Novedades en Diabetes 2014

CARDIOLOGIA
Nuevas opciones terapéuticas en
la diabetes. Sueños y realidades
Lorenzo Fácila Rubio.
Hospital General Universitario,
Valencia.

CARDIOLOGIA
Guión
• Introducción
• Novedades en manejo no
farmacológico
• Novedades farmacológicas
• Nuevos tratamientos
• Futuro

CARDIOLOGIA
CARDIOTENS 1999-2009
Evolución de la prevalencia de DM pacientes con
cardiopatías
Cordero et al. ACC 2011
INSUFICIENCIA CARDIACA CARDIOPATIA ISQUEMICA
Incremento
100%
(X2)
p<0,01
Incremento
110%
(X2)
p<0,01

CARDIOLOGIA
Diabetes en Cardiología
N=1491 Pacientes
ingresados en
Cardiología
No DM
59%
DM2
41%
Hb1Ac>7,5%
43%
Hb1Ac<7,5%
57%
Hb1Ac>6,5%
14,2%
Facila L Data On File HGUV April 2013

CARDIOLOGIA
Cortesía Dra. Mazón

CARDIOLOGIA
Evolución tratamientos DM2

CARDIOLOGIA
Tratamiento de la Diabetes tipo 2
MEDIDAS SOBRE ESTILO DE VIDA
FÁRMACOS ORALES
Metformina
Sulfonilureas
Glinidas
Glitazonas
i-DPP4
i-SGLT2
FÁRMACOS SUBCUTÁNEOS
A-GLP1
Insulina

CARDIOLOGIA
Efecto de las medidas sobre el
estilo de vida
• Estudio Look Ahead:
• N= 5145
• Inclusión:
– Edad: 55-75
– Diabetes tipo 2 diabetes
– IMC>25 (>27 si llevaba insulina)
– TA<160/100 mm Hg
– TG<600 mg/dL
• Grupos (aleatorizado):
– Control: Control habitual de la diabetes, incluyendo educación
diabetológica estándar. Incluía sesiones grupales 3 veces al año.
– Intervención: Intervención intensiva sobre el estilo de vida: dieta y
actividad física diseñadas para inducir una pérdida de peso de al
menos 7% del peso en 1 año y mantenerlo en los años siguientes.
Control semanal el primer mes, al final mensual.
• Objetivo primario: incidencia de eventos cardiovasculares mayores.
• Inicio: junio de 2001
• Finalización prevista: diciembre de 2014
Look AHEAD: Action for Health in Diabetes. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00017953

CARDIOLOGIA
Edad media 59 años
60 % mujeres
IMC 36
Duración diabetes 5 años
14% antecedente de enf cardiovascular
Se detuvo a los 9.6 años (previsto 13.5)

CARDIOLOGIA
Efectos de la intervención sobre el
estilo de vida
Octubre de 2012: Los NIH comunican la finalización temprana del estudio por falta de diferencias
entre los grupos en el objetivo principal (incidencia de eventos cardiovasculares mayores).
Arch Intern Med 2010; 170 (17): 1566-75
JAMA. 2012;308(23):2489-2496

CARDIOLOGIA
Peso (%)
1 a: 8.6 vs 0.7
Fin : 6 vs 3.5

CARDIOLOGIA
Objetivo 1ario
Muerte cv
IAM
Ictus
Hosp angina

CARDIOLOGIA
La intervención intensiva sobre el estilo de
vida enfocada a la pérdida de peso no
redujo los eventos cardiovasculares en
pacientes diabéticos tipo 2 con sobrepeso u
obesidad

CARDIOLOGIA
• Diferencias en:
• antecedentes de enf cardiovascular
• tratamiento antihipertensivo y uso de estatinas
• tratamientos antidiabéticos
• Beneficio en complicaciones microvasculares:
• nefropatia diabética
• retinopatía diabética
• apnea obstructiva del sueño
• calidad de vida y capacidad de ejercicio
• Depresión
• movilidad

