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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
       FACULDADE DE MEDICINA
           Imunopatologia I
               2010.1



          MHC,
CÉLULAS APRESENTADORAS
     DE ANTÍGENO E
 INTERAÇÕES CELULARES
    NO SISTEMA IMUNE
Roteiro da aula
• MHC
  – Importância, Polimorfismo e Expressão;
  – Estrutura, Genética.
• MHC Classe I e Classe II:
  Participação na apresentação de Ag
• Células apresentadoras de Ag
  – Macrófago, Céls. dendríticas e Linf. B;
  – Marcadores, Distribuição e Função.
• Ativação dos linf. TCD8+ e dos TCD4+, Th1,
  Th2 e TH17.
• Controle da ativação linfocitária:
  CTLA-4 e Treg                        2
MHC




      3
MHC
- O Complexo Principal de Histocompatibilidade
(Major Histocompatibility Complex) é um conjunto
complexo de genes, altamente polimórficos, que
codificam glicoproteínas de superfície celular
especializadas na apresentação de moléculas
antigênicas aos linfócitos T.




                                         3
MHC
- O Complexo Principal de Histocompatibilidade
(Major Histocompatibility Complex) é um conjunto
complexo de genes, altamente polimórficos, que
codificam glicoproteínas de superfície celular
especializadas na apresentação de moléculas
antigênicas aos linfócitos T.




                                         3
MHC
- O Complexo Principal de Histocompatibilidade
(Major Histocompatibility Complex) é um conjunto
complexo de genes, altamente polimórficos, que
codificam glicoproteínas de superfície celular
especializadas na apresentação de moléculas
antigênicas aos linfócitos T.


-No homem, o MHC é referido como o complexo
HLA – Human Leucocyte Antigenes (antígenos
leucocitários humanos).
                                         3
Relevância funcional do
 Polimorfismo do MHC




                          4
Relevância funcional do
       Polimorfismo do MHC
O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo
  menos alguns indivíduos serem capazes de
  apresentar antígenos de um novo patógeno
  encontrado, ajudando a garantir a
  sobrevivência da espécie.




                                        4
Relevância funcional do
       Polimorfismo do MHC
O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo
  menos alguns indivíduos serem capazes de
  apresentar antígenos de um novo patógeno
  encontrado, ajudando a garantir a
  sobrevivência da espécie.




                                        4
Relevância funcional do
       Polimorfismo do MHC
O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo
  menos alguns indivíduos serem capazes de
  apresentar antígenos de um novo patógeno
  encontrado, ajudando a garantir a
  sobrevivência da espécie.

Porém conduz à dificuldade de
  histocompatibilidade nos transplantes.

                                           4
Mapa esquemático dos loci do
           MHC humano




Existe o mapa esquemático do MHC de camundongos com
regiões correspondente no seu H2 (denominação do HLA
do camundongo)                                 5
Estrutura das moléculas do MHC




                            6
Estrutura das moléculas do MHC
           Moléculas de classe I: uma
            cadeia α e complexo β2-
            microglobulina (não codificado
            pelo MHC e ligação não
            covalente).




                                 6
Estrutura das moléculas do MHC
           Moléculas de classe I: uma
            cadeia α e complexo β2-
            microglobulina (não codificado
            pelo MHC e ligação não
            covalente).
           Moléculas da classe II: uma
            cadeia α e uma cadeia β,
            codificadas pelo MHC.


                                 6
MHC I – Distribuição celular




• Linfócitos: níveis de expressão elevados

• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos

• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
                                                  7
de MHC I
MHC I – Distribuição celular
As moléculas da classe I são expressas em quase
 todas as células nucleadas, mas de forma
 bastante variável.




• Linfócitos: níveis de expressão elevados

• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos

• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
                                                  7
de MHC I
MHC I – Distribuição celular
As moléculas da classe I são expressas em quase
 todas as células nucleadas, mas de forma
 bastante variável.




