imagem – US Incidentais  10% (1970)   60% (1998) 68% (2005) Aumento da incidência de fatores risco como tabagismo, HAS e obesidade
Renal Cortical Tumors Median Tumor Size (3.3 cm in 2005)
Epidemiologia Grupos distintos ao diagnóstico Incidentais – 90% cura Sintomáticos – ainda com alta mortalidade (40%) Acometimento metastático no diagnóstico ou no curso da doença em 30 a 40% dos pacientes. Lee CT, Katz J, Shi W, et al. Surgical management of renal tumors 4 cm or less in a contemporary cohort. J Urol 2000;163(3):730–6.
Epidemiologia Aumento na incidência dos sintomáticos: 1973/85  vs. 1986/98 Localizados:  3,7% / ano  M 1 :  0,68% / ano Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al. Rising incidence of renal cell cancer in the United States.  JAMA 1999;281:1628–31.
Fatores de Risco Cigarro RR  1,5 a 2 (> 20 ao dia) Sexo: ♂  :  1,54 (95 CI 1,27 – 1.5) ♀  :  1,22 (95 CI 1,09 – 1.36) Intensidade: < 10 vs. > 20 ao dia: ♂  :  2,03 vs. 1,6 ♀  :  1,58 vs. 0,98 Interrupção do Uso: Diminuição do risco após 10 anos observado apenas no sexo masculino : 1.75 vs. 1.21 Vineis P et al. Tobacco and cancer: recent epidemiological evidence.  J Natl Cancer Inst 2004;96(2):99–106.
Fatores de Risco Obesidade RR por unidade IMC: 1,05 (95 CI 1,04 – 1,06)  RR por grupos (ref < 25): 25 -30 : 1.5 > 30: 2.5 Incidência Obesidade EUA 30% - sobrepeso 34% > 30 Overweight, obesity and cancer:  epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4(8):579–97.
Fatores de Risco Obesidade Papel endócrino-metabólico do tec adiposo ↑  adipocinas : Acidos graxos livres  Fator de necrose tumoral alfa ↑  disponibilidade de fatores de crescimento celular hiperinsulinemia Proliferação celular ↓  apoptose  Tumorogênese Gago-Dominguez M, Castelao JE, Yuan J-M, et al.  Lipid peroxidation: a novel and unifying concept of the etiology of renal cell carcinoma. Cancer Causes  Control 2002;13(3):287–93.
Fatores de Risco Hipertensão: RR : 1,75 (95 CI 1,6 – 1.9) Níveis Pressóricos: PAD < 70 vs. > 90 :  RR 2.0 PAS  < 120 vs. 150 : RR 1.6 Aumentos da prevalência de HAS nos EUA, principalmente em negros: Negros: 42.5% Brancos: 28.3% Grossman E, Messerli FH, Boyko V, et al. Is there an association between hypertension and cancer mortality?  Am J Med 2002;112(6):479–86. Grove JS, Nomura A, Severson RK, et al. The association of blood pressure with cancer incidence in a prospective study.  Am J Epidemiol 1991;134(9):  942–7.
Métodos de Imagem US Exame inicial Tomografia Computadorizada Captação do contraste Caracterização das lesões Ressonância Nuclear Magnética Alergia ao contraste iodado Acometimento venoso
1997 Heidelberg Classification Renal Cortical Tumors Benign Parenchymal Neoplasms Metanephric Adenoma Metanephric adenofibroma Papillary renal cell adenoma Renal Oncocytoma AML Malignant Parenchymal Neoplasms Conventional renal cell carcinoma (Clear Cell) Papillary renal cell carcinoma Chromophobe renal cell carcinoma Collecting duct carcinoma Medullary carcinoma of the kidney Unclassified  Kovacs, G., Akhtar, M., and Beckwith, B. J.: The Heidelberg Classification of renal cell tumors.  J Pathol,  183:  131, 1997 “ Sarcomatoid” or “granular” apply to tumors across subtypes.
Conventional Clear Cell 64.5% Chromophobe  Ca  8.7%
Oncocytoma 9.3% Papillary Ca 13.6%
Avanços Recentes Identificação de alterações genéticas responsáveis por síndromes familiares e hereditárias específicas e também de tumores isolados.  Histological  %  Early Genetic/  Late Genetic/  Associated Subtype  MSKCC  Molecular Defects  Molecular Defects  Syndromes *Zambrano N., Histopathology and Molecular Genetics of Renal Tumors  J. Urol, Oct 1999 Conventional 64.5 LOH 3p Mutation of 3p25 (VHL)  +5q -8p,-9p.-14q p53 mutationC-erB-1 Oncogene Expression Von Hippel-Lindau Sporadic  RCC Hereditary RCC Papillary 14.2 +7, +17 -Y Met Gene mutation  +12, +16, +20 -9p, -11q, -14q, -17p, -21q PRCC-TFE3 Gene fusion  Hereditary Papillary (HPRC) Sporadic Pap  Chromophobe 8.2 -1  -1p, -2p, -6p, -13q, -21q, -Y p53 Mutation  Birt-Hogg Dube Collecting Duct 0.4 -18, -Y  -1q, -6p, -8p, -11, -13q, -21q C-erB-1 Oncogene expression Renal Medullary Carcinoma  Oncocytoma 9.7 -1, -Y, 11q Rearrangement  Familial Oncocytoma
VHL Gene  (3p25) in Renal Cell Carcinoma Mutations in Sporadic Clear Cell 50% Conv. RCC  Nat Genet 7:85-90,1994
Avanços Recentes Identificação dos mecanismos e pathways do crescimento tumoral, proporcionando o desenvolvimento de novos agentes específicos e novos marcadores imunohistológicos.