CARDIOLOGIA
• Valorar los efectos de una Dieta Mediterránea
suplementada con aceite de oliva virgen extra
sobre la incidencia de complicaciones
cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular,
infarto de miocardio y accidente vascular cerebral).
• Valorar los efectos de una Dieta Mediterránea
suplementada con frutos secos (nueces, avellanas y
almendras) sobre la incidencia de complicaciones
cardiovasculares mayores.
Objetivos

CARDIOLOGIA
 7.447 participantes, prevención primaria
Dieta mediterránea + aceite de oliva
Dieta mediterránea + frutos secos
Dieta baja en grasas
 Edad media 67 años
 57 % mujeres
 IMC 30
 48 % Diabetes
 Se detuvo a los 4.8 años (previsto 6)

CARDIOLOGIA
Objetivo 1ario
Muerte cv - IAM - Ictus

CARDIOLOGIA
En personas de alto riesgo cardiovascular,
una dieta mediterránea con suplementos de
aceite de oliva virgen extra o frutos secos
redujo la incidencia de episodios
cardiovasculares mayores

CARDIOLOGIA
Impacto mediático
Más de 150 fuentes de información sólo
en USA

CARDIOLOGIA
 137 diabéticos
Tto médico intensivo
Tto médico int + bypass gástrico
Tto médico int + gastrectomia en manga
 67 % mujeres
 IMC 36
 HbA1C 9%
 Objetivo 1ario
: HbA1C < 6%
STAMPEDE

CARDIOLOGIA
En diabéticos tipo 2 no controlados y obesos, a los 3
años, la cirugia bariátrica asociada a tratamiento
médico intensivo consiguió mejor control glucémico
que el tratamiento médico aislado.
El análisis de objetivos secundarios: peso, uso de
antidiabéticos y calidad de vida, fue favorable al
grupo de cirugía.
STAMPEDE

CARDIOLOGIA
Original Articles:
Risk of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality
in Patients Treated With Thiazolidinediones in a
Managed-Care Population
Debra A. Wertz, Chun-Lan Chang,Chaitanya A. Sarawate,Vincent J. Willey, Mark J. Cziraky,
and Rhonda L. Bohn
Risk of Acute Myocardial Infarction, Stroke,
Heart Failure, and Death
in Elderly Medicare Patients Treated
With Rosiglitazone or Pioglitazone
David J. Graham, MD, MPH; Rita Ouellet-Hellstrom, PhD; Thomas E. MaCurdy, PhD;
Farzana Ali, BA; Christopher Sholley, BS; Christopher Worrall, BS; Jeffrey A. Kelman, MD, MMS

CARDIOLOGIA
¿Qué esperamos de un NUEVO
antidiabético?
Eficacia:
Mecanismo “fisiológico” de redución de la glucemia
Preservar la función pancreatica
Efectos “extra-glucémicos” / Peso (grasa)
Protección frente:
1. Enf. Macrovascular
2. Enf. Microvascular
3. Nefropatía
4. Neuropatía
Seguridad:
Hipoglucemias
Pancreatitis
Insuficiencia cardíaca
MACE, …

CARDIOLOGIA
Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético la empresa
farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en
cuestión no compromete la seguridad cardiovascular:
1.Diseño de ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos CV con
una duración suficiente (un mínimo de 2 años)
1. Incluir pacientes con alto riesgo para presentar eventos
cardiovasculares.
1.Se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1,8 para
estudios pre-aprobación y a 1,3 en estudios pos-comercialización

CARDIOLOGIA
Hirshberg B et al. Diabetes Care 2011; Suppl 2: S101-6
2008

CARDIOLOGIA
*AleCardio trial and all other trials involving aleglitazar were
recently stopped because of safety and lack of efficacy
** Impaired glucose tolerance patients
Adapted from www.clinicaltrials.gov; 2. Aleglitazar: http://www.medicalnewstoday.com/articles/263167.php ** *With results
*In September 2010 Roche halted Phase III clinical trials due to incidences of
serious hypersensitivity reactions and gastrointestinal side effects
Ensayos clínicos fármacos antidiabéticos