• Linfócitos: níveis de expressão elevados

• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos

• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
                                                  7
de MHC I
MHC I – Distribuição celular
As moléculas da classe I são expressas em quase
 todas as células nucleadas, mas de forma
 bastante variável.

Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos
  intracelulares e principalmente antígenos virais.

• Linfócitos: níveis de expressão elevados

• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos

• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
                                                  7
de MHC I
MHC II – Distribuição celular

As moléculas da classe II são expressas pelas APCs:

- Células dendríticas
- Macrófagos
- Células B
           Estimulação por algumas citocinas

 Celulas Epiteliais                Podem expressar
 Celulas Endoteliais               moléculas de MHC II

         Atuam como APC’s NÃO-Profissionais    8
9
9
Controle da expressão das moléculas
              do MHC




                              10
Controle da expressão das moléculas
               do MHC

A expressão das moléculas do MHC é aumentada
  pelas citocinas produzidas durante as
  respostas imunológicas natural e adquirida.




                                       10
Controle da expressão das moléculas
               do MHC

A expressão das moléculas do MHC é aumentada
  pelas citocinas produzidas durante as
  respostas imunológicas natural e adquirida.




                                       10
Controle da expressão das moléculas
               do MHC

A expressão das moléculas do MHC é aumentada
  pelas citocinas produzidas durante as
  respostas imunológicas natural e adquirida.

Na maioria dos tipos celulares, os interferons
 (IFN-α, IFN-β e IFN-γ) e o TNF aumentam o
 nível de expressão das moléculas da classe I e
 II.
                                         10
Classes das Moléculas MHC




                       11
Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
  de todas as células nucleadas, apresentação de
  peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);




                                            11
Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
  de todas as células nucleadas, apresentação de
  peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);




                                            11
Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
  de todas as células nucleadas, apresentação de
  peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);

Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s
  (macrófagos, células dendríticas e Linf B),
  apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4);




                                            11
Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
  de todas as células nucleadas, apresentação de
  peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);

Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s
  (macrófagos, células dendríticas e Linf B),
  apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4);




                                            11
Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
  de todas as células nucleadas, apresentação de
  peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);

Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s
  (macrófagos, células dendríticas e Linf B),
  apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4);

Classe III – proteínas com função imune, incluindo
  componentes do sistema complemento e
  moléculas envolvidas na inflamação.      11
Os TCR’s não conseguem reconhecer os
               antígenos solúveis

     Requerem a presença de moléculas do
     MHC que estão na superfície das APC’s.

- As APC’s internalizam os grandes antígenos;

- Degradam-nos em pequenos peptídeos;

- Associam esses peptídeos a uma molécula do MHC;

- Transportam o complexo MHC/Ag para a superfície celular.


        Reconhecimento do Ag pelo Linf T        12
MHC e seu papel nas respostas
              imunológicas




Reconhecimento de Ag

    Receptores de
antígenos das células T
           +
Peptídicos antigênicos
           +
 As moléculas do MHC             13
MHC e seu papel nas respostas
              imunológicas
LT não reconhecem antígenos na forma livre ou
  solúvel, mas reconhecem porções de antígenos
  protéicos (peptídeos) que estão ligados de
  forma não covalente ao MHC.

Reconhecimento de Ag

    Receptores de
antígenos das células T
           +
Peptídicos antigênicos
           +
 As moléculas do MHC                    13
Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC




                Os AA de um peptídeo que se
                 ligam às moléculas do MHC
                 são distintos daqueles que
                 são reconhecidos pelas
                 células T.
                                     14
Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC

               Uma única molécula do MHC
                pode ligar vários peptídeos,
                mas somente um peptídeo de
                cada vez.