 
Estadio I Tumor confinado à capsula renal < 7 cm T1;  N0;  M0
Estadio II Tumor confinado à capsula renal > 7 cm T2;  N0;  M0
Estadio III Tumor invadindo a gordura peri-nefrética(confinado à fascia de Gerota) Acometimento de linfonodos regionais e/ou veias Renal ou Cava T3a,b,c;  N1
Estadio  IV Acometimento de órgãos adjacentes ou metástases a distância T4  N2 M1
Renal Carcinoma Survival   Survival (%) 5 yr 10 yr Stage I    95   95 Stage II    88   81 Stage III    59   43 Stage IV    20   14   Javidan, et al 1997   Stricker, et al 1999
Epidemiologia Incidentais 70% dos novos diagnósticos Pequenos  -  T1a Cura > 90%
SRM Incidência das lesões entre 3 e 4 cm cresceu de 1 para 3.3/10 5 Benignos – 20% AML Oncocitoma Adenoma metanéfrico Cisto Hemorrágico Biópsia  70% acurácia 90 % com uso de imuno-histoquímica
Epidemiologia Sintomáticos Dor abdominal Massa palpável Hematúria Tríade – 5% Síndrome para-neoplásica Hipercalcemia HAS Ginecomastia Eritrocitose Cushing
Epidemiologia Sintomáticos 30% dos novos diagnósticos Grandes, às vezes já localmente avançados 90% são RCC convencional Se N 0  ou M 0  - sobrevida 5anos: > 50% Acometimento linfonodal oculto – 5%  trombo ou infiltração venosa (4 a 10%) 30% ainda evoluirão para o óbito
Mortalidade Apesar do aumento da detecção precoce, a mortalidade continua a crescer 5yDFS 62.5% (HG) a 85.3% (LG) Revisão 4000 pts – 93%  (global) 59% (sintomáticos) Motivo : incidência da doença avançada continua alta
Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
Progression Free Probability by Histological Subtype Oncocytoma Chromophobe Papillary Conventional (Clear Cell) p=.0027: Papillary vs. Clear Cell p< 0.001 Chromophobe vs. Clear Cell p< 0.0001 Oncocytoma vs. Clear Cell
Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico - Fuhrman Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
Tamanho x Agressividade 1523 Conv RCC 311 (12%) benignos OR 1 cm  OR 1.25 –  (95% CI 1.21-1.30; p<0.001).  Thompson H, Kurta J, Nogueira L, Russo P et al. Tumor size is associated with malignant potencial in Renal Cell Carcinoma. J Urol, in press Size in cm No. Low Grade (%) No. High Grade (%) <1 6 (100) 0 (0) 1-<2 138 (84) 26 (16) 2-<3 206 (83) 43 (17) 3-<4 177 (73) 65 (27) 4-<5 131 (67) 64 (33) 5-<6 83 (58) 59 (42) 6-<7 81 (62) 49 (38) 7 or greater 163 (41) 232 (59)
Demais Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
Demais Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
Considerações Finais Aumento progressivo da incidência em todos os estágios, mas principalmente em estágios iniciais Metodos de imagem Maior exposição a fatores de risco Diagnóstico precoce, com reflexos no tratamento Sem alteração da mortalide Diferentes subtipos com prognósticos específicos Identificação de alterações genéticas e metabólicas que podem levar a importantes avanços no tratamento futuro
Considerações Finais Aumento na sensibilidade e especifidade da biopsia percutânea Novas possibilidades terapêuticas devido à diminuição do tamanho das lesões. Identificação de crescimento lento das massas incidentais, o que pode no futuro tornar “active surveillance” uma modalidade mais aceita.
TRATAMENTO
Considerações Base do tratamento do câncer renal  –  cirurgia Robson (1963) : I solamento e ligadura precoce dos vasos renais R emoção do rim e gordura peri-renal A drenalectomia L infadenectomia Retroperitorial Robson CJ. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1963;89:37-42
Nefrectomia Radical Considerado o padrão ouro no tratamento do câncer renal, em todos os estágios. Aumento dos diagnósticos incidentais, lesões menores e evidências de efeitos deletérios na função renal e cardiovascular – questionamento
Nefrectomia Radical Adrenalectomia: Tumores de polo superior > T2 Linfadenectomia: Hilar se > T2 Retroperitonial se evidência tomográfica Tsui KH, Shvarts O, Barbaric Z, et al. Is adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? UCLA experience with 511 radical nephrectomies. J Urol 2000;163:437-441. Pantuck AJ, Zisman A, Dorey F, et al. Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes: role of lymph node dissection. J Urol 2003;169:2076-2083
Nefrectomia Radical Fatores negativos Morbidade da Incisão – dor e retorno a atividades Função renal Efeitos cardio-vasculares
Nefrectomia Radical Laparoscópica Resultados oncológicos semelhantes Curva de aprendizado  Dor, perda sanguínea, hospitalização Retorno às atividades, QoL “ gold standard” ?? Clayman RV, Kavoussi LR, Soper NJ, et al. Laparoscopic nephrectomy: initial case report. J Urol 1991;146:278-282 Eskicorapci SY, Teber D, Schulze M, et al. Laparoscopic radical nephrectomy: the new gold standard surgical treatment for localized renal cell carcinoma. ScientificWorldJournal 2007;7:825-836.