CARDIOLOGIA
 16.492 diabéticos 2, alto riesgo o enf cardiovascular
Saxagliptina (5 / 2.5 mg según FGE)
Placebo
 33 % mujeres
 IMC 31
 HbA1C 8%
 Duración diabetes 10 años
 79% enf aterosclerótica
 Insuficiencia cardiaca 13%
 Seguimiento 2.1 años

CARDIOLOGIA
***
HbA1c (%) media
.- 23% ↓ en la intensificación de fármacos anti-hiperglucemiantes con
saxagliptin comparado con control (P<0.001),
.- 30% ↓ en la insulinización más de 3 meses con saxagliptin vs control
(P<0.001).
***
HbA1c <7.0%

CARDIOLOGIA
Objetivo 1ario
Muerte cv
IAM
Ictus

CARDIOLOGIA
Objetivo 2ario
Muerte cv
IAM
Ictus
Hosp IC
Angina In
Revasc Cor

CARDIOLOGIA
Placebo
(N=8 212)
Saxagliptina
(N=8 280)
HR
P
superiorid
ad
Muerte cardiovasc 2.9 3.2 1.03 (0.87-1.22) 0.72
IAM 3.4 3.2 0.95 (0.80-1.12) 0.52
ICTUS Isquémico 1.7 1.9 1.11 (0.88-1.39) 0.38
Hosp revasc cor 5.6 5.2 0.91 (0.80-1.04) 0.18
Hosp angina 1.0 1.2 1.19 (0.89-1.60) 0.24
Hosp ICCHosp ICC 2.82.8 3.53.5 1.27 (1.07-1.51)1.27 (1.07-1.51) 0.0070.007
Mortalidad total 4.2 4.9 1.11 (0.96-1.27) 0.15

CARDIOLOGIA
Quartiles of NT-proBNP (pg/ml)

CARDIOLOGIA
Placebo
(n=8.212)
Saxaglip
(n=8.280)
P
HIPOGLUCEMIAS (%)) 13.4 15.3 < 0.001
Infecciones oportunistas (%) 0.4 0.3 0.06
Alteración PFH (%) 0.8 0.7 0.28
Fracturas óseas (%) 2.9 2.9 1.00
Cancer (%) 4.4 4.0 0.15
Pancreatitis (%) 0.3 0.3 0.77
Cáncer páncreas (%) 0.1 0.06 0.095

CARDIOLOGIA
La inhibición de DPP-4 con Saxagliptina no incrementó ni
disminuyó la tasa de eventos isquémicos, aunque hubo
mayor tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca.
A pesar de que Saxagliptina mejora el control glucémico,
se necesitan otros abordajes para reducir el riesgo
cardiovascular en los pacientes diabéticos.

CARDIOLOGIA
 5.380 diabéticos 2, post-SCA
Alogliptina (25/12,5/6.25 mg según
FGE)
Placebo
 32 % mujeres
 IMC 28.7
 HbA1C 8%
 Duración diabetes 7.2 años
 Post- SCA 46 dias (30-65)
 Seguimiento 18 meses

CARDIOLOGIA
Mortalidad
cardiovasc

CARDIOLOGIA
En pacientes diabéticos tipo 2 con un
síndrome coronario agudo reciente, la tasa
de episodios cardiovasculares mayores no
se incrementó con el inhibidor DPP4
alogliptina comparado con placebo.

CARDIOLOGIA
Hospitalización por Insuficiencia Cardiaca
SAVOR 3.5 % vs 2.8 %
EXAMINE 3.9 % vs 3.3 %

CARDIOLOGIA
 7.226 diabéticos 2, post-SCA
Aleglitazar (150 mcg)
Placebo
 27 % mujeres
 IMC 28.6
 HbA1C 7.5 %
 Duración diabetes 8.6 años
 Post- SCA 28 días
 Se detuvo a los 2 años (previsto > 2.5 )

CARDIOLOGIA
HbA1c P<0.001 HDL-Col P<0.001
Triglic P<0.001 LDL-Col P<0.001

CARDIOLOGIA
Hospitalización
ICC

CARDIOLOGIA
Peso
P<0.001
Creatinina
P<0.001

CARDIOLOGIA
En pacientes diabéticos tipo 2 con un síndrome
coronario agudo reciente, aleglitazar no redujo
el riesgo de eventos cardiovasculares.