                Os AA de um peptídeo que se
                 ligam às moléculas do MHC
                 são distintos daqueles que
                 são reconhecidos pelas
                 células T.
                                     14
Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC




                                      15
Pathways of antigen processing and presentation
Processing of Endocytosed antigens for class II
MHC-associated presentation




  Processing and presentation of the exogenous antigen
Processing of cytosolic antigens for class I MHC-
associated presentation




  Processing and presentation of the endogenous antigen
Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I




                              19
Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I

 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para
    MHC Classe I




                                               19
Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I

 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para
    MHC Classe I




                                               19
Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I

 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para
    MHC Classe I


 2. TAP (transportador associado ao processamento
    de antígenos): permite o transporte de peptídeos
    endógenos do citosol para o retículo
    endoplasmático, onde os peptídeos podem se
    associar às moléculas da classe I recém-
    sintetizadas.
                                               19
Diferenças nas duas vias de processamento e
                   apresentação de Ag

                          MHC-II             MHC- I

  Fonte do Ag             Exógena           Endógena

    Enzimas             Lisossomais       Proteassomas
 processadoras

     Celulas                              Todas as cels
  processadoras       APC profissionais
                                          nucleadas

Local de ligação do   Fagolisossoma          RER
MHC com o peptideo

 Molécula do MHC             II                 I

 Apresentação para       CD4+T cell        CD8+T cell
Physiologic significances of MHC-II
associated antigen presentation
Physiologic significance of
class I-associated antigen presentation
Aula Mhc Apc E Interaes Celula
As Principais APCs
Macrófagos: marcadores de superfície
                                      comp
                                             leme
                                                 nt
                               dy
                        nt ibo
                     a               CD11b/CD18
              CD16
             FcγR III
                                                                    LPS
                                                        scavenger
       TCR     MHC

                                                      B7-2
                                                                  CD28
                 CD64
                Fc γ R I
                          CD35           CD32         Fc γ R II
                 antibody CR1
                                complement                 25
                                                    antibody
DCs: marcadores de superfície




                        26
Distribuição

Cels. Langerhans: pele
DC : sangue perif.
Cels. veladas     linfáticos
aferentes;
DC Interdigitante (IDC)
T cell zon
DC Folicular (FDC)
germinal centre
Células de Langerhan




Langerhans cells found in the epidermis (skin) and
mucous membranes (left). After capturing antigen in
the tissues by phagocytosis or by endocytosis. DC
migrate into the blood or lymph and circulate to
lymphoid organs, become IDC right
Interdigitating DC (IDC




 IDC express high levels of MHC molecules, and are
 more potent antigen-presenting cells than others
FDC express
high levels of
membrane
receptors for     FDC
antibody and
complement. By
these , FDC      B cells
actives the B
cells in lymph
nodes.
Folicular DC    FDC
   FDC express
high levels of
membrane
receptors for           FDC
antibody and
complement. By
these , FDC            B cells
actives the B
cells in lymph
nodes.
Development and migration
Dendritic Cell Maturation
Aula Mhc Apc E Interaes Celula
As APCs ativam os linfócitos nos Órgãos Linfóides Periféricos
As principais populações de Linfócitos T são as
       Células T CD4+ e Células T CD8+
Os três principais tipos de células T Efetoras
Ativação de diferentes sub-populações de células T
                  MHC Classe II
Ativação de células T CD4+
Para ativação dos linfócitos são necessários 2 SINAIS
APCs que ativam células T CD4+




     or
Dendritic cells
As familias de proteínas que são considerados
                Segundo Sinal
      Adesão               Co-Estimulatórios
 Integrin-Ig superfamily      B7-CD28 family




                             TNF superfamily
Formação de células com padrão Th1 ou Th2
depende da qualidade de citocinas produzidas na
            resposta imune inata
As moléculas Co-estimulatórias como B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) e
interação B7H-ICOS afetam a formação de Células CD4+ com padrão
                           Th1 ou Th2
As moléculas Co-estimulatórias como CD40-CD40L e OX40L-OX40
   afetam a formação de Células CD4+ com padrão Th1 ou Th2
Propriedades das subpopulações Th1