 
Tendência à Preservação Renal Sucesso no câncer de mama e sarcoma de partes moles Diagnósticos  em estágios mais precoces Tumores benignos Agressividade Doença metastática Evidência dos efeitos deletérios da IRC Função renal em pacientes portadores de ca renal
Tamanho x Tumores Benignos 2.675 pts 311 (12%) benignos OR 1 cm  1.16  (95% CI 1.11-1.22) p<0.001 Thompson H, Kurta J, Nogueira L, Russo P et al. Tumor size is associated with malignant potencial in Renal Cell Carcinoma. J Urol,  online  march 2009 Size in cm No. Benign (%) No. RCC (%) <1 6  (37.5) 10  (62.5) 1-<2 56  (19.2) 236  (80.8) 2-<3 77  (16.5) 391  (83.5 ) 3-<4 58  (13.0) 390  (87.0) 4-<5 30  ( 8.7) 315  (91.3) 5-<6 23  (10.0) 206  (90.0) 6-<7 13  ( 6.6) 183  (93.4) 7 or greater 48  (7.1) 633  (92.9)
Tamanho x Agressividade 1523 Conv RCC 311 (12%) benignos OR 1 cm  OR 1.25 –  (95% CI 1.21-1.30; p<0.001).  Thompson H, Kurta J, Nogueira L, Russo P et al. Tumor size is associated with malignant potencial in Renal Cell Carcinoma. J Urol, on line march 2009 Size in cm No. Low Grade (%) No. High Grade (%) <1 6 (100) 0 (0) 1-<2 138 (84) 26 (16) 2-<3 206 (83) 43 (17) 3-<4 177 (73) 65 (27) 4-<5 131 (67) 64 (33) 5-<6 83 (58) 59 (42) 6-<7 81 (62) 49 (38) 7 or greater 163 (41) 232 (59)
Tamanho x Metástases Thompson H,  Hill, Babayev, Russo P et al. Risk of metastatic renal cell carcinoma according to tumor size. LANCET ONCOLOGY, IN PRESS
Impact on Renal Function: PN versus RN MSKCC Experience (N=290) Matched comparison of  patients treated for renal tumors <= 4.0 cm with RN (173) and PN(117) for renal insufficiency over time (defined as Creat > 2 mg/dl). Controlled for the following risk factors: diabetes, hypertension, ASA score, age, preoperative creatinine, and history of smoking tobacco. Urology 59:816-820, 2002
Função renal e nefrectomia radical Lancet, 2006
 
 
Renal Cortical Tumors Partial / All Nephrectomies 60 %  Partial 2005
Nefrectomia Parcial Inicialmente até  4 cm e posteriomente 7cm Eficácia da NP  Taxas de cura e sobrevida livre metástases = NR Complicações comparáveis Técnica e materias (cola, argônio, US, etc)
MSKCC: DFS Partial and Radical Nephrectomy: Tumors 4cm or less Lee C et al: J Urol 163:730-736. 2000 Lee C et al: J Urol 163:730-736. 2000
Conventional (Clear Cell) tumors 4 to 7cm in greatest diameter.  Partial Nephrectomy Radical Nephrectomy p = 0.11 ( Dash et al: AUA 2005)
 
Using the SEER registry: 14,647 patients with primary tumor size ≤ 7 cm treated surgically.  Overall, 1,401 (9.6%) were treated with partial nephrectomy. Trends till 2001 of increased use of partial nephrectomy Below Graph: A = ≤ 2 cm; B = 2 to 4 cm; C = 4 to 7 cm Even though they witnessed increasing use of partial nephrectomy over the past two decades, nationwide, the use of nephron sparing surgery “remains relatively infrequent, even for the smallest renal masses .” Miller et al.: Journal of Urology  175:853-858, 2006
 
 
Guidelines AUA - 2009
Terapias Ablativas no Câncer Renal Objetivos: Reprodução dos resultados oncológicos da nefrectomia parcial. Diminuição de complicações, hospitalização e convalescência Apenas dados de curto e médio prazo Terapias Ablativas: Crioterapia Radio-frequência HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) Micro-ondas, Radio-cirurgia
 
Resultados Oncológicos Davol PE, Fulmer BR, Rukstalis DB. Long-term  results of cryoablation for renal cancer and complex  renal masses. Urology 2006 Hegarty NJ, Kaouk JH, Remer EM, et al. Laparoscopic  renal cryoablation: oncological outcomes at 5 years [abstract]. J Endourol 2006 Gill IS, Remer EM, Hasan WA, et al. Renal cryoablation: outcome at 3 years. J Urol 2005;173:1903. Estudo  N Tamanho (cm) Sobrevida livre 5a Gill 2005 51 2,3 98% (3a) Hegarty 2006 194 2,3 98% (5a) Davol,  2006 48 2,6 98% (5a)
Câncer Renal Doença Metastática Doença metastática presente em 30% dos pacientes, no diagnóstico ou durante o curso da doença. 90%  dos casos – RCC convencional Papel da cirurgia: Metastectomia e cirurgia cito-redutiva
Patterns of Metastases: Organ Sites
 
 
 
 
 
Metastasectomy Results  MSKCC 1980-1993 Kavolius, J.P., Resection of Metastatic Renal Cell Carcnioma, J. Clin. Onc, 16:6:2261-2266, 1998 Fatores favoráveis para sobrevida: DFI > 12 months (55% v 9% 5 yr survival rate) Age < 60 (49% v 35% 5 yr survival rate) Solitary v multiple metastatic sites  (54% v 29%  5yr survival rate)
SSO 2005: Operations for Metastatic RCT MSKCC 1989-present Cytoreductive nephrectomy  (N = 39) Median Survival Time: 17.6 months Nephrectomy + complete metastasectomy (N = 61) Median Survival Time: 28.8 months p = 0.02
MSKCC Risk Criteria Role of Metastectomy and Prognosis Unfavourable factors affecting survival  1, 2 Recurrence < 12 months post Nephrectomy Karnofsky Score < 80% Serum Calcium > 10 mg/dl Anaemia (Hb < normal for gender) LDH (> 1.5 x UL normal) Stratification Following Metastectomy Good (0 factors), Inter (1-2) and Poor (3+) 1 Eggener SE et al. JCO 2006 2 Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002
Eggener SE et al. JCO 2006
Resposta Imune – Ca Renal Aumentada, suficiente para regressão tumor primário ou metástases Citocinas  Interferon  α  2 Interleucina 2 Respostas parciais (<20%) e totais (<4%) Aumento sobrevida 12 meses Alta toxidade
Outras Terapias Radioterapia – inefetiva Quimioterapia Baixa resposta Alta toxidade Vacinas – sem efeito comprovado Target Therapy – RCC convencional
RCC and Therapeutic Targets Motzer and Bukowski.  J Clin Oncol.  2006;24:5601.