CARDIOLOGIA
 12.537 pacientes riesgo cv + DM / GBA / ITG
Insulina glargina
Tto estándar
 34 % mujeres
 Diabetes 60%
 HbA1C 6.4 %
 Evento cv previo 60% (IAM 35%)

CARDIOLOGIA
Objetivo 1ario
+
Revasc
u
Hosp ICC

CARDIOLOGIA
Cuando se utiliza con el objetivo de normalizar la
glucosa plasmática en ayunas, durante más de 6
años, la insulina glargina tuvo un efecto neutro en
cuanto a eventos cardiovasculares y cáncer.
Aunque redujo la aparición de diabetes, también
incrementó las hipoglucemias y provocó un
modesto aumento de peso.

CARDIOLOGIA
DiabetesDiabetes
Other mechanismsOther mechanisms
Microvascular
damage
Microvascular
damage
Blindness
Renal Failure
Blindness
Renal Failure
Cardiovascular
Events
Cardiovascular
Events
Increased MortalityIncreased Mortality
Physiopathology
Morbidity
Mortality
HyperglycemiaHyperglycemia
Prof. Lopez-Sendon’s slide

CARDIOLOGIA
Diabetes
Medical treatment
Diabetes
Medical treatment
Other mechanisms
Pleiotropic effect?
Untargeted effects
Other mechanisms
Pleiotropic effect?
Untargeted effects
Microvascular
damage
Microvascular
damage
Blindness
Renal Failure
Blindness
Renal Failure
Cardiovascular
Events
Cardiovascular
Events
MortalityMortality
HyperglycemiaHyperglycemia
?
Prof. Lopez-Sendon’s slide
?

CARDIOLOGIA
Petrie, 2013Petrie, 2013
TerapiasTerapias
basadas enbasadas en
el efectoel efecto
incretínicoincretínico
Lesión porLesión por
isquemia-isquemia-
reperfusiónreperfusión
Mecanismos relacionados
e independientes del GLP-1
PesoPeso
Los agonistas GLP-1 causan
saciedad con reducción del
hambre y la ingesta calórica
Los iDPP-4 tienen efecto
neutro sobre el peso
HiperglucemiaHiperglucemia
Bajo riesgo de
hiperglucemias
DislipidemiaDislipidemia
PresiónPresión
arterialarterial
DisfunciónDisfunción
endotelialendotelial
Incretínicos: posibles efectos CVIncretínicos: posibles efectos CV

CARDIOLOGIA
Agonistas de del receptor de
GLP-1 comercializados
• De corta duración:
– Exenatide (Byetta®)
– Lixisenatide (Lyxumia®)
• De acción prolongada:
– Liraglutide (Victoza®)
– Exenatide semanal (Bydureon)

CARDIOLOGIA
Agonistas del receptor de GLP-1:
ventajas e inconvenientes
Ventajas:
– No causan hipoglucemia
– Reducen el peso
– Reducen especialmente la
glucemia posprandial
Inconvenientes:
– No hay datos de seguridad a
largo plazo
– Administración subcutánea
– Reacciones adversas digestivas
(náuseas, vómitos, diarrea)
– Se han notificado casos de
pancreatitis aguda
– Liraglutida: tumores e
hiperplasias de células C de
tiroides en modelos
experimentales con animales
1. Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias del
País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS.
OSTEBA Nº 2006/08.
2. CDA. Can J Diabetes 2008; 32 Suppl 1:S1-201.
3. SED. Av Diabetologia 2010;26:331-8.
4. ADA. Diabetes Care 2012; 35 Suppl 1:S11-63.
5. AACE December 2009 Update (www.aace.com/pub).
6. NICE. http://www.nice.org.uk.

