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ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM APLICAÇÃO TÓPICA

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células-alvo específicas para fins terapêuticos ou diagnósticos.
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tenham obtido sucesso limitado e variado, e ainda seja necessário chegar a u...
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Hidratação da pele
Na pele normal, com a barreira intacta, aumentar o teor d...
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colágeno, elastina e glicosaminoglicanos. Por outro lado, a função de barrei...
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modelo particular foi vista através da pele danificada ou adoecida [36-39]. ...
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Tipo de formulação
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Viscosidade
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Tabela 2. Técnicas de ampliação físicas e elétricas.
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Tecnologias cavitacionais
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foram capazes de aumentar a penetração de ácido benzoico e sulfato de terbut...
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quando o EC foi desgastado. Em contraste, o trabalho deste laboratório repli...
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Análise da correlação de penetração dérmica in vivo e in vitro
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Mitragotri S, Anissimov YG, Bunge AL et al. Mathematical models of skin
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Benson HA. Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques. Cu...
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cutaneous irritation: black and white. Contact Derm. 18(2), 65–70 (1988).
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Jakasa I, de Jongh CM, Verberk MM, Bos JD, Kezic S. Percutaneous penetration...
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permeation of microstructured systems containing caffeine]. PhD thesis, São ...
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Kitagawa S, Kasamaki M. Enhancement effects of double-chained cationic surfa...
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Williams AC, Barry BW. Penetration enhancers. Adv. Drug Deliv. Rev. 56(5), 6...
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immunization with vaccine-coated microneedle arrays. PLoS ONE 4(3), e4773 (2...
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iontophoretic transdermal delivery of human insulin. Int. J. Pharm. 326(1–2)...
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Sammeta SM, Repka MA, Narasimha Murthy S. Magnetophoresis in combination wit...
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dithranol in the skin layers after local treatment: in vivo investigations w...
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Schäfer-Korting M, Bock U, Gamer A et al. Reconstructed human epidermis for ...
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Peltola S, Saarinen-Savolainen P, Kiesvaara J, Suhonen TM, Urtti A. Microemu...
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Rao Y, Zheng F, Zhang X, Gao J, Liang W. In vitro percutaneous permeation an...
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Administração de medicamentos com aplicação tópica

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Artigo traduzido publicado na edição Vol. 8 nº 3 - Revista InterfacEHS
Publicação Científica do Centro Universitário Senac - ISSN 1980-0894

Acesse a edição na íntegra!

http://www3.sp.senac.br/hotsites/blogs/InterfacEHS/?page_id=1353

Resumo

O estrato córneo é uma formidável barreira física, ambiental e microbiológica, capaz de proteger contra as agressões externas e mantendo a homeostase. A via tópica é utilizada para aplicar medicamentos tópicos e para isso a barreira deve ser ulltrapassada, mas normalmente isto pode ser realizado somente com pequenas moléculas relativamente lipofílicas. Entre as estratégias para aumentar a variedade de substâncias adequadas para a administração transdérmica e para melhorar a penetração de substâncias específicas estão os produtos tecnológicos e o conhecimento aprofundado dos ensaios físico-químicos.
Cada vez mais, nanopartículas estão sendo exploradas como carreadores para veicular materiais como medicamentos, tinturas, vacinas ou fragmentos de genes a células-alvo específicas para fins terapêuticos ou diagnósticos.

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Administração de medicamentos com aplicação tópica

  1. 1. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM APLICAÇÃO TÓPICA 1 Vânia Rodrigues Leite-Silva2 Mariana Mandelli de Almeida3 Aurélie Fradin4 Jeffrey Ernest Grice5 Michael Stephen Roberts6 O estrato córneo é uma formidável barreira física, ambiental e microbiológica, capaz de proteger contra as agressões externas e mantendo a homeostase. A via tópica é utilizada para aplicar medicamentos tópicos e para isso a barreira deve ser ulltrapassada, mas normalmente isto pode ser realizado somente com pequenas moléculas relativamente lipofílicas. Entre as estratégias para aumentar a variedade de substâncias adequadas para a administração transdérmica e para melhorar a penetração de substâncias específicas estão os produtos tecnológicos e o conhecimento aprofundado dos ensaios físico-químicos. Cada vez mais, nanopartículas estão sendo exploradas como carreadores para veicular materiais como medicamentos, tinturas, vacinas ou fragmentos de genes a 1 Texto publicado originalmente no periódico Expert Reviews, Expert Rev. Dermatol. 7(4), 383-397 (2012). 2 Universidade Federal de São Paulo, Instituto de Ciências Ambientais Químicas e Farmacêuticas, Diadema SP, Brasil e Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra Hospital, Woolloongabba, Queensland, Austrália. 3 Universidade de São Paulo, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Departamento de Farmácia, São Paulo, Brasil e Fundação CAPES, Ministério Brasileiro da Educação, Brasilia-DF 70040-020, Brasil. 4 Universidade de Rennes 1, Faculdade de Farmácia, 35043 Rennes Cedex, França Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra Hospital, Woolloongabba, Queensland, Austrália 5 6 Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra Hospital, Woolloongabba, Queensland, Austrália e Universidade do Sul da Austrália, Escola de Farmácia e Ciência Médica, City East Campus, Adelaide, Sul da Austrália *Autor para correspondência: m.roberts@uq.edu.au 143