Targeted Approach to RCC Therapy  Drugs and Targets = Sunitinib, Sorafenib Sunitinib, Sorafenib Bevacizumab Temsirolimus   (CCI-779) VEGF VEGFR VEGF b pVHL HIF a PDGF PDGFR Other
Inibidores da Tirosino-Quinase Sunitinib (Sutent) anti VEGFR and PDGFR 50mg 4/2 semanas Side efects: fatigue  diarrhea. Nausea Stomatitis  Hypertension  Neutropenia
Sunitinib versus Interferon  Study Design Trial enrolled from August 2004 to December 2005 101 centers in Australia, Brazil, Canada, Europe, and the United States (N=750) (n=375) (n=375) Sunitinib 50 mg PO daily on 4/2 schedule IFN-α  3 MU sc tiw 1st week,  6 MU sc tiw 2nd week,  9 MU sc tiw 3rd week thereafter Primary end point: PFS Secondary end points: ORR, OS, patient-reported outcomes, and safety  Eligibility Criteria   ≥  18 years of age Metastatic RCC Clear cell histology No prior systemic treatment Measurable disease by RECIST ECOG PS of 0 or 1 Adequate organ function RANDOM I Z A T I ON Motzer RJ, et al.  N Engl J Med  2007;356:115–124
Progression-Free Survival (Independent Central Review) No. at Risk Sunitinib:  375   240   156   54  10  1 IFN-α:  375   124   46   15  4  0   α
41 yo with massive kidney cancer metastatic to the liver and lung, treated with sunitinib 7/06. The metastases and the primary tumor decreased dramatically and were removed 14 months later.  Dramatic response   in metastatic kidney cancer Sunitinib (Sutent)
Inibidores da Tirosino-Quinase Sorafenib (Nexavar) anti VEGFR and PDGFR 400 mg BID Side efects: skin rash (40%) hand-foot skin reaction (30%) diarrhea (43%) alopecia (27%) pruritis (19%)  hypertension (17%).
 
Bevacizumab Humanized monoclonal antibody agent that binds and neutralizes all the major isoforms of VEGF-A  Side efects: gastrointestinal perforations (1%)  thromboembolic events (3%) hypertension (2%)  proteinuria (5%) bleeding (35%)
B017705: study design Bevacizumab/placebo 10mg/kg i.v. q2w until progression IFN-  2a 9MIU s.c. three times/week (maximum of 52 weeks)  (dose reduction allowed) Multinational ex-US study: 101 study sites in 18 countries Stratification factors: country and Motzer score Bevacizumab +  IFN-α2a (n=327) IFN- α 2a + placebo (n=322) PD PD P.I. Bernard Escudier RCC patients (n=649) PD = progression of disease; i.v. = intravenous; s.c. = subcutaneous 1:1
Progression-free survival  (investigator assessed) HR=0.63, p<0.0001 Median progression-free survival:  Bevacizumab + IFN = 10.2 months Placebo + IFN = 5.4 months Probability of being  progression-free Time (months) 0 6 12 18 24 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 5.4 10.2
mTOR inhibitors mammalian target of rapamycin (mTOR) is an enzyme involved in regulating cellular responses to nutrients and growth factors and is one of the main regulators of cell growth and proliferation  temsirolimus (Torisel) and everolimus (RAD001) mucositis, skin rash, pneumonitis, hypophosphatemia, hyperglycemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, thrombocytopenia, anemia
KDR Temsirolimus (CCI-779),   Everolimus (RAD001) Bevacizumab Sunitinib, Sorafenib HIF VEGF The Future of mRCC Targeted Therapy: Vertical Combinations – Targeting of VEGF at Multiple Levels Kaelin WG Jr.  Clin Cancer Res  2004;10:6290s–6295s

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Câncer Renal

  • 1. CÂNCER RENAL 2009 Lucas Nogueira Sociedade Brasileira de Urologia Tisbu 100% Coordenador do Grupo de Uroncologia – HC / UFMG
  • 2. Epidemiologia Cerca de 3% das neoplasias malignas (EUA) Estimativa 2008: 54.390 novos casos 13.010 óbitos Aumento da incidência e da mortalidade (1971) Incidência – 5 x Mortalidade – 2 x 7.1 / 10 5 em 1980 10.9 / 10 5 em 2002 Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008: 58 (2):71-96.
  • 3. Alterações Demográficas 2 ♂ : 1 ♀ Inalterado Idade : Diagnóstico – 66 anos Óbito – 70 anos Explicações: Acesso sistema saúde Comorbidades associadas geram mais exames de imagem ?? Parkin CM, Whelan SL, Ferlay J, et alIn: Cancer incidence in five continents, Vol VIII. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2002. Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975–2004. Available at: http:// seer.cancer.gov/csr/1975_2004/. Accessed February 1, 2008.