CARDIOLOGIA
Agonistas GLP-1
Perfil de paciente más adecuadoPerfil de paciente más adecuado
Mal control en DM2: reducción importante de HbA1c
Síndrome metabólico: mejora de peso, PAS y lípidos
Efecto complementario a la insulinaEfecto complementario a la insulina
Mejora control de HbA1c
Evita aumentos de peso
Mejor control de glucemia postprandial
Mejor adherencia?
Introducción más precoz en la terapia de la DM2Introducción más precoz en la terapia de la DM2
Reducción de HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia
Reducción otros FRCV extraglucémicos
Datos de ensayos clínicos lo apoyan
Alternativa a la insulina?
Ross et al, 2013Ross et al, 2013

CARDIOLOGIA
Riesgo cardiovascular y agonistas
de GLP-1
• Se esperan efectos favorables y hay datos observacionales y experimentales en
parámetros intermedios que sugieren un efecto beneficioso, entre otros los
efectos sobre:
Falta la comprobación clínica mediante estudios diseñados para
comprobar este aspecto:
QW: una vez por semana http://clinicaltrials.gov
Davidson MH. Am J Cardiol 2011;108(suppl):33B–41B

Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71
El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo
proximal mediante los cotransportadores SGLT2
SGLT1
10%
Túbulo
proximal
S
1
Glomérulo Túbulo
distal
Asa de
Henle
Túbulo
colector
Filtración
de glucosa
Reabsorción
de glucosa
S
3
~10% de la glucosa
se reabsorbe
en el segmento S3
~10% de la glucosa
se reabsorbe
en el segmento S3
180 g glucosa
filtrada cada día
S
2
SGLT2
90%
SGLT2
90%
Hasta un ~90% de la
glucosa
se reabsorbe
en los segmentos
S1/S2
Hasta un ~90% de la
glucosa
se reabsorbe
en los segmentos
S1/S2
SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Resultados expresados como cambio medio ajustado desde el inicio con un IC 95% derivado de un modelo de análisis mixto de
medidas repetidas
1. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2. Bailey CJ, Wilding, JPH, Nauck M, et al. Sustained Reductions in Weight and
HbA1c with Dapagliflozin: Long-term Results from Phase III Clinical Studies in Type 2 Diabetes. Poster 721 presentado en 48th EASD
Meeting, 1–5 octubre 2012; Berlin, Germany.
 Dapagliflozina consiguió un descenso significativo de la HbA1c similar
a SU a las 52 semanas1
 Los resultados se mantuvieron a 104 semanas2
Inh. SGLT2: efecto sobre la HbA1c
no inferior a SU
HbA1c: Hemoglobina glicosilada; SU: Sulfonilurea; DAPA: Dapagliflozina; GLIP: Glipizida; IC:
Intervalo de confianza

1. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22 2. Bailey CJ, Wilding, JPH, Nauck M, et al. Sustained Reductions in Weight and HbA1c with
Dapagliflozin: Long-term Results from Phase III Clinical Studies in Type 2 Diabetes. Poster 721 presentado en 48th EASD Meeting, 1–5 octubre 2012;
Berlin, Germany.
Inh SGLT2: pérdida de peso 1,2
 Variaciones en el peso corporal a las 52 semanas:1*
 Dapagliflozina + metformina: -3,2 kg; p<0,0001
 Glipizida + metformina: +1,2 kg
 Dapagliflozina 10 mg presenta una disminución sostenida del
peso corporal (104 semanas)2
DAPA: Dapagliflozina; MET: Metformina; GLI: Glipizida ; IC: Intervalo de confianza LOCF: Última observación disponible; ANCOVA:
Análisis de covarianza
Diferencia
a la semana 104
DAPA 10 mg +
MET
- 5,06 Kg
vs GLIP + MET
Diferencia
a la semana 104
DAPA 10 mg +
MET
- 5,06 Kg
vs GLIP + MET
* Los datos corresponden a un cambio medio ajustado respecto al momento inicial con un IC de 95% derivados de ANCOVA utilizando los valores de
LOCF

CARDIOLOGIA
Efectos cardiovascularesEfectos cardiovasculares
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozinaInhibidores SLGT-2: dapagliflozina
Metanálisis. Johnsson et al, 2012Metanálisis. Johnsson et al, 2012
Dapagliflozina vs control
Cociente de riesgos: 0,82 (IC al 95 % de 0,58 a 1,15)
Variable primaria*: 1,64% vs 1,99%
*Muerte CV, IAM, ictus ingreso angina inestable
Comparador
Dapagliflozina
%%
DíasDías