  2. 2. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 células-alvo específicas para fins terapêuticos ou diagnósticos. Palavras-chave: formulação, nanopartículas, penetração, barreira dérmica, estrato córneo e aplicação tópica. Por milhares de anos, substâncias medicinais vêm sendo aplicadas à pele, na crença que pudessem tratar doenças, e nos últimos 60 anos houve avanços consideráveis na compreensão dos mecanismos da absorção de compostos químicos pela pele [1]. Sabe-se que a pele é uma barreira formidável contra a passagem de substâncias, mas também é uma interface de interação que pode ser manipulada para permiti-la tornar-se uma via ideal para o transporte de medicamentos. Consequentemente, há um interesse comercial e de pesquisa cada vez maior na rota transdérmica, que supera algumas desvantagens da administração por via oral ou intravenosa, como a metabolização rápida, biodisponiblidade limitada ou baixa tolerância [2]. As principais vantagens da via de administração tópica incluem a eliminação dos metabólitos de primeira passagem, administração prolongada do medicamento, menor frequência de administração, efeitos colaterais reduzidos e maior cooperação do paciente [3]. Porém, pouquíssimos medicamentos são adequados para administração pela rota tópica, com a penetração passiva através da pele sendo normalmente limitada a moléculas pequenas (<500 Da), que são neutras e relativamente lipofílicas[3,4]. Para aumentar a diversidade de produtos tópicos disponíveis comercialmente, este trabalho concentrou-se em quatro aspectos: encontrar compostos adequados, aumentar a penetração dos medicamentos candidatos com propriedades menos que ótimas, direcionar os agentes penetrantes a áreas específicas dentro da pele ou além dela, bem como garantir que isto seja feito com um mínimo de reações adversas na região dérmica ou via sistêmica [2]. Porém, a avaliação experimental da administração tópica de medicamentos pode demandar tempo, ser custosa, eticamente questionável, no caso de experimentos in vivo, ou possuir aplicabilidade limitada, devido à falta de modelos apropriados. Consequentemente, houve várias tentativas de desenvolver algoritmos matemáticos para prever a permeabilidade da pele com base nas propriedades físicoquímicas do soluto, quando os dados experimentais eram indisponíveis, ou alternativamente, eliminar a necessidade de tais dados [4-9]. Embora tais técnicas 144
  3. 3. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 tenham obtido sucesso limitado e variado, e ainda seja necessário chegar a um modelo globalmente aplicável de penetração dérmica, ainda assim o trabalho levou a uma maior compreensão dos mecanismos que controlam a absorção dérmica. Este estudo analisará as propriedades da pele e o veículo que pode influenciar a absorção percutânea de um soluto em particular e o uso de formulações avançadas e outras tecnologias para proporcionar a administração de medicamentos aprimorada ou direcionada. Propriedades intrínsecas da pele que afetam a administração de medicamentos A barreira dérmica A pele funciona como uma barreira formidável contra a entrada de substâncias exógenas, bem como para o controle da homeostase ao limitar a perda de água interna. Esta função da barreira foi demonstrada pela primeira vez como presente no estrato córneo (EC), ou camada córnea, no trabalho pioneiro de Winsor e Burch em 1944 [10] e em alguns experimentos mais sofisticados de tape por Blank em 1953 [11]. Perda transepidérmica de água (PATE), a taxa de evaporação da água da superfície da pele, pode ser usada como medida da avaliação da barreira [12]. A PATE elevada é visto em pacientes com pele seca e dermatite atópica, que possuem uma barreira dérmica comprometida [13,14]. Adicionalmente, a função de barreira, avaliada pela PATE, foi demonstrada como relacionada ao teor total de lipídios do EC, especialmente esfingolipídios e esteróis livres, em vez de espécies não-polares [15]. Os lipídios, que cercam os corneócitos são dispostos em camadas duplas lamelares altamente organizadas [16,17], proporcionando integridade essencial da barreira. Como a principal rota de penetração para medicamentos ou outras substâncias é através de lipídios intercelulares [3], processos que extraiam lipídios ou causem desordem em sua disposição têm a possibilidade de tornar a pele mais permeável a esses materiais. Este conceito forma a base de muitas das estratégias de aprimoramento da penetração a serem discutidas nas próximas seções. 145
  4. 4. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Hidratação da pele Na pele normal, com a barreira intacta, aumentar o teor de água através de tratamentos como à oclusão pode causar maior penetração de uma substância. Isto pode ser devido a uma alteração na solubilidade do ativo no EC por aumentar o coeficiente de partição do veículo na membrana [18]. Além disso, pode-se especular que a maior hidratação da pele pode causar uma reestruturação dos lipídios, resultando em aumento da penetração, embora não haja evidências experimentais neste estágio. A oclusão pode ser garantida pelo uso de adesivos transdérmicos disponíveis comercialmente [19]. Uma relação inversa entre o PATE e a hidratação do EC é bem conhecida, e valores elevados de PATE, assim como os marcadores de atividade da barreira dérmica correlacionados com a baixa hidratação do EC [18]. Os ingredientes de algumas formulações comuns, como a ureia, também são efetivos no aumento da hidratação da pele [20]. Local anatômico A permeabilidade da pele em diferentes regiões do corpo foi estudada extensivamente em diversas faixas etárias, de neonatos a adultos. Amplas diferenças de permeabilidade foram observadas em diferentes locais anatômicos, e elas podem ser devido a variações em propriedades da pele, como a espessura do EC (maior nas regiões palmares das mãos e dos pés), densidade de folículos capilares, pH da pele, produção de sebo e hidratação da pele [21,22]. Tais variações devem ser levadas em consideração quando produtos são formulados para aplicações anatômicas específicas. As implicações toxicológicas de aplicar produtos em áreas de alta permeabilidade, como os lábios ou órgãos genitais, também devem ser consideradas. Idade, etnia e sexo O envelhecimento causa mudanças na estrutura da pele, com a epiderme tornando-se mais fina e os queratinócitos menos aderentes uns aos outros. Além disso, a derme torna-se atrófica e relativamente acelular e avascular, com alterações de 146