  • 4. Epidemiologia Razões para aumento da incidência: Uso de métodos de imagem – US Incidentais 10% (1970) 60% (1998) 68% (2005) Aumento da incidência de fatores risco como tabagismo, HAS e obesidade
  • 5. Renal Cortical Tumors Median Tumor Size (3.3 cm in 2005)
  • 6. Epidemiologia Grupos distintos ao diagnóstico Incidentais – 90% cura Sintomáticos – ainda com alta mortalidade (40%) Acometimento metastático no diagnóstico ou no curso da doença em 30 a 40% dos pacientes. Lee CT, Katz J, Shi W, et al. Surgical management of renal tumors 4 cm or less in a contemporary cohort. J Urol 2000;163(3):730–6.
  • 7. Epidemiologia Aumento na incidência dos sintomáticos: 1973/85 vs. 1986/98 Localizados: 3,7% / ano M 1 : 0,68% / ano Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA 1999;281:1628–31.
  • 8. Fatores de Risco Cigarro RR 1,5 a 2 (> 20 ao dia) Sexo: ♂ : 1,54 (95 CI 1,27 – 1.5) ♀ : 1,22 (95 CI 1,09 – 1.36) Intensidade: < 10 vs. > 20 ao dia: ♂ : 2,03 vs. 1,6 ♀ : 1,58 vs. 0,98 Interrupção do Uso: Diminuição do risco após 10 anos observado apenas no sexo masculino : 1.75 vs. 1.21 Vineis P et al. Tobacco and cancer: recent epidemiological evidence. J Natl Cancer Inst 2004;96(2):99–106.
  • 9. Fatores de Risco Obesidade RR por unidade IMC: 1,05 (95 CI 1,04 – 1,06) RR por grupos (ref < 25): 25 -30 : 1.5 > 30: 2.5 Incidência Obesidade EUA 30% - sobrepeso 34% > 30 Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4(8):579–97.
  • 10. Fatores de Risco Obesidade Papel endócrino-metabólico do tec adiposo ↑ adipocinas : Acidos graxos livres Fator de necrose tumoral alfa ↑ disponibilidade de fatores de crescimento celular hiperinsulinemia Proliferação celular ↓ apoptose Tumorogênese Gago-Dominguez M, Castelao JE, Yuan J-M, et al. Lipid peroxidation: a novel and unifying concept of the etiology of renal cell carcinoma. Cancer Causes Control 2002;13(3):287–93.
  • 11. Fatores de Risco Hipertensão: RR : 1,75 (95 CI 1,6 – 1.9) Níveis Pressóricos: PAD < 70 vs. > 90 : RR 2.0 PAS < 120 vs. 150 : RR 1.6 Aumentos da prevalência de HAS nos EUA, principalmente em negros: Negros: 42.5% Brancos: 28.3% Grossman E, Messerli FH, Boyko V, et al. Is there an association between hypertension and cancer mortality? Am J Med 2002;112(6):479–86. Grove JS, Nomura A, Severson RK, et al. The association of blood pressure with cancer incidence in a prospective study. Am J Epidemiol 1991;134(9): 942–7.
  • 12. Métodos de Imagem US Exame inicial Tomografia Computadorizada Captação do contraste Caracterização das lesões Ressonância Nuclear Magnética Alergia ao contraste iodado Acometimento venoso
  • 13. 1997 Heidelberg Classification Renal Cortical Tumors Benign Parenchymal Neoplasms Metanephric Adenoma Metanephric adenofibroma Papillary renal cell adenoma Renal Oncocytoma AML Malignant Parenchymal Neoplasms Conventional renal cell carcinoma (Clear Cell) Papillary renal cell carcinoma Chromophobe renal cell carcinoma Collecting duct carcinoma Medullary carcinoma of the kidney Unclassified Kovacs, G., Akhtar, M., and Beckwith, B. J.: The Heidelberg Classification of renal cell tumors. J Pathol, 183: 131, 1997 “ Sarcomatoid” or “granular” apply to tumors across subtypes.
  • 14. Conventional Clear Cell 64.5% Chromophobe Ca 8.7%
  • 16. Avanços Recentes Identificação de alterações genéticas responsáveis por síndromes familiares e hereditárias específicas e também de tumores isolados. Histological % Early Genetic/ Late Genetic/ Associated Subtype MSKCC Molecular Defects Molecular Defects Syndromes *Zambrano N., Histopathology and Molecular Genetics of Renal Tumors J. Urol, Oct 1999 Conventional 64.5 LOH 3p Mutation of 3p25 (VHL) +5q -8p,-9p.-14q p53 mutationC-erB-1 Oncogene Expression Von Hippel-Lindau Sporadic RCC Hereditary RCC Papillary 14.2 +7, +17 -Y Met Gene mutation +12, +16, +20 -9p, -11q, -14q, -17p, -21q PRCC-TFE3 Gene fusion Hereditary Papillary (HPRC) Sporadic Pap Chromophobe 8.2 -1 -1p, -2p, -6p, -13q, -21q, -Y p53 Mutation Birt-Hogg Dube Collecting Duct 0.4 -18, -Y -1q, -6p, -8p, -11, -13q, -21q C-erB-1 Oncogene expression Renal Medullary Carcinoma Oncocytoma 9.7 -1, -Y, 11q Rearrangement Familial Oncocytoma
  • 17. VHL Gene (3p25) in Renal Cell Carcinoma Mutations in Sporadic Clear Cell 50% Conv. RCC Nat Genet 7:85-90,1994
  • 18. Avanços Recentes Identificação dos mecanismos e pathways do crescimento tumoral, proporcionando o desenvolvimento de novos agentes específicos e novos marcadores imunohistológicos.
  • 19.  