                               IL-12




• Resposta a
patógenos que
infectam ou ativam
macrófagos
                       IFN-γ
Propriedades das subpopulações Th1




                               IL-12




• Resposta a
patógenos que
infectam ou ativam
macrófagos
                       IFN-γ
Th1: T-Bet
Funções efetoras de Th1




                                           Ativação de
                                           Neutrófilos
     Ativação de MO
                                          (aumento da
      (aumento da
                                          destruição de
        capcidade
                                           patógenos)
       microbicida)
                          Opsonização e
                            fagocitose
A produção de IFN-g leva à ativação de macrófagos.
Como os macrófagos eliminam os patógenos intracelulares?


        ATIVAÇÃO DO              RESPOSTA DO
             MO                   MO ATIVADO
                                       Destruição do
                                        patógeno




                      Secreção de    Aumento na expressão de
                       citocinas e      MHC e mols. co-
                      quimiocinas        estimuladoras
Propriedades das subpopulações Th2




                                        IL-4
• Resposta a
helmintos e
alérgenos
Propriedades das subpopulações Th2




                                        IL-4
• Resposta a
helmintos e
alérgenos




Th2: GATA-3
Funções efetoras de Th2




                                     SUPRESSÃO
                                     da ativação do
                                           MO
     Produção de      Produção
      anticorpos       de IgE
       neutrali-                       Ativação de
        zantes                         eosinófilos



                   Degranulação do
                      Mastócito
Células T CD4+ “Naïve” e Efetoras


                     STAT 1                               IL-2
                     STAT 4                               IL-21
         IL-2
         IL-12*
                                   T-bet         Th1      IFN-γ
         IL-18                                            LT/TNFβ
         IL-30
         IFN-γ*

                                                 IL-2
                                                 IL-3
IL-2
                                                 IL-19
IL-3
                                                 IL-20
IL-4         CD4+
                                                 IL-22
GM-CSF
                                                 IL-26
IFN-γ
                                                 GM-CSF

         IL-2                                              IL-4
         IL-4*                                             IL-5
         IL-10                                             IL-6
         IL-25*       STAT 6                               IL-9
         TGF-β                     GATA3          Th2      IL-10
                                                           IL-24
                                                           IL-31
                                                           IFN-γ
                                                           TGFβ
Th NA RESISTÊNCIA ÀS DOENÇAS
           BACTÉRIAS
     INTRACELULARES: Th1/Th2
     EXTRACELULARES: Th2/Th1
            FUNGOS
            Th1/Th2
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              Th1
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            Th1/Th2
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              Th2
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Outros padrões de resposta de células T
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Th9…                          Immunity 30, March 20, 2009
Subpopulação Th17
                                      IL-6, IL-1, TGF-β




                              IL-23




•      Resposta a
         alguns
    microrganismos
     extracelulares
      (bactérias),
      inflamação,     IL-17   Th17
    autoimunidade                             neutrófilos
Diferenciação de linf. T CD8
  Linf. T CD8+
reconhecem Ag +
co-estimulatórias
  nas APCs 
Diferenciação de
CTLs (Linf. T CD8
   citotóxicos)


   Linf. T CD4+
produzem citocinas
 que estimulam a
   diferenciação
  de CTLs (Linf. T
 CD8 citotóxicos)

   Linf. T CD4+
   aumentam a
  habilidade de
     APCs de
  estimularem a
  diferenciação
 de CTLs (Linf. T
 CD8 citotóxicos)
Ativação de diferentes sub-populações de células T
                   MHC Classe I
Tipos de reações imunológicas mediadas por
              células T CD8+
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CD8: lise de células-alvo mediada por linfócitos T citolíticos
                            (CTL)




                                      Ativação de caspases
Aula Mhc Apc E Interaes Celula
A ativação de células T pelo TCR e CD28
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Aula Mhc Apc E Interaes Celula