  5. 5. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 colágeno, elastina e glicosaminoglicanos. Por outro lado, a função de barreira aparenta ser inalterada pelo envelhecimento, ao menos em adultos, sem mudanças significativas na espessura do EC [23,24] ou do teor de proteínas [25], além da permeação inalterada de compostos como estradiol, cafeína, aspirina, nicotinatos ou água [26-28]. Porém, em crianças, especificamente em neonatos, a função da barreira dérmica pode ser reduzida significativamente [29]. A maioria dos estudos não apontaram diferenças significativas na função da barreira dérmica em diferentes grupos étnicos [30,31]. De fato, as diferenças étnicas aparentam ser bem menos profundas que as diferenças interindividuais dentro de determinado grupo étnico [32]. Porém, algumas diferenças na composição de lipídios da pele em grupos étnicos foram observadas, e sugere-se que elas possam influenciar no predomínio de doenças e sensibilidade da pele [33]. Não foram vistas diferenças significativas entre os gêneros com relação à espessura do EC, no teor de proteínas [25], ou no coeficiente de fricção dinâmica da pele [34], embora tenha sido relatado que a função de barreira dérmica foi reduzida nos dias anteriores ao início da menstruação [35]. Consequentemente, pouco levou-se em consideração os efeitos da idade, etnia ou sexo sobre a administração transdérmica, embora a dose de medicamento e, especialmente, o potencial para toxicidade em crianças, precise de avaliação adicional. Ações de origem patológica Embora muitos produtos tópicos devam ser aplicados sobre a pele adoecida, a maioria dos estudos experimentais sobre a absorção dérmica são realizados sobre pele saudável. Esta anomalia reforça a necessidade de obter dados diretamente relacionados à condição particular sendo tratada. Uma adição muito útil a esta literatura é um estudo recente de Chiang et al. [36]. Ele resume os dados disponíveis sobre a absorção percutânea através da pele danificada, por exemplo, pelo método de abrasão, aumento ou diminuição de temperatura congelamento ou aquecimento, deslipidização, irritação química, irradiação UV e em doenças clínicas, inclusive psoríase, dermatite atópica e cânceres de pele. Na maioria dos relatórios, o maior fluxo de agentes penetrantes de 147
  6. 6. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 modelo particular foi vista através da pele danificada ou adoecida [36-39]. Além de um maior fluxo de agentes penetrantes visto através da pele afetada por dermatite atópica, vários estudos demonstram uma melhoria similar através da pele sem envolvimento dos mesmos paciente de dermatite atópica [40-43]. Curiosamente, Moan et al. relataram uma maior permeação de ácido aminolevulínico através da pele de camundongos sobrepostas a tumores de uma linhagem celular implantada de adenocarcinoma de cólon humano do que através de pele normal sem envolvimento [44]. Infelizmente, não houve comparação histológica entre a pele em diferentes regiões. Porém, caso seja validada, esta abordagem pode levar a um método de detecção de tumores, especialmente com relação a como a penetração do ácido aminolevulínico ou à aparição de seu produto metabólico, a protoporfirina IX, pode ser acompanhada de maneira não-invasiva através de técnicas modernas de imagem microscópica [45]. Produtos tecnológicos Grandes melhorias na administração transdérmica, além do que poderia ser esperado de uma consideração das propriedades da pele e da molécula ativa, podem ser alcançadas através de uma escolha apropriada do veículo e do tipo de formulação [46]. Os veículos podem ser importantes, uma vez que seus efeitos sobre a pele podem alterar a interação do agente penetrante com a pele. Por exemplo, os autores demonstraram que um veículo como o propilenoglicol pode alterar as propriedades do EC, de maneira que a solubilidade do princípio ativo minoxidil na membrana seja aumentada [47]. A importância da solubilidade da membrana foi observada em outro trabalho com fenóis, em que foi descoberto que o fluxo máximo através de pele humana seccionada era determinado por sua solubilidade no EC, que por sua vez foi influenciada pelo veículo [48]. Além dos componentes do veículo, é importante lembrar que frequentemente uma simples mudança de propriedades, como pH, viscosidade, quantidades relativas de óleo, água ou surfactantes na emulsão, tamanho da gotícula, natureza iônica ou método de preparo, podem influenciar o processo de absorção dérmica. Algumas dessas propriedades serão discutidas neste artigo. A Tabela 1 apresenta mais exemplos de produtos tecnológicos. 148
  7. 7. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Tipo de formulação Muitas formas farmacêuticas são usadas como veículos. Os vários tipos de formulações, como emulsões (ex., óleo em água, água em óleo, água em óleo em água ou água em óleo em água ou óleo em água em óleo) ou géis (hidrófilos, lipofílicos ou alcoólicos) são importantes, entre outros motivos, para adaptar a hidrofilicidade ou lipofilicidade do medicamento ao veículo. O tipo do veículo escolhido será determinado pelas propriedades do agente penetrante e pela área-alvo pretendida. Por exemplo, Kurul e Hekimoglu compararam diferentes tipos de veículos quanto às suas capacidade de causar permeação dérmica dos filtros UV, o lipofílico oxibenzona (log P 3.8) e o relativamente hidrofílico sulisobenzona (log P 0.4) [49]. A ordem de permeação vista com os diferentes veículos, da mais alta para a mais baixa, foi petrolato >emulsão de óleo em água>gel de hidroxietilcelulose para oxibenzeno e o contrário para sulisobenzona (gel de hidroxietilcelulose>emulsão óleo/água >petrolato). Portanto, para minimizar a penetração dérmica, conforme exigido para um filtro solar, foram necessários diferentes veículos para os diferentes filtros. As proporções nas quais os mesmos ingredientes são misturados podem determinar as formas estruturais da formulação resultante. Por exemplo, diferentes proporções de ingredientes como o PPG-5- Cetearil-20 (surfactante), dibutila adipato (fase oleosa) e água, podem resultar em microemulsões, emulsões ou mesofases líquidocristal. Estudos in vivo realizados em porcos demonstraram que uma formulação hexagonal de cristal líquido foi a mais efetiva para aumentar a permeação dérmica da cafeína [50]. Concentração dos componentes da formulação A determinação das percepções sensoriais das formulações tópicas são importantes na determinação da escolha de produtos pelos consumidores ou para a aderência ao tratamento, com emulsões modernas de óleo em água consideradas mais aceitáveis que pomadas. Essas características podem ser integradas a uma formulação sem comprometer sua eficácia. Por exemplo, Wirén et al investigaram o efeito das alterações do teor de lipídios do veículo de emulsões óleo/água contendo dois 149
  8. 8. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 ingredientes ativos: nicotinato de benzila e valerato de betametasona sobre eritema e clareamento da pele humana in vivo [51]. A eficiência aumentada de ambos os princípios ativos foi vista com as emulsões com o menor teor de lipídios (10%), indicando que os produtos podem ser projetados tendo a eficiência e a aceitabilidade tátil em mente. Tabela 1. Sistemas de nanoadministração. Técnica Princípio Administráveis Nanoemulsão ou Sistema de água, óleo e um DNA plasmídeo, microemulsão anfipático,que forma uma cetoprofeno, única solução líquida apomorfina, estradiol e oticamente isotrópica lidocaína Lipossomos antibióticos e Vesículas formadas por uma Cosméticos, de vacinas adjuvantes ou várias camadas duplas de Ref. [134-138] [139-141] lipídios, compostas por uma mistura de fosfolipídeos Niossomos Tretinoína, iônicos, colesterol e medicamentos peptídeos fosfolipídeos e zidovudina Aumento da penetração 5-ALA, salbutamol, dérmica com o aumento da finasterida e terapia anti- elasticidade da vesícula Etossomos Misturas de surfactantes não- HIV [142-144] [145-148] lipídica; contém até 20-45% de etanol Transferossomos Fosfolipídeos com Vacinas, 5- fluorouracil, surfactantes que agem para IL-2 e IFN-α proporcionar elasticidade e [149-151] deformabilidade da vesícula SECossomos ou nanossomos e colesterol SLNs Produzidos com um único CoQ-10, lipídio sólido e surfactantes, 150 Mistura de surfactante, etanol m-RNA glucocorticoides, [121] [152-155]