  • 20. Estadio I Tumor confinado à capsula renal < 7 cm T1; N0; M0
  • 21. Estadio II Tumor confinado à capsula renal > 7 cm T2; N0; M0
  • 22. Estadio III Tumor invadindo a gordura peri-nefrética(confinado à fascia de Gerota) Acometimento de linfonodos regionais e/ou veias Renal ou Cava T3a,b,c; N1
  • 23. Estadio IV Acometimento de órgãos adjacentes ou metástases a distância T4 N2 M1
  • 24. Renal Carcinoma Survival Survival (%) 5 yr 10 yr Stage I 95 95 Stage II 88 81 Stage III 59 43 Stage IV 20 14 Javidan, et al 1997 Stricker, et al 1999
  • 25. Epidemiologia Incidentais 70% dos novos diagnósticos Pequenos - T1a Cura > 90%
  • 26. SRM Incidência das lesões entre 3 e 4 cm cresceu de 1 para 3.3/10 5 Benignos – 20% AML Oncocitoma Adenoma metanéfrico Cisto Hemorrágico Biópsia 70% acurácia 90 % com uso de imuno-histoquímica
  • 27. Epidemiologia Sintomáticos Dor abdominal Massa palpável Hematúria Tríade – 5% Síndrome para-neoplásica Hipercalcemia HAS Ginecomastia Eritrocitose Cushing
  • 28. Epidemiologia Sintomáticos 30% dos novos diagnósticos Grandes, às vezes já localmente avançados 90% são RCC convencional Se N 0 ou M 0 - sobrevida 5anos: > 50% Acometimento linfonodal oculto – 5% trombo ou infiltração venosa (4 a 10%) 30% ainda evoluirão para o óbito
  • 29. Mortalidade Apesar do aumento da detecção precoce, a mortalidade continua a crescer 5yDFS 62.5% (HG) a 85.3% (LG) Revisão 4000 pts – 93% (global) 59% (sintomáticos) Motivo : incidência da doença avançada continua alta
  • 30. Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
  • 31. Progression Free Probability by Histological Subtype Oncocytoma Chromophobe Papillary Conventional (Clear Cell) p=.0027: Papillary vs. Clear Cell p< 0.001 Chromophobe vs. Clear Cell p< 0.0001 Oncocytoma vs. Clear Cell
  • 32. Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico - Fuhrman Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
  • 33. Tamanho x Agressividade 1523 Conv RCC 311 (12%) benignos OR 1 cm OR 1.25 – (95% CI 1.21-1.30; p<0.001). Thompson H, Kurta J, Nogueira L, Russo P et al. Tumor size is associated with malignant potencial in Renal Cell Carcinoma. J Urol, in press Size in cm No. Low Grade (%) No. High Grade (%) <1 6 (100) 0 (0) 1-<2 138 (84) 26 (16) 2-<3 206 (83) 43 (17) 3-<4 177 (73) 65 (27) 4-<5 131 (67) 64 (33) 5-<6 83 (58) 59 (42) 6-<7 81 (62) 49 (38) 7 or greater 163 (41) 232 (59)
  • 34. Demais Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
  • 35. Demais Fatores Prognósticos Tipo Histológico Grau Histológico Padrão Sarcomatóide Necrose Tumoral Invasão do Sistema Coletor Performace Status
  • 36. Considerações Finais Aumento progressivo da incidência em todos os estágios, mas principalmente em estágios iniciais Metodos de imagem Maior exposição a fatores de risco Diagnóstico precoce, com reflexos no tratamento Sem alteração da mortalide Diferentes subtipos com prognósticos específicos Identificação de alterações genéticas e metabólicas que podem levar a importantes avanços no tratamento futuro
  • 37. Considerações Finais Aumento na sensibilidade e especifidade da biopsia percutânea Novas possibilidades terapêuticas devido à diminuição do tamanho das lesões. Identificação de crescimento lento das massas incidentais, o que pode no futuro tornar “active surveillance” uma modalidade mais aceita.
  • 39. Considerações Base do tratamento do câncer renal – cirurgia Robson (1963) : I solamento e ligadura precoce dos vasos renais R emoção do rim e gordura peri-renal A drenalectomia L infadenectomia Retroperitorial Robson CJ. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1963;89:37-42
  • 40. Nefrectomia Radical Considerado o padrão ouro no tratamento do câncer renal, em todos os estágios. Aumento dos diagnósticos incidentais, lesões menores e evidências de efeitos deletérios na função renal e cardiovascular – questionamento
  • 41. Nefrectomia Radical Adrenalectomia: Tumores de polo superior > T2 Linfadenectomia: Hilar se > T2 Retroperitonial se evidência tomográfica Tsui KH, Shvarts O, Barbaric Z, et al. Is adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? UCLA experience with 511 radical nephrectomies. J Urol 2000;163:437-441. Pantuck AJ, Zisman A, Dorey F, et al. Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes: role of lymph node dissection. J Urol 2003;169:2076-2083
  • 42. Nefrectomia Radical Fatores negativos Morbidade da Incisão – dor e retorno a atividades Função renal Efeitos cardio-vasculares
  • 43. Nefrectomia Radical Laparoscópica Resultados oncológicos semelhantes Curva de aprendizado Dor, perda sanguínea, hospitalização Retorno às atividades, QoL “ gold standard” ?? Clayman RV, Kavoussi LR, Soper NJ, et al. Laparoscopic nephrectomy: initial case report. J Urol 1991;146:278-282 Eskicorapci SY, Teber D, Schulze M, et al. Laparoscopic radical nephrectomy: the new gold standard surgical treatment for localized renal cell carcinoma. ScientificWorldJournal 2007;7:825-836.
  • 44.  
