ICSA32 - Fases de desenvolvimento de vacinas

3.003 visualizações

Publicada em

Aula Fases de desenvolvimento de vacinas

Publicada em: Educação
0 comentários
1 gostou
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
3.003
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
2
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
63
Comentários
0
Gostaram
1
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

ICSA32 - Fases de desenvolvimento de vacinas

  1. 1. Desenvolvimento de Vacinas Etapas e Considerações Prof. Ricardo Portela
  2. 2. Desenvolvimento de VacinasDesenvolvimento de Vacinas Processo complexo- várias etapas O objetivo final é o licenciamento de um produto seguro, imunogênico e efetivo Um produto produzido de forma consistente, o mais rápida possível e barata.
  3. 3. Pesquisa e Desenvolvimento de Vacinas • Se a infecção natural resulta em proteção… – Mimetizar a resposta natural ao máximo possível! • Se a infecção natural não é resolvida pelo sistema imune do hospedeiro… – Se prepare para um longo e difícil programa…
  4. 4. Se você vai começar hoje… • Definir o seu antígeno alvo! Antigen discovery • Método de delivery do antígeno: – Vírus vivo atenuado – Vacina de DNA – Proteína recombinante – Vetor viral • Forma de fabricação de antígeno definida: – Células mamíferas, ovos embrionados, fungos, bactérias, células de inseto…
  5. 5. Se vamos começar a produzir o antígeno… • Análise correta de seus parâmetros • Consistência da produção de antígeno: – Estabilidade – Pureza – O quanto de variabilidade é aceitável?
  6. 6. Como analisar o que está sendo feito? • Validação dos ensaios de análise – Sensibilidade, limites de detecção, quantificação – Reprodutibilidade, repetitividade – Reagentes, operadores, tempo… • Equipamento associado deve ser todo validado – Software, hardware, equipamentos físicos…
  7. 7. De 1775 a 1925 3 vacinas em 150 anos 1 vacina / 50 anos De 1925 a 1990 16 vacinas em 165 anos 1 vacina / 4 anos De 1990 a 2000 10 vacinas em 10 anos 1 vacina / 1 ano P&D em Vacinas! Desenvolvimento em ascensão!
  8. 8. P&D em Vacinas! Desenvolvimento em ascensão! Já provados: • Glicoconjugados • Proteínas Recombinantes (Moraxella, HSV, HPV) • Virus atenuados empiricamente (RSV, Rotavirus) • Virus como vetores (Influenza) • Adjuvantes (AlPO4) Novos: • Engenharia genética para atenuação de MO • Adjuvantes e Imunopotenciadores (Citocinas, Saponinas, Lipossomas, produtos bacterianos) • Peptídeos sintéticos • (HIV, TB, Malaria, Alzheimer’s) • Vacinas de DNA (HIV, Cancer) • Sistemas de delivery / carreadores (Minireplicons, eletroporação…)
  9. 9. Desenvolvimento de Vacinas – Approach tradicional R&D Pre- Clinical Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprovação Para o Mercado Estudos Clínicos 6.5Anos 7 TOTAL: 15 anos 1.5
  10. 10. Estratégia de Desenvolvimento – Approach Animal P&D Pre- Clinica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprovação Para o Mercado TOTAL: Descohecido Estudos de Eficáia animal
  11. 11. Pesquisa e Desenvolvimento Identificar Antígeno Produzir Antígeno Testes em animais Proof of Concept Fase I III Aprov x Registro/ Mercado x 10-20M$ 50-100M$ 500-1B$ x x 1-10 anos 2-3anos 2-4 yrs ≥ 1 yr x Linha de Produção Facilities II Pesquisa per se Desenvolvimento Pré-Clínico Desenvolvimento Clínico
  12. 12. Desenvolvimento de Vacina Fase 0a Discovery per se Fase 0b Pesquisa transicional Fase 0c Pesquisa não-clínica Estágio de Desenvolvimento: A. Discovery e estágios Pré-Clínicos B. Fases Clínicas / Estágios i. Fase I ii. Fase II iii. Fase II iv. Fase IV
  13. 13. Fase 0a: Discovery per se • Pesquisador identifica um possível candidato a nova vacina • Identificação de sinais que podem indicar um potencial imunogênico • Ideia pode vir de: – Observação direta e pessoal – Literatura científica – Conhecimento de práticas tradicionais – Screening sistemático • O processo de pesquisa pode progredir lentamente; o pesquisador pode encontrar obstáculos e resultados inconclusivos