  9. 9. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 com trama cristalina perfeita Produzidos com lipídios e NLCs minoxidil e oxibenzona Administração dirigida a surfactantes sólidos e líquidos, tumor, inibidores de com trama cristalina perfeita fosfolipase A2, [156-159] benzocaína, lidocaína e tratamento de psoríase Nanopartículas Consistem em micro e nano Clorexidina, poliméricas esferas ou cápsulas indometacina, desenvolvidas por controlar a melatonina e liberação do medicamento medicamentos com protegido pouca solubilidade [160-163] ALA: Ácido aminolevulínico; NLC: Portador de lipídeo nanoestruturado; SECossomo: Surfactanteetanol-colesterol-ossomo; SLN: nanopartícula sólida de lipídeo. Pele e pH da formulação A película ácida da pele é reconhecida há muito tempo [52]. A superfície dérmica possui pH de aproximadamente 4-6, e há um gradiente em direção ao pH neutro do interior, que se estende até a epiderme [53]. Perturbações da película ácida resulta em elevação do pH da superfície dérmica podem ser fatores que contribuem para a etiologia de doenças como dermatite de contato, ictiose, psoríase e dermatite atópica [18]. A película ácida confere uma função antimicrobiana à função da barreira dérmica, bem como a manutenção da defesa física [54]. Como exemplo, a agregação de nanopartículas de poliestireno carboxiladas, é promovida pelo ácido devido à redução das forças eletrostáticas, tornando-as menos prováveis de penetrar a pele [55]. O pH do veículo e o pH na pele são importantes para a difusão de medicamentos, pois as propriedades ácidas e básicas dos medicamentos influenciam a solubilidade e o particionamento nas diferentes camadas dérmicas e, portanto, a penetração do medicamento. 151
  10. 10. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Viscosidade Em geral, acredita-se que as formulações viscosas reduzem o coeficiente de difusão no veículo, assim retardando ou eliminando o particionamento da pele e a absorção [56]. Porém, esse nem sempre pode ser o caso, e é necessário um exame cuidadoso das condições experimentais para evitar interpretações falsas dos dados. Cross et al, do laboratório dos autores, demonstraram que formulações mais espessas impedem a penetração dérmica de benzofenona-3 sob condições de dosagem infinita, enquanto as camadas finas de formulações aplicadas sob condições “em uso” aumentaram a penetração dérmica [57]. Acreditava-se que isto era devido à formação de uma camada oclusiva, que teria o efeito de aumentar a hidratação, levando a uma maior difusividade do agente penetrante pelo EC. Os autores observaram que os pesquisadores precisam estar cientes dos riscos em extrapolar resultados a partir de experimentos em dose infinita para situações reais. Para entender como a viscosidade de uma formulação pode afetar a permeação de compostos ativos para a pele, Gallagher et al estudaram a liberação de cetoprofeno de uma série de géis simples com teor cada vez maior de agente espessante em comparação com o solvente [58] e sua penetração em pele suína e através dela [59]. Embora a permeação do cetoprofeno e a distribuição dérmica tenham reduzido conforme a viscosidade dos géis aumentou, conforme esperado, os autores demonstraram que isto poderia ser atribuído ao aumento da ligação do medicamento ao agente espessante, em vez de mudanças da viscosidade. Carreamento A carga final da emulsão geralmente é obtida de acordo com a carga do surfactante primário. Os surfactantes podem ser iônicos, não-iônicos ou anfotéricos. Surfactantes não-iônicos podem ter melhor tolerância dérmica e, apenas em poucos casos específicos, os surfactantes anfotéricos são usados [60]. Os surfactantes catiônicos frequentemente permitem melhor penetração dérmica, como visto no trabalho de Klang et al [61], que dizia respeito à penetração córnea da indometacina, e no trabalho de Kitagawa e Kasamaki [62], sobre a permeação de ânion salicilato através da pele dorsal 152
  11. 11. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 seccionada de cobaias. Por outro lado, surfactantes catiônicos e aniônicos em várias concentrações não causaram qualquer melhoria na absorção dérmica de finasterida no trabalho de Javadzadeh et al [63]. A interpretação dessas diferenças é complicada pelo uso de uma variedade de diferentes cossolventes e cosurfactantes nas várias formulações. A importância da carga superficial da emulsão é vista no trabalho de Klang et al [61]. Com o uso de um emulsificador não-iônico e variando a carga com um surfactante catiônico e ácido deoxicólico (lipídio aniônico), eles prepararam emulsões com carga positiva e negativa. A emulsão carregada positivamente proporcionou penetração córnea do medicamento signifcativamente mais alta que a emulsão carregada negativamente, provavelmente devido ao prolongamento do tempo de residência da gota na camada epitelial da córnea. Tamanho da gotícula: nanoemulsões A mistura de óleo, água e surfactante permite a formação de estruturas e sistemas variáveis dependentes das características e da proporção dos componentes usados. Sistemas microestruturados como cristais líquidos e microemulsões são usados para encapsular medicamentos e princípios ativos em produtos farmacêuticos e cosméticos. Graças à capacidade de administrar o medicamento através da pele, o sistema de microemulsão deve ser um promissor transportador de medicamentos [64], expectativa de proporcionar uma formulação com controlada e prolongada com maior biodisponibilidade e menor toxicidade que os métodos convencionais [65,66], bem como para penetrar as membranas [67]. Assim, espera-se que a biodisponibilidade seja muito maior e varie menos entre indivíduos do que as formulações convencionais [66]. Além disso, esses sistemas já demonstraram ser efetivos em uma ampla gama de formulações para a maioria das rotas de administração, inclusive oral, tópica e nasal. A microestrutura única dessas emulsões, contendo componentes hidrofílicos e hidrofóbicos com tamanho em nanômetros, pode permitir que uma ampla gama de diferentes moléculas sejam solubilizadas e administradas à pele. Sua transparência possibilita verificar se todos os componentes estão completamente solubilizados e sua 153