  • 45. Tendência à Preservação Renal Sucesso no câncer de mama e sarcoma de partes moles Diagnósticos em estágios mais precoces Tumores benignos Agressividade Doença metastática Evidência dos efeitos deletérios da IRC Função renal em pacientes portadores de ca renal
  • 46. Tamanho x Tumores Benignos 2.675 pts 311 (12%) benignos OR 1 cm 1.16 (95% CI 1.11-1.22) p<0.001 Thompson H, Kurta J, Nogueira L, Russo P et al. Tumor size is associated with malignant potencial in Renal Cell Carcinoma. J Urol, online march 2009 Size in cm No. Benign (%) No. RCC (%) <1 6 (37.5) 10 (62.5) 1-<2 56 (19.2) 236 (80.8) 2-<3 77 (16.5) 391 (83.5 ) 3-<4 58 (13.0) 390 (87.0) 4-<5 30 ( 8.7) 315 (91.3) 5-<6 23 (10.0) 206 (90.0) 6-<7 13 ( 6.6) 183 (93.4) 7 or greater 48 (7.1) 633 (92.9)
  • 47. Tamanho x Agressividade 1523 Conv RCC 311 (12%) benignos OR 1 cm OR 1.25 – (95% CI 1.21-1.30; p<0.001). Thompson H, Kurta J, Nogueira L, Russo P et al. Tumor size is associated with malignant potencial in Renal Cell Carcinoma. J Urol, on line march 2009 Size in cm No. Low Grade (%) No. High Grade (%) <1 6 (100) 0 (0) 1-<2 138 (84) 26 (16) 2-<3 206 (83) 43 (17) 3-<4 177 (73) 65 (27) 4-<5 131 (67) 64 (33) 5-<6 83 (58) 59 (42) 6-<7 81 (62) 49 (38) 7 or greater 163 (41) 232 (59)
  • 48. Tamanho x Metástases Thompson H, Hill, Babayev, Russo P et al. Risk of metastatic renal cell carcinoma according to tumor size. LANCET ONCOLOGY, IN PRESS
  • 49. Impact on Renal Function: PN versus RN MSKCC Experience (N=290) Matched comparison of patients treated for renal tumors <= 4.0 cm with RN (173) and PN(117) for renal insufficiency over time (defined as Creat > 2 mg/dl). Controlled for the following risk factors: diabetes, hypertension, ASA score, age, preoperative creatinine, and history of smoking tobacco. Urology 59:816-820, 2002
  • 50. Função renal e nefrectomia radical Lancet, 2006
  • 51.  
  • 52.  
  • 53. Renal Cortical Tumors Partial / All Nephrectomies 60 % Partial 2005
  • 54. Nefrectomia Parcial Inicialmente até 4 cm e posteriomente 7cm Eficácia da NP Taxas de cura e sobrevida livre metástases = NR Complicações comparáveis Técnica e materias (cola, argônio, US, etc)
  • 55. MSKCC: DFS Partial and Radical Nephrectomy: Tumors 4cm or less Lee C et al: J Urol 163:730-736. 2000 Lee C et al: J Urol 163:730-736. 2000
  • 56. Conventional (Clear Cell) tumors 4 to 7cm in greatest diameter. Partial Nephrectomy Radical Nephrectomy p = 0.11 ( Dash et al: AUA 2005)
  • 57.  
  • 58. Using the SEER registry: 14,647 patients with primary tumor size ≤ 7 cm treated surgically. Overall, 1,401 (9.6%) were treated with partial nephrectomy. Trends till 2001 of increased use of partial nephrectomy Below Graph: A = ≤ 2 cm; B = 2 to 4 cm; C = 4 to 7 cm Even though they witnessed increasing use of partial nephrectomy over the past two decades, nationwide, the use of nephron sparing surgery “remains relatively infrequent, even for the smallest renal masses .” Miller et al.: Journal of Urology 175:853-858, 2006
  • 59.  
  • 60.  
  • 62. Terapias Ablativas no Câncer Renal Objetivos: Reprodução dos resultados oncológicos da nefrectomia parcial. Diminuição de complicações, hospitalização e convalescência Apenas dados de curto e médio prazo Terapias Ablativas: Crioterapia Radio-frequência HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) Micro-ondas, Radio-cirurgia
  • 63.  
  • 64. Resultados Oncológicos Davol PE, Fulmer BR, Rukstalis DB. Long-term results of cryoablation for renal cancer and complex renal masses. Urology 2006 Hegarty NJ, Kaouk JH, Remer EM, et al. Laparoscopic renal cryoablation: oncological outcomes at 5 years [abstract]. J Endourol 2006 Gill IS, Remer EM, Hasan WA, et al. Renal cryoablation: outcome at 3 years. J Urol 2005;173:1903. Estudo N Tamanho (cm) Sobrevida livre 5a Gill 2005 51 2,3 98% (3a) Hegarty 2006 194 2,3 98% (5a) Davol, 2006 48 2,6 98% (5a)
  • 65. Câncer Renal Doença Metastática Doença metastática presente em 30% dos pacientes, no diagnóstico ou durante o curso da doença. 90% dos casos – RCC convencional Papel da cirurgia: Metastectomia e cirurgia cito-redutiva
  • 66. Patterns of Metastases: Organ Sites
  • 67.  
  • 68.  
  • 69.  
  • 70.  
  • 71.  