  • 1. UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA Imunopatologia I 2010.1 MHC, CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO E INTERAÇÕES CELULARES NO SISTEMA IMUNE
  • 2. Roteiro da aula • MHC – Importância, Polimorfismo e Expressão; – Estrutura, Genética. • MHC Classe I e Classe II: Participação na apresentação de Ag • Células apresentadoras de Ag – Macrófago, Céls. dendríticas e Linf. B; – Marcadores, Distribuição e Função. • Ativação dos linf. TCD8+ e dos TCD4+, Th1, Th2 e TH17. • Controle da ativação linfocitária: CTLA-4 e Treg 2
  • 3. MHC 3
  • 4. MHC - O Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T. 3
  • 5. MHC - O Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T. 3
  • 6. MHC - O Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T. -No homem, o MHC é referido como o complexo HLA – Human Leucocyte Antigenes (antígenos leucocitários humanos). 3
  • 7. Relevância funcional do Polimorfismo do MHC 4
  • 8. Relevância funcional do Polimorfismo do MHC O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a sobrevivência da espécie. 4
  • 9. Relevância funcional do Polimorfismo do MHC O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a sobrevivência da espécie. 4
  • 10. Relevância funcional do Polimorfismo do MHC O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a sobrevivência da espécie. Porém conduz à dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes. 4
  • 11. Mapa esquemático dos loci do MHC humano Existe o mapa esquemático do MHC de camundongos com regiões correspondente no seu H2 (denominação do HLA do camundongo) 5
  • 13. Estrutura das moléculas do MHC Moléculas de classe I: uma cadeia α e complexo β2- microglobulina (não codificado pelo MHC e ligação não covalente). 6
  • 14. Estrutura das moléculas do MHC Moléculas de classe I: uma cadeia α e complexo β2- microglobulina (não codificado pelo MHC e ligação não covalente). Moléculas da classe II: uma cadeia α e uma cadeia β, codificadas pelo MHC. 6
  • 15. MHC I – Distribuição celular • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • 16. MHC I – Distribuição celular As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável. • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • 17. MHC I – Distribuição celular As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável. • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • 18. MHC I – Distribuição celular As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável. Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos intracelulares e principalmente antígenos virais. • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • 19. MHC II – Distribuição celular As moléculas da classe II são expressas pelas APCs: - Células dendríticas - Macrófagos - Células B Estimulação por algumas citocinas Celulas Epiteliais Podem expressar Celulas Endoteliais moléculas de MHC II Atuam como APC’s NÃO-Profissionais 8
  • 20. 9
  • 21. 9
  • 22. Controle da expressão das moléculas do MHC 10
  • 23. Controle da expressão das moléculas do MHC A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida. 10
  • 24. Controle da expressão das moléculas do MHC A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida. 10
  • 25. Controle da expressão das moléculas do MHC A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida. Na maioria dos tipos celulares, os interferons (IFN-α, IFN-β e IFN-γ) e o TNF aumentam o nível de expressão das moléculas da classe I e II. 10
  • 27. Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); 11
  • 28. Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); 11
  • 29. Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4); 11
  • 30. Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4); 11
  • 31. Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4); Classe III – proteínas com função imune, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação. 11