  12. 12. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 estabilidade termodinâmica os permite ser guardados por longos períodos. Os mecanismos pelos quais tais emulsões são capazes de melhorar a penetração dérmica foram investigados. Com o uso da espectrometria infravermelha de transformação de Fourier e a análise da pele tratada com nanoemulsões específicas por calorimetria de varredura diferencial, Shakeel et al demonstraram que a permeação de celecoxibo ocorria após a extração de lipídeos do EC através da nanoemulsão [68]. A redução significativa na energia de ativação para permeação em pele de camundongos indica que as camadas duplas de EC foram perturbadas de maneira significativa e fotomicrografias demonstraram a perturbação e a extração de camadas duplas de lipídeos como espaços vazios distintos. Estudos farmacocinéticos revelaram uma medida significativamente maior de absorção que a formulação por cápsula oral. Estudos recentes com a nanoformulação de medicamentos com nanopartículas de quitosana aplicados a camadas individuais também apresentou perturbação da membrana causada por interações eletrostáticas com proteínas paracelulares, resultando na abertura de junções apertadas [69]. Diferentes medicamentos terapêuticos com diferentes propriedades fisioquímicas podem ser carregados nos nanossistemas com o uso de uma abordagem combinatória, sugerindo que as nanoformulações de dextrano com base em princípios combinatórios são promissoras para a administração de uma ampla variedade de medicamentos anti-cancerígenos [70]. Melhoria química da permeação dérmica Conforme discutido anteriormente, sob condições normais, o número de compostos capazes de penetrar a barreira dérmica em um grau significativo é limitado. Uma abordagem comumente usada para aumentar a variedade de compostos disponíveis ou para aumentar a penetração de um composto em particular é aplicar um ampliador químico de penetração. Eles são substâncias que alteram as propriedades da pele e os mecanismos pelos quais isto pode ocorrer incluem: rompimento da estrutura de camadas duplas de lipídeos, extração de lipídeos da EC, maior solubilidade do particionamento no EC, alteração da hidratação do EC, mudando assim a solubilidade do medicamento e a interação com a queratina do corneócito [19]. 154
  13. 13. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Um ampliador efetivo da penetração dérmica deve atender à seguintes exigências: deve ser inodoro e incolor; deve ser específico em seu modo de ação; deve ser farmacologicamente inerte; deve ser compatível com medicamentos e outros excipientes; deve ser química e fisicamente estável; deve ser não-alergênico, não irritante e atóxico; seu efeito sobre a barreira dérmica deve ser reversível e deve ter um efeito rápido por uma duração previsível. Porém, é improvável que um composto em particular seja capaz de atender a todos esses critérios. Os ampliadores de penetração podem ser produtos naturais, como terpenos ou ácidos graxos, ou materiais sintéticos. Alguns exemplos de ampliadores de permeação incluem álcoois, terpenos, dimetil isossorbida, ureia e seus derivados, ácidos graxos, fosfolipídeos, propileno glicol e isopropil miristato [71,72]. Uma questão fundamental ao considerar na escolha de um ampliador de penetração é a segurança e, consequentemente, existem relativamente poucos em uso comum com propriedades bem compreendidas. Novos métodos de triagem com alto volume de processamento, com base na condutividade [73] ou resistência elétrica [74] foram desenvolvidos para avaliar rapidamente painéis de produtos químicos para alta eficiência de ampliação e baixo potencial de irritação dérmica. Efeitos sinérgicos, provavelmente resultantes dos efeitos combinados de duas substâncias agindo por mecanismos diferentes, foram demonstrados para várias combinações, inclusive ozônio, terpenos, ácido oléico ou análogos da ureia e cossolventes, como o propilenoglicol, transcutol ou álcoois. É provável que cossolventes como o propilenoglicol funcionem para aumentar a concentração do agente permeante e do ampliador no EC [19,75]. Técnicas de amplificação física Várias técnicas físicas podem ser aplicadas antes da aplicação tópica ou durante ela para aumentar a penetração dérmica. Elas podem ser categorizadas de acordo com seu efeito sobre a pele (Tabela 2). Métodos mecânicos, como a abrasão dérmica e “desgaste” reduzem a espessura do EC, enquanto a flexão, distensão ou massagem enfraquecem a barreira de forma geral. Técnicas de injeção diretas (microagulhas e 155
  14. 14. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 propulsão por jato) ultrapassam a barreira do EC. Técnicas abrasivas ou cavitacionais introduzem poros em locais específicos com a aplicação de energia (térmica, ultrassom, radiofrequência e outras) diretamente sobre a pele. Por fim, técnicas como iontoforese, magnetoforese e ultrassom não cavitacional aumentam a força de impulso na molécula penetrante. Como será visto, cada técnica possui vantagens que podem torná-la mais adequada para fins específicos, bem como desvantagens. Combinações de ampliação com a formulação otimizada, inclusive ampliadores físicos, são estratégias promissoras que provavelmente serão usadas cada vez mais. Injeção direta com microagulhas Microagulhas são projetadas para ultrapassar a barreira dérmica para administrar doses de carga precisa a uma profundidade e local específicos na pele. A capacidade de transportar substâncias com alto peso molecular (PM) proporciona uma vantagem sobre métodos convencionais de administração. Consequentemente, dadas as abundantes células imunes presentes na pele [76], a maioria das aplicações bem sucedidas até hoje são para a administração de vacinas [77-80]. Um aumento exponencial em registro de patentes e literatura revisada ocorreu desde o primeiro registro, da Alza Corporation (CA, EUA) em 1976 [201]. Parte desta expansão deveu-se aos avanços nas técnicas de fabricação, estimulados por maiores financiamentos. A fabricação de microagulhas permite que diversos modelos sejam desenvolvidos, inclusive agulhas sólidas com revestimento a seco [77,81,82], microagulhas ocas [83,84] ou poliméricas dissolúveis [85-87]. Porém, as microagulhas também podem ter problemas de custo, aderência e segurança. Como ocorre com qualquer procedimento invasivo, há um potencial para irritação ou infecção local no ponto da aplicação, ou morte celular local, como visto com outras tecnologias invasivas [88]. 156
  15. 15. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Tabela 2. Técnicas de ampliação físicas e elétricas. Técnica Princípio Administráveis Ref. Injeção direta com Administrar substâncias Vacinas contra gripe, [77-80,82- microagulhas com a eficácia de uma vírus Chikengunya, 88,164] agulha em um adesivo papillomavirus transdérmico humano, vírus herpes simples e vírus do Oeste do Nilo Tecnologias de cavitação Eletroporação Aplicação de pulsos Insulina e vacinas [94,96] [93,95,165] elétricos de micro a milissegunods para criar poror aquosos na camada dupla de lipídeos Fonoforese ou A administração ampliada Insulina, cetoprofeno e sonoforese por energia ultrassônica de vacinas baixa frequência aumenta a fluidez de lipídeos Tecnologias de força de inserção aprimorada Iontoforese Administração transdérmica Moléculas carregadas, por uma pequena corrente peptídeos, proteínas e direta [97,98,166] indometacina Dermaportação ou Administração com o uso de Ácido benzóico, sulfato [100-104] magnetoforese campos magnéticos de terbutalina, 5-ALA, estáticos ou variáveis Ala-Trp (dipeptídeo) e naltrexona ALA: Ácido aminolevulínico. 157