  • 72. Metastasectomy Results MSKCC 1980-1993 Kavolius, J.P., Resection of Metastatic Renal Cell Carcnioma, J. Clin. Onc, 16:6:2261-2266, 1998 Fatores favoráveis para sobrevida: DFI > 12 months (55% v 9% 5 yr survival rate) Age < 60 (49% v 35% 5 yr survival rate) Solitary v multiple metastatic sites (54% v 29% 5yr survival rate)
  • 73. SSO 2005: Operations for Metastatic RCT MSKCC 1989-present Cytoreductive nephrectomy (N = 39) Median Survival Time: 17.6 months Nephrectomy + complete metastasectomy (N = 61) Median Survival Time: 28.8 months p = 0.02
  • 74. MSKCC Risk Criteria Role of Metastectomy and Prognosis Unfavourable factors affecting survival 1, 2 Recurrence < 12 months post Nephrectomy Karnofsky Score < 80% Serum Calcium > 10 mg/dl Anaemia (Hb < normal for gender) LDH (> 1.5 x UL normal) Stratification Following Metastectomy Good (0 factors), Inter (1-2) and Poor (3+) 1 Eggener SE et al. JCO 2006 2 Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002
  • 75. Eggener SE et al. JCO 2006
  • 76. Resposta Imune – Ca Renal Aumentada, suficiente para regressão tumor primário ou metástases Citocinas Interferon α 2 Interleucina 2 Respostas parciais (<20%) e totais (<4%) Aumento sobrevida 12 meses Alta toxidade
  • 77. Outras Terapias Radioterapia – inefetiva Quimioterapia Baixa resposta Alta toxidade Vacinas – sem efeito comprovado Target Therapy – RCC convencional
  • 78. RCC and Therapeutic Targets Motzer and Bukowski. J Clin Oncol. 2006;24:5601.
  • 79. Targeted Approach to RCC Therapy Drugs and Targets = Sunitinib, Sorafenib Sunitinib, Sorafenib Bevacizumab Temsirolimus (CCI-779) VEGF VEGFR VEGF b pVHL HIF a PDGF PDGFR Other
  • 80. Inibidores da Tirosino-Quinase Sunitinib (Sutent) anti VEGFR and PDGFR 50mg 4/2 semanas Side efects: fatigue diarrhea. Nausea Stomatitis Hypertension Neutropenia
  • 81. Sunitinib versus Interferon Study Design Trial enrolled from August 2004 to December 2005 101 centers in Australia, Brazil, Canada, Europe, and the United States (N=750) (n=375) (n=375) Sunitinib 50 mg PO daily on 4/2 schedule IFN-α 3 MU sc tiw 1st week, 6 MU sc tiw 2nd week, 9 MU sc tiw 3rd week thereafter Primary end point: PFS Secondary end points: ORR, OS, patient-reported outcomes, and safety Eligibility Criteria ≥ 18 years of age Metastatic RCC Clear cell histology No prior systemic treatment Measurable disease by RECIST ECOG PS of 0 or 1 Adequate organ function RANDOM I Z A T I ON Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–124
  • 82. Progression-Free Survival (Independent Central Review) No. at Risk Sunitinib: 375 240 156 54 10 1 IFN-α: 375 124 46 15 4 0 α
  • 83. 41 yo with massive kidney cancer metastatic to the liver and lung, treated with sunitinib 7/06. The metastases and the primary tumor decreased dramatically and were removed 14 months later. Dramatic response in metastatic kidney cancer Sunitinib (Sutent)
  • 84. Inibidores da Tirosino-Quinase Sorafenib (Nexavar) anti VEGFR and PDGFR 400 mg BID Side efects: skin rash (40%) hand-foot skin reaction (30%) diarrhea (43%) alopecia (27%) pruritis (19%) hypertension (17%).
  • 85.  
  • 86. Bevacizumab Humanized monoclonal antibody agent that binds and neutralizes all the major isoforms of VEGF-A Side efects: gastrointestinal perforations (1%) thromboembolic events (3%) hypertension (2%) proteinuria (5%) bleeding (35%)
  • 87. B017705: study design Bevacizumab/placebo 10mg/kg i.v. q2w until progression IFN-  2a 9MIU s.c. three times/week (maximum of 52 weeks) (dose reduction allowed) Multinational ex-US study: 101 study sites in 18 countries Stratification factors: country and Motzer score Bevacizumab + IFN-α2a (n=327) IFN- α 2a + placebo (n=322) PD PD P.I. Bernard Escudier RCC patients (n=649) PD = progression of disease; i.v. = intravenous; s.c. = subcutaneous 1:1
  • 88. Progression-free survival (investigator assessed) HR=0.63, p<0.0001 Median progression-free survival: Bevacizumab + IFN = 10.2 months Placebo + IFN = 5.4 months Probability of being progression-free Time (months) 0 6 12 18 24 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 5.4 10.2
  • 89. mTOR inhibitors mammalian target of rapamycin (mTOR) is an enzyme involved in regulating cellular responses to nutrients and growth factors and is one of the main regulators of cell growth and proliferation temsirolimus (Torisel) and everolimus (RAD001) mucositis, skin rash, pneumonitis, hypophosphatemia, hyperglycemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, thrombocytopenia, anemia
  • 90. KDR Temsirolimus (CCI-779), Everolimus (RAD001) Bevacizumab Sunitinib, Sorafenib HIF VEGF The Future of mRCC Targeted Therapy: Vertical Combinations – Targeting of VEGF at Multiple Levels Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res 2004;10:6290s–6295s

Notas do Editor

  1. baldwin
  2. Further work in this area led to a refinement in these variables and a scoring system where patients can be placed in to good, intermediate or poor risk categories.
  3. This graph demonstrates the clinical usefulness of this scoring system and their relevance to prognosis.
  4. Patients were ineligible if they had brain metastases, uncontrolled hypertension, or clinically significant cardiovascular events or disease during the preceding 12 months. All patients gave written informed consent. Randomization was stratified according to baseline levels of lactate dehydrogenase (&gt;1.5 vs. ≤1.5 times the upper limit of the normal range), ECOG performance status (0 vs. 1), and previous nephrectomy (yes vs. no). Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either sunitinib or interferon alfa. Random permuted blocks of four were used to attain balance within strata.
  5. 04/27/11