  14. 14. Fase 0b: Pesquisa Transicional • Pesquisador tenta caracterizar o princípio ativo principal de um extrato, p. ex. • Investigações em como produzir e analizar finamente o princípio ativo • Experimentação biológica com relação às suas ações em células e tecidos
  15. 15. Fase 0c: Pesquisa não-clínica • Testes biológicos em sistemas celulares, tecidos para obter evidências de eficácia – princípio de prova – proof of principle • Estudos rigorosos e controlados com modelos biológicos – Indica se ou não o princípio é biologicamente ativo – Indica se é passível para utilização na espécie alvo • Há de se ter um fornecimento suficiente e bem caracterizado de provas
  16. 16. Justificar a aplicabilidade do uso de modelos animaos Imunidade protetora correlata? Ponte para a resposta em humanos! Suporte para a seleção da dose efetiva em humanos Demonstrar consistência de fabricação – controle de mudanças
  17. 17. Considerações para o uso e seleção de modelos animais • Espécie – Susceptibilidade ao patógeno pela via de exposição indicada para a vacinação • Similaridade de resposta imune – Similaridade de doença e patogênese – Similaridade de Ativação da Resposta Imune • Objetivos do estudo • Manipulações requeridas • Custo • Facilidade de espaço e nível de biossegurança • Disponibilidade de animais
  18. 18. Estudos Não-Clínicos Vacinais  Caracterização do produto  Atenuação (organismos vivos)  Inativação / Reversão  Ausência de contaminantes  Pirogenicidade  Potência, imunogenicidade  Desafio / Estudos de Proteção (modelo animal)  Estudos de toxicidade
  19. 19. Exemplo Fase 0a Discovery per se Fase 0b Pesquisa Transicional Fase 0c Pesquisa não-clínica Um pesquisador sabe que uma população determinada usa uma erva local como forma de prevenção de determinada doença, Mas a erva contém vários compostos de interesse, dos quais muitos podem ser o princípio ativo Isolamento do princípio ativo, e explorações quanto as suas possíveis açóes biológicoas em células e tecidos. Métodos de produção e análise dos compostos. Estudos de ligação a receptores e ativação da resposta em modelo animal
  20. 20. Exemplo: O caso da Malária Modelos animais Segurança, imunogenicidade, tolerância, eficácia Segurança , tolerância, imunogenicidiade Humanos voluntários não imunes em áreas não endêmicas. Voluntários humanos e desafio não patogênico experimental Fase IIa: voluntários não imunes Phase IIb: Voluntários imunes Eficiência vacinal, eficácia, segurança, tolerância, aceitação Residentes em áreas endêmicas. Grupos especiais pequenos. Residentes em áreas endêmicas. Grupos grandes, grandes comunidades Desafio natural Eficiência vacinal, eficácia, segurança, tolerância, aceitação Eficiência vacinal, eficácia, segurança, tolerância, aceitação Estratégia vacinal FASE 0 Pre-clinica FASE 1 Clinica FASEII Clinica FASE III FASE IV
  21. 21. DESENVOLVER QQUER VACINA É DIFÍCIL Pode levar de 10 a 20 anos para se desenvolver uma vacina, com custo de milhares de milhões de dólares. Fase 4 Fase 3 Fase 1 Pré-clinicaLaboratório Fase 2
  22. 22. Como definir a eficácia de uma vacina? • 3 abordagens principais: – Resultados de ensaios clínicos (vacinação/desafio) – Parâmetros de resposta imune (se aceitável para determinada doença) – Modelos animais de teste, se aceitável (Animal Rule)
  23. 23. Como definir a eficácia de uma vacina? • Dois trials vacinais com resultados coerentes são suficientes para determinar a eficácia de uma vacina – standard • Um trial pode ser suficiente, se os resultados são claramente negativos • Dados robustos – multicentro!
  24. 24. Primeira Fase Ênfase em segurança – Caracterização da fonte – Matérias primas caracterizadas – Teste e limpeza de impurezas – Descrição do processo de produção – Desenvolvimento de ensaios – Formulação – Qualidade Segunda Fase Avaliação científica – Desenvolvimento de ensaios – Aumento de Estabilidade – Formulação continuamente desenvolvida – Caracterização do produto final – Controle de pontos críticos – Padrões de referência – Qualidade Terceira Fase Controle e Validação – Otimização do processo – Validação do processo e do ensaio – Especificações – Consistência da produção de cada lote – Qualidade Desenvolvimento do Processo de Produção