  16. 16. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Tecnologias cavitacionais Incluem ablação térmica (com o uso de elementos de aquecimento, lasers e radiofrequências), eletroporação (pulsos de alta tensão) e ultrassom de baixa frequência (também conhecido como sonoforese ou fonoforese). Essas várias formas de energia são aplicadas à pele para eliminar o EC em pontos definidos, introduzindo poros de cavitação aquosa, ou microcanais. Isto torna essas técnicas particularmente adequadas para o transporte de macromoléculas relativamente hidrofílicas, inclusive proteínas. Exemplos de administração ampliada de macromoléculas com essas tecnologias incluem hormônios de crescimento humano (radiofrequências) [89]; transferência de genes (lasers) [90]; insulina por laser com pulsação [91], sonoforese [92] ou eletroporação [93]; vacinas por sonoforese [94] ou eletroporação [95]. As desvantagens das técnicas cavitacionais são a possibilidade de infecção devido a poros abertos e dores (especialmente com a eletroporação). Embora tenham sido feitas tentativas de comercializar essas tecnologias, obteu-se pouco sucesso. Tecnologias de força de inserção adicional Incluem a iontoforese (corrente elétrica) e dermaporação (ou magnetoforese, com o uso de campos magnéticos estáticos ou variáveis). A iontoforese usa pequenas correntes elétricas para repelir moléculas carregadas. Ela é particularmente efetiva na inserção de pequenos medicamentos iônicos solúveis em água pelo EC, um resultado muito difícil de obter para esses compostos sob condições passivas. Além de ampliar a administração de substâncias com baixo MW, a iontoforese foi vista como bemsucedida com peptídeos e proteínas maiores [96,97]. Adicionalmente ao mecanismo de repulsão direta, há dois outros mecanismos que contribuem para um maior fluxo da pele sob iontoforese: efeitos eletrosmóticos em espécies deionizadas mas polares e maior permeação da pele como resultado da corrente elétrica. Juntamente com a sonoforese, a iontoforese é uma das poucas tecnologias de administração transdérmica com aplicações clínicas claramente identificáveis, e é a única a gerar produtos aprovados pelo FDA dos EUA [98]. Trabalhos iniciais de Murthy e Hiremath relataram que os campos magnéticos estáticos 158
  17. 17. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 foram capazes de aumentar a penetração de ácido benzoico e sulfato de terbutalina aplicados topicamente in vitro e in vivo em cobaias e humanos [99,100]. Foi sugerido que os campos magnéticos aumentavam a força de inserção das moléculas e causavam uma alteração temporária na estrutura dérmica. Mais recentemente, trabalhos realizados na Austrália descobriram uma maior penetração de 5-ácido aminolevulínico [101], um dipeptídeo, Ala-Trp [102] e naltrexona [103] através da epiderme humana excisada com a aplicação de campos magnéticos pulsáteis. Adicionalmente, os campos magnéticos causaram maior penetração de nanopartículas de ouro de 10 nm na epiderme viável da pele humana excisada com espessura total [103]. O trabalho deste grupo prossegue com campos magnéticos estáticos gerados por películas finas que podem ser facilmente incorporadas em um adesivo transdérmico multifuncional. Essas tecnologias magnéticas oferecem vantagens comerciais claras, uma vez que são pequenas e flexíveis, facilmente incorporadas a dispositivos e improváveis de contribuir com efeitos dérmicos adversos. É necessário trabalho adicional para verificar essas observações para moléculas com uma maior variedade de propriedades e para elucidar os mecanismos que podem ser responsáveis pelos efeitos relatados. Um relatório de 2011 do grupo de Murthy sugeriu que o aumento da penetração mediado por campos magnéticos pode ocorrer através de um caminho apendicial [104]. Flexão e massagem Condições como flexão e massagem mecância são encontradas no cotidiano e seus efeitos sobre a penetração dérmica foram investigados, especialmente para partículas. Enquanto o foco deste estudo é a administração de medicamentos, partículas aplicadas topicamente são relevantes devido ao seu potencial como transportadoras de medicamentos, particularmente para a administração folicular [105]. A primeira evidência dos efeitos da flexão veio de Tinkle et al em 2003 [106]. Com o uso da microscopia confocal, eles demonstraram que 60 minutos de flexão mecânica de pele humana excisada fez com que pequenas quantidades de bolhas de dextrano conjugadas com fluoresceína e isotiocianato, de 0,5 e 1 µm, mas não de 2 e 4 µm, penetrassem a epiderme e a derme. Eles também demonstraram o rápido acúmulo de bolhas em regiões onde o EC era descontínuo, e penetração significativa nas camadas mais profundas 159
  18. 18. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 quando o EC foi desgastado. Em contraste, o trabalho deste laboratório replicando o aparato e as condições de flexão de Tinkle et al., com pele humana excisada e tratada com nanopartículas de óxido de zinco de 35 nm foi incapaz de demonstrar a penetração dérmica [Sanchez WH, Prow TW, Sarkar M, Grice JE, Roberts MS, dados não publicados]. Posteriormente, estudos detalhados do grupo Monteiro-Riviere realizados em pele porcina dermatomizada em vez de pele humana demonstraram que após a flexão mecânica, foram detectados fulerenos modificados de 3,5 nm nas regiões intercelulares da epiderme e da derme [107]. A falta de evidências conclusivas disponíveis dos resultados in vitro contrastantes aumenta a necessidade de estudos in vivo em humanos para lançar luz sobre o efeito da flexão sob condições normais, por exemplo, com filtros solares contendo óxido de zinco e micro ou nanopartículas de dióxido de titânio. O folículo capilar é um importante local para administração de medicamentos, uma vez que é facilmente acessível, sustentado por um denso leito capilar é intimamente associado às células tronco e dendríticas [108]. Ele pode ser alvo preferencial, como visto no trabalho deste laboratório, em que os autores demonstraram administração folicular preferencial de cafeína in vivo [109] em tempos iniciais, bem como a penetração dependente de minoxidil in vitro [47]. O grupo Lademann foi pioneiro em muito do uso da penetração folicular dos medicamentos com o uso de nano ou micropartículas como transportadores [105], avançando a abordagem que os folículos podem ser usados como reservatórios e alvos para terapia medicamentosa, genética ou imunoterapia. Eles demonstrarm que as nanopartículas de 40 nm foram transportadas diretamente por células de Langerhans ao redor dos folículos quando as hastes capilares foram removidas [110]. Com a massagem, eles perceberam profunda penetração folicular de partículas com tamanho ótimo de aproximadamente 300-600 nm, correspondendo aproximadamente à espessura da cutícula em cabelos terminais ou velo (530 e 320 nm em pele humana e porcina, respectivamente) [111]. Eles hipotetizaram que isto era devido às cutículas agirem como “engrenagens” para forçar partículas de tamanho coincidente a pelos folículos conforme os cabelos são movidos sob massagem. Foi proposto que um sistema de administração com base em nanpoartículas com uma técnica física simples como a massagem resultará em tratamentos terapêuticos aperfeiçoados. 160