  • 32. Os TCR’s não conseguem reconhecer os antígenos solúveis Requerem a presença de moléculas do MHC que estão na superfície das APC’s. - As APC’s internalizam os grandes antígenos; - Degradam-nos em pequenos peptídeos; - Associam esses peptídeos a uma molécula do MHC; - Transportam o complexo MHC/Ag para a superfície celular. Reconhecimento do Ag pelo Linf T 12
  • 33. MHC e seu papel nas respostas imunológicas Reconhecimento de Ag Receptores de antígenos das células T + Peptídicos antigênicos + As moléculas do MHC 13
  • 34. MHC e seu papel nas respostas imunológicas LT não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel, mas reconhecem porções de antígenos protéicos (peptídeos) que estão ligados de forma não covalente ao MHC. Reconhecimento de Ag Receptores de antígenos das células T + Peptídicos antigênicos + As moléculas do MHC 13
  • 35. Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC Os AA de um peptídeo que se ligam às moléculas do MHC são distintos daqueles que são reconhecidos pelas células T. 14
  • 36. Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC Uma única molécula do MHC pode ligar vários peptídeos, mas somente um peptídeo de cada vez. Os AA de um peptídeo que se ligam às moléculas do MHC são distintos daqueles que são reconhecidos pelas células T. 14
  • 37. Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC 15
  • 38. Pathways of antigen processing and presentation
  • 39. Processing of Endocytosed antigens for class II MHC-associated presentation Processing and presentation of the exogenous antigen
  • 40. Processing of cytosolic antigens for class I MHC- associated presentation Processing and presentation of the endogenous antigen
  • 41. Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 19
  • 42. Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para MHC Classe I 19
  • 43. Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para MHC Classe I 19
  • 44. Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para MHC Classe I 2. TAP (transportador associado ao processamento de antígenos): permite o transporte de peptídeos endógenos do citosol para o retículo endoplasmático, onde os peptídeos podem se associar às moléculas da classe I recém- sintetizadas. 19
  • 45. Diferenças nas duas vias de processamento e apresentação de Ag MHC-II MHC- I Fonte do Ag Exógena Endógena Enzimas Lisossomais Proteassomas processadoras Celulas Todas as cels processadoras APC profissionais nucleadas Local de ligação do Fagolisossoma RER MHC com o peptideo Molécula do MHC II I Apresentação para CD4+T cell CD8+T cell
  • 46. Physiologic significances of MHC-II associated antigen presentation
  • 47. Physiologic significance of class I-associated antigen presentation
  • 50. Macrófagos: marcadores de superfície comp leme nt dy nt ibo a CD11b/CD18 CD16 FcγR III LPS scavenger TCR MHC B7-2 CD28 CD64 Fc γ R I CD35 CD32 Fc γ R II antibody CR1 complement 25 antibody
  • 51. DCs: marcadores de superfície 26
  • 52. Distribuição Cels. Langerhans: pele DC : sangue perif. Cels. veladas linfáticos aferentes; DC Interdigitante (IDC) T cell zon DC Folicular (FDC) germinal centre
  • 53. Células de Langerhan Langerhans cells found in the epidermis (skin) and mucous membranes (left). After capturing antigen in the tissues by phagocytosis or by endocytosis. DC migrate into the blood or lymph and circulate to lymphoid organs, become IDC right
  • 54. Interdigitating DC (IDC IDC express high levels of MHC molecules, and are more potent antigen-presenting cells than others
  • 55. FDC express high levels of membrane receptors for FDC antibody and complement. By these , FDC B cells actives the B cells in lymph nodes.
  • 56. Folicular DC FDC FDC express high levels of membrane receptors for FDC antibody and complement. By these , FDC B cells actives the B cells in lymph nodes.