  25. 25. Pontos Críticos a Serem Considerados •Como a doença no modelo animal e compara com a doença em humanos? Todos os processos patogênicos mais importantes são considerados? •Demonstrar a correlação da proteção em humanos com a proteção em animais. •O mecanismo de proteção está claramente definido?
  26. 26. Pontos Críticos a serem considerados •Existem ensaios de validação disponíveis? •O material a ser usado em desafio foi bem caracterizado e tem via de administração e dosagem determinados? •Como a proteção é definida? •Existem subtipos a serem considerados? •Considerações estatísticas corretas?
  27. 27. 27 1967 1985 1989 19951976 Johnson 1963 - 69 Nixon 1969 - 74 Ford 1974 - 77 Carter 1977 - 81 Reagan 1981 - 89 Bush 1989 - 93 Clinton 1993 - 01 John Massab descreve virus Influenza atenuado Primeoros estudos Humanos 6:2 CAIV Estudos de eficácia CAIV/TIV Primeiro trial com FluMisttm 2003 Bush, “W” 2001- Exemplo: Vacina viva para Influenza FDA VRBPAC Review - #1 FDA VRBPAC Review - #2 Licença 6/17/03 Formação da Empresa
  28. 28. Vacinas Virais
  29. 29. Vacinas Bacterianas
  30. 30. Vacinas para Fungos (possíveis alvos)
  31. 31. E como chegar lá… Stage 4 Review Proof of Concept Stage 0 Product & Process Definition Stage 1A Dose & Scale Definition Stage 1B Proof of Efficacy & Manufacturability Stage 2 WMA Preparation Stage 3 License & Launch Stage 4 Marketing Clinical/Regulatory Process Analytical Assays Serology Assays Product Definition, Packaging & Stability Supply / Production Marketing Needs Report Pre-Launch Strategy Worldwide Marketing Plan Proof of Concept- Clinicals Product, Process and Formulation Development Process Support and Optimization Validate Potency, Safety & Ster. Assay Validate Raw Material, Stability and Release Assay Evaluate Assay Performance Develop & Evaluate High Throughput Serology Assay Manufacturing Feasibility Studies Economic Feasibility Assessment Mfg.. Strategy Prepare Prelim. Eng.. & Basis of Design Inspection Preparation Prepare Lab Lots for POC Clinicals Prepare Pilot Lots for Dose Ranging Prepare Phase 3 Quality Lots Prepare Consistency Lots Prepare Launch Quantities of Vaccine Start Stage 0 Stage 0 Review Stage 1A Review Stage 1B Review Stage 2 Review Stage 3 Review Dose Defined Regulatory Assessment Proof of Concept Bridging Studies Dose Ranging Studies Process Assessment- Clinicals Efficacy Studies Consistency Studies Scale Defined LPO Submit IND Prepare WMA Support WMA & Extend Expiry First Sale Release WMA Approval Product, Process & Formulation Finalized Kit Vendor Development of Serology Assays Capable of Evaluation Post-Vaccination and Post-Disease Seroconversion ID Parameter for POC Clinicals Stage 1 Anal.& Process Plan Spec.. Strategy & Rationale Validate In-Process and Product Characterization Assays Update Spec. Strategy & Rationale Transfer Assays Update Spec. Strategy & Rationale Update Spec. Strategy & Rationale Detail Design Order Equipment Build and Validate Facility Statement of Interest (SOI) RMC Approval Facilities Early Research Stability Experiments Preliminary Product & Packaging Definition Probe & Clinical Lot Stability Studies Pilot Lot Stability Studies Final Product & Primary Package Definition Post-Launch Product and Packaging Support Filling and Packaging Development Launch and Annual Stability Studies Full Scale Lot Stability Studies Market Container Stability Studies Final Secondary Package Definition
  32. 32. The eight Millennium Development Goals By WHO •MDG 1: To eradicate extreme poverty and hunger •MDG 2: To achieve universal primary education •MDG 3: To promote gender equality •MDG 4: To reduce child mortality •MDG 5: To improve maternal health •MDG 6: To combat HIV/AIDS, malaria, and other diseases •MDG 7: To ensure environmental sustainability •MDG 8: To develop a global partnership for development

×