  19. 19. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Desgaste Um modo simples de aumentar a penetração dérmica de um soluto ou partícula é reduzir gradualmente ou eliminar a barreira do EC através da aplicação e remoção de fita adesiva sobre a pele (desgaste). Os primeiros estudos usando esta técnica foram realizados no início da década de 1970 [112-114]. O fluxo pode ser aumentado como resultado de menor espessura do EC, ou um agente penetrante pode ter acesso direto à epiderme viável com a eliminação completa do EC. Conforme a espessura do EC é reduzida, há uma maior perda de água na membrana, indicada por maior PATE [115]. Também há evidências que reduzir a espessura do EC através do desgaste expande o tamanho da variedade possível de agentes penetrantes, como demonstrado por Tsai et al que o corte do PM para a penetração dérmica de oligômeros de polietilenoglicol aumentou em paralelo com a ruptura da barreira, demonstarda com o aumento de PATE conforme a pele era desgastada [116]. Enquanto o desgaste é uma ferramenta investigativa útil para examinar mecanismos da penetração dérmica e também pode ser usado agentes penetrantes retidos no EC a fim de obter perfis cinéticos ou de profunidade, ela possui pouco valor prático ou comercial como técnica de administração de medicamento. Sistemas de nanoadministração Em anos recentes, o campo de administração de medicamentos com base em nanomateriais para a pele progrediu a um ponto em que há ferramentas bem caracterizadas, como nanopartículas de lipídeos sólidas ou flexíveis e dendrímeros com capacidade para administração personalizada ou direcionada. Há nanopartículas para aumentar ou reduzir o fluxo, customizar a localização e o tamanho do depósito do medicamento e até para permeabilizar o EC seletivamente [55]. Para aperfeiçoar ainda mais a permeação dérmica de moléculas encapsuladas, novas partículas, como niossomas, etossomas e transferossomas foram desenvolvidas para melhorar algumas das características dos lipossomas. Os lipossomas geralmente são feitos de misturas de fosfolipídeos ou fosfolipídeos e colesterol. Eles são vesículas formadas por uma ou várias camadas duplas de lipídeos 161
  20. 20. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 que envolvem um ambiente aquoso. A deformabilidade do lipossoma depende inversamente da quantidade de colesterol em sua composição, e pode ser carregada negativamente ou positivamente [117]. Niossomas são feitos de misturas de surfactantes não-iônicos, colesterol e, às vezes, pequenas quantidades de fosfolipídeos, e foram desenvolvidos para aumentar a estabilidade dos lipossomas. Essas partículas são rígidas e podem ser carregadas negativamente ou positivamente [118]. Os etossomas, contendo até 20-45% de etanol, foram projetados para aumenta a penetração dérmica através do aumento da elasticidade da vesícula lipídica. Suas camadas duplas de lipídeos são fluidas e essas partículas geralmente têm carga negativa [119]. Transferossomas são feitos de fosfolipídeos suplementados por surfactantes que agem como ativadores de extremidades para proporcionar elasticidade e deformabilidade da vesícula. Eles são ultradeformáveis e geralmente possuem carga negativa [56,120]. Em 2010, Geusens et al. Desenvolveram nanossomas, chamados de sur- factanteetanol-colesterol-ossomas (SECossomas), que demonstraram excelente tamanho, carga superficial, morfologia, deformabilidade, eficiência de transfecção, estabilidade e capacidade de penetração dérmica após a complexação com siRNA [121]. A maior flexibilidade nessas partículas aumenta em muito sua capacidade de cruzar a membrana epidérmica humana intacta e descarregar seu conteúdo nas células epidérmicas direcionadas. Avanços adicionais na tecnologia de fabricação e na compreensão de como as nanopartículas interagem com a barreira de EC, as características gerais da pele, como sulcos e seus apêndices serão essenciais para o desenvolvimento de sistemas viáveis de administração de medicamentos à base de nanopartículas. Esta informação, em conjunto com uma compreensão da cinética de sequestro e eliminação de reservatórios como sulcos e apêndices, permitirá que nanotransportadores sejam projetados com propriedades específicas para a administração precisa de cargas em doses úteis para alvos celulares. Ao mesmo tempo, é essencial que os efeitos toxicológicos de sistemas de administração à base de nanopartículas sejam compreendidos antes que os reguladores possam aprovar seu uso difundido [55]. 162
  21. 21. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 Análise da correlação de penetração dérmica in vivo e in vitro Como discutido anteriormente, normalmente não é prático, ou mesmo possível, avaliar a permeação dérmica de novos medicamentos ou terapias, cosméticos ou substâncias diagnósticas em pacientes humanos, embora eles sejam os destinatários propostos para tais tratamentos. Consequentemente, outros sistemas experimentais devem ser usados, inclusive modelos animais vivos, que se tornam cada vez mais inacessíveis, e pele humana e preparados celulares humano e animal in vitro. Uma suposição vital nesta abordagem é que os modelos escolhidos sejam válidos e que as predições in vitro sejam correlacionadas com as descobertas in vivo esperadas. Um recente estudo da literatura disponível comparou as medidas in vitro de absorção percutânea em pele excisada com resultados in vivo [122]. Os autores concluíram que contanto que os estudos in vitro fossem rigidamente controlados para duplicar adequadamente as condições in vivo, havia uma excelente correlação entre os dois conjuntos de resultados. Porém, podem surgir dificuldades ao interpretar a validade dos relatórios da literatura de estudos in vitro, que podem não ter sido suficientemente bem controlados. Particularmente, eles enfatizaram a importância de usar pele de duas partes idênticas do corpo e veículos de composição e dosagem idêntica. Modelos de pele Uma vez que experimentos in vitro são menos dispendiosos, oferecem mais opções para variar os parâmetros de aplicação e causam menos problemas éticos, a maioria dos experimentos de difusão dérmica foram realizados com o uso destes métodos. Devido à disponibilidade limitada de pele humana excisada por motivos regulatórios ou práticos, frequentemente usa-se pele de camundongos ou porcos, embora a pele excisada de outras espécies mamíferas possa ser suficiente. A pele porcina demonstra similaridade com a pele humana em termos de características de morfologia e permeabilidade, enquanto a pele de camundongos pode ser usada devido à maioria dos estudos regulatórios sobre toxicidade serem realizados nesta espécie. Porém, a pele animal apresenta diferenças de permeabilidade em relação à pele humana, e normalmente é mais permeável [123,124], o que pode resultar em superestimação da 163