CARDIOLOGIA
Infecciones genitalesInfecciones genitales
Inhibidores SLGT-2: dapagliflozinaInhibidores SLGT-2: dapagliflozina
List et al, 2011List et al, 2011
-Todas de intensidad
leve/moderada
-La mayoría respondieron a un
ciclo de tratamiento estándar
-Raramente causa de
suspensión (0,2%)
-La mayoría de pacientes solo
un episodio a las 102 semanas
(74.6% dapa vs 77.8% placebo)
24 semanas24 semanas
DapaDapa
10mg10mg
PlacebPlaceb
oo
DapaDapa
10mg10mg
PlaceboPlacebo
102 semanas102 semanas
%%
Mujeres (24 s)Mujeres (24 s) Hombres (24 s)Hombres (24 s)
4,8
0,9
8,2
1,3
0
2
4
6
8
10
6,9
1,5
2,7
0,3
0
2
4
6
8
10
%%
DapaDapa
10mg10mg
PlaceboPlacebo DapaDapa
10mg10mg
PlaceboPlacebo

CARDIOLOGIA
Obesidad/síndrome metabólico, buena función renal
Antes de añadir insulina
Complemento a metformina en vez de SU o iDPP4
Indicación generalIndicación general
Escenario clínico más adecuadoEscenario clínico más adecuado
Diabetes de tipo 2 en adultos mal controlada, en monoterapia como
alternativa a metformina si intolerancia o en combinación con ADO
orales o insulina basal
Terapia doble con metformina cuando ésta solo con dieta y ejercicio no
alcanza control glucémico adecuado y en lugar de la asociación de
metformina con sulfonilurea cuando esta última no se tolera o está
contraindicada
Condiciones de reembolso (España)Condiciones de reembolso (España)
Inhibidores SLGT-2Inhibidores SLGT-2

CARDIOLOGIA
Insulinas actuales: perfiles
de actividad
Tipo Comienzo Pico Duración
Análogos rápidos (Humalog, NovoRapid,
Apidra)
10-15 min 30-90 min 5 h
Rápidas (Actrapid, H. regular) 30-60 min 2-4 h 5-8 h
Intermedias
NPH (Insulatard,
Humulina NPH), NPL
(Humalog basal)
2-4 h 4-8 h 10-16 h
Prolongadas
Glargina (Lantus) 1-2 h Sin pico 18-26 h
Detemir (Levemir) 1-2 h Sin pico 15-24 h
Mezclas (Humalog Mix 25, Humalog Mix 50,
NovoMix 30, Novomix 70, Mixtard 30)
10-60 min Doble 10-16 h

Degludec: Insulina basal de próxima
comercialización
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 22 24
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Efectoinsulínico
(GIRmg/(kg/min) Tiempo (h)
0.4
U/k
g
0.8
U/kg
Insulina
detemir
Insulina
glargina
NN1250-1987. Steady state glucose
clamp. ADA 2011
Klein O et al. Diabetes, Obesity and Metabolism,
2006.
Perfil de actividad comparado con análogos disponibles
actualmente

CARDIOLOGIA
Timelines for Ongoing Outcomes
Studies

CARDIOLOGIA
• GSK716155 (GLP1)
• GSK189075 (REMOGLIFOZIN)
• Albiglutide
• LY2608204 (ACTIVADOR DE LA GLUCOKINASA)
• JNJ16269110 (USISTAPIDE)
• PF-05231023
• CKD-501
• NB32
• PF-05231023

CARDIOLOGIA
Conclusiones
• La dieta adecuada y tratamiento de la obesidad
reducen el riesgo de la DM2
• Los iDPP4 e insulina son seguros desde el
punto de vista CV
• La IC debe ser tenida en cuenta al planificar EC
• GLP-1 y SLGT-2 son eficaces (faltan datos de
seguridad y efectos extraglucémicos a largo
plazo)
• Nos espera un futuro prometedor

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