  • 60. As APCs ativam os linfócitos nos Órgãos Linfóides Periféricos
  • 61. As principais populações de Linfócitos T são as Células T CD4+ e Células T CD8+
  • 62. Os três principais tipos de células T Efetoras
  • 63. Ativação de diferentes sub-populações de células T MHC Classe II
  • 65. Para ativação dos linfócitos são necessários 2 SINAIS
  • 66. APCs que ativam células T CD4+ or Dendritic cells
  • 67. As familias de proteínas que são considerados Segundo Sinal Adesão Co-Estimulatórios Integrin-Ig superfamily B7-CD28 family TNF superfamily
  • 68. Formação de células com padrão Th1 ou Th2 depende da qualidade de citocinas produzidas na resposta imune inata
  • 69. As moléculas Co-estimulatórias como B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) e interação B7H-ICOS afetam a formação de Células CD4+ com padrão Th1 ou Th2
  • 70. As moléculas Co-estimulatórias como CD40-CD40L e OX40L-OX40 afetam a formação de Células CD4+ com padrão Th1 ou Th2
  • 71. Propriedades das subpopulações Th1 IL-12 • Resposta a patógenos que infectam ou ativam macrófagos IFN-γ
  • 72. Propriedades das subpopulações Th1 IL-12 • Resposta a patógenos que infectam ou ativam macrófagos IFN-γ Th1: T-Bet
  • 73. Funções efetoras de Th1 Ativação de Neutrófilos Ativação de MO (aumento da (aumento da destruição de capcidade patógenos) microbicida) Opsonização e fagocitose
  • 74. A produção de IFN-g leva à ativação de macrófagos. Como os macrófagos eliminam os patógenos intracelulares? ATIVAÇÃO DO RESPOSTA DO MO MO ATIVADO Destruição do patógeno Secreção de Aumento na expressão de citocinas e MHC e mols. co- quimiocinas estimuladoras
  • 75. Propriedades das subpopulações Th2 IL-4 • Resposta a helmintos e alérgenos
  • 76. Propriedades das subpopulações Th2 IL-4 • Resposta a helmintos e alérgenos Th2: GATA-3
  • 77. Funções efetoras de Th2 SUPRESSÃO da ativação do MO Produção de Produção anticorpos de IgE neutrali- Ativação de zantes eosinófilos Degranulação do Mastócito
  • 78. Células T CD4+ “Naïve” e Efetoras STAT 1 IL-2 STAT 4 IL-21 IL-2 IL-12* T-bet Th1 IFN-γ IL-18 LT/TNFβ IL-30 IFN-γ* IL-2 IL-3 IL-2 IL-19 IL-3 IL-20 IL-4 CD4+ IL-22 GM-CSF IL-26 IFN-γ GM-CSF IL-2 IL-4 IL-4* IL-5 IL-10 IL-6 IL-25* STAT 6 IL-9 TGF-β GATA3 Th2 IL-10 IL-24 IL-31 IFN-γ TGFβ
  • 79. Th NA RESISTÊNCIA ÀS DOENÇAS BACTÉRIAS INTRACELULARES: Th1/Th2 EXTRACELULARES: Th2/Th1 FUNGOS Th1/Th2 VÍRUS Th1 PROTOZOÁRIOS Th1/Th2 HELMINTOSES Th2 TUMORES Th1/Th2
  • 80. Outros padrões de resposta de células T CD4 Immunity 30, March 20, 2009
  • 81. Outros padrões de resposta de células T CD4 Immunity 30, March 20, 2009
  • 82. Outros padrões de resposta de células T CD4 Immunity 30, March 20, 2009
  • 83. Outros padrões de resposta de células T CD4 Th9… Immunity 30, March 20, 2009
  • 84. Subpopulação Th17 IL-6, IL-1, TGF-β IL-23 • Resposta a alguns microrganismos extracelulares (bactérias), inflamação, IL-17 Th17 autoimunidade neutrófilos
  • 85. Diferenciação de linf. T CD8 Linf. T CD8+ reconhecem Ag + co-estimulatórias nas APCs  Diferenciação de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos) Linf. T CD4+ produzem citocinas que estimulam a diferenciação de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos) Linf. T CD4+ aumentam a habilidade de APCs de estimularem a diferenciação de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos)
  • 86. Ativação de diferentes sub-populações de células T MHC Classe I
  • 87. Tipos de reações imunológicas mediadas por células T CD8+ Célula infectada com patógenos no citoplasma
  • 88. CD8: lise de células-alvo mediada por linfócitos T citolíticos (CTL) Ativação de caspases
  • 90. A ativação de células T pelo TCR e CD28 induz o aumento na expressão de CTLA-4, que é um receptor inibidor, ligando-se às moléculas B-7

Notas do Editor