  22. 22. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 absorção percutânea da pele humana. O desenvolvimento bem sucedido de epiderme humana reconstruída foi proposto como uma ferramenta alternativa para testes de absorção percutânea. Até agora, experimentos utilizando equivalentes da epiderme criados por bioengenharia resultaram em superestimação da penetração dérmica [125,126]. Porém, deve-se reconhecer sempre que o melhor modelo para penetração dérmica humana é a pele humana. Se não houver pele humana excisada disponível, os experimentos podem ser realizados em células de difusão. O desenvolvimento de técnicas não invasivas de imagens, exemplificado em um recente estudo deste laboratório [45], melhora a capacidade de estudar situações de uso real e prático. In vivo Até 2013, os EUA haviam se comprometido em eliminar os testes em animais para cosméticos, dando assim maior proeminência ao estudo in vivo em humanos, particularmente aqueles que possam ser realizados de maneira não-invasiva. Para estudos humanos não-invasivos, tecnologias de imagem, como a microscopia por varredura de laser confocal e tomografia multifotônica/microscopia por imagem de fluorescência de tempo de vida, estão sendo usadas para visualizar a penetração de materiais fluorescentes e gerar imagens dos efeitos das tecnologias de aprimoramento físico sobre os processos metabólicos ocorridos na própria pele. Eles podem proporcionar informações morfológicas e bioquímicas sobre a pele com a detecção da autofluorescência de de fluoróforos endógenos da pele com poucos danos ao tecido, especialmente com a tomografia multifotônica [127,128]. Estudos por imagem similares também podem ser realizados com pele recentemente excisada por curtos períodos após a excisão [129]. A imagem de fluorescência de tempo de vida é usada em conjunto com a tomografia multifotônica para proporcionar informações sobre o estado ou ambiente de um fluoróforo em particular, sendo útil para avaliar os efeitos de tratamentos físico [130,131]. A contagem de fótons individuais com correlação temporal possui o potencial de permitir estudos sobre a exposição e as consequências metabólicas de produtos tópicos contendo nanopartículas em pacientes humanos sem a necessidade de 164
  23. 23. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 biópsias dolorosas ou análise destrutivas. Lin et al avaliaram a contagem de fótons individuais com correlação temporal para o monitoramento simultâneo de nanopartículas de óxido de zinco e o estado metabólico, como mudanças de NAD(P)H na pele do voluntário [132]. Outra tecnologia de imagem recente é a espectroscopia de Raman confocal, que proporciona imagens não invasivas in vivo dos agentes penetrantes e componentes dérmicos, com base em sua assinatura específica de infravermelho-Raman. Ela pode ser usada para estimativa quantitativa de agentes penetrantes dérmicos [133]. Comentário do especialista A aplicação tópica de substâncias para fins terapêuticos, profiláticos cosméticos atraem muito interesse sob pontos de vista comerciais e de pesquisa, e uma considerável compreensão sobre principais propriedades da pele, do agente penetrante e do veículos foi obtida nos últimos 50 anos. A variedade de compostos disponíveis para o caminho transdérmico é limitada, e grandes esforços foram empreendidos para ampliar essa variedade, encontrar maneiras de aumentar a penetração de substâncias difíceis, como compostos hidrofílicos ou macromoléculas, direcionamento eficiente a alvos celulares específicos e redução de reações cutâneas adversas. Métodos químicos e físicos, ou combinações dessas tecnologias, foram aplicados, com níveis variados de sucesso, para alcançar esses objetivos. Grande parte da pesquisa recente concentrou-se no uso de sistemas avançados de administração com base em nanomateriais sólidos ou flexíveis para administrar cargas que anteriormente seriam impossíveis, como vacinas, fragmentos genéticos e proteínas terapêuticas. Visualização em cinco anos O principal avanço em administração transdérmica que surgirá nos próximos 5 é o direcionamento de células específicas para fins terapêuticos, profiláticos, diagnósticos ou cosméticos. Em um futuro próximo, sistemas de administração de medicamentos com base em nanocomponentes, possivelmente combinados com técnicas de melhoria 165
  24. 24. ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013 física como iontoforese, sonoforese ou magnetoforese, permitirão a administração aperfeiçoada de uma ampla variedade de substâncias pouco penetrantes a alvos específicos na pele, inclusive células-tronco encontradas na região da saliência do folículo capilar, células tumorais e células de Langerhans para triagem de antígenos. Essas técnicas também permitirão a administração precisa de marcadores para reconhecimento de tumores no local a fim de auxiliar no diagnóstico e na definição de margens tumorais. Referências Artigos de especial importância foram destacados como: * de interesse Hadgraft J, Lane ME. Transepidermal water loss and skin site: a hypothesis. Int. J. Pharm. 373(1–2), 1–3 (2009). Grice JE, Prow TW, Kendall MA, Roberts MS. Electrical and physical methods of skin penetration enhancement. In: Topical and Transdermal Drug Delivery and Development. Watkinson AC, Benson HA (Eds). John Wiley & Sons Inc., NJ, USA, 43–65 (2012). Roberts MS, Cross SE, Pellett MA. Skin transport. In: Dermatological and Transdermal Formulations. Walters KA (Ed.). Marcel Dekker Inc., NY, USA, 89–196 (2002). *Comprehensive review covering transport pathways through the stratum corneum, with mathematical modeling of diffusion processes. Magnusson BM, Anissimov YG, Cross SE, Roberts MS. Molecular size as the main determinant of solute maximum flux across the skin. J. Invest. Dermatol. 122(4), 993– 999 (2004). Anissimov YG, Roberts MS. Diffusion modeling of percutaneous absorption kinetics. 1. Effects of flow rate, receptor sampling rate, and viable epidermal resistance for a constant donor concentration. J. Pharm. Sci. 88(11), 1201–1209 (1999). Higuchi T. Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspension. J. Pharm. Sci. 50, 874–875 (1961). 166
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