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Fonte: Autoria própria
INÍCIO
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FIGURA 06: Fases do processo de encapsulamento: 1) Alimentação e retificação; 2)
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7. CRITÉRIOS PARA ENCAPSULAMENTO
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Disponível em: <www.afargs.com.br/.../Workshop...
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Pesquisa Empírica Cápsulas de Gelatina Dura

  1. 1. 1 PESQUISA EMPÍRICA (Apresentada a disciplina de Operações Unitárias) OPERAÇÕES E TÉCNICAS DE PRODUÇÃO DE FORMA FARMACÊUTICA - CÁPSULA DE GELATINA DURA Por: Rosana Pereira da Silva Daiana Silveira Eilert Joelma Suellen de Araújo (2009)
  2. 2. 2 LISTA DE FIGURAS FIGURA 01 Equipamentos – Tubos Dosadores ......................................................... 10 FIGURA 02 Equipamentos - Ductos Dosadores ....................................................... 10 FIGURA 03 Cápsulas Duras com enchimento líquido ............................................... 13 FIGURA 04 Cápsulas Duras com enchimento sólido ................................................ 13 FIGURA 05 Materiais de enchimento das cápsulas ................................................... 14 FIGURA 06 Fases do processo de encapsulamento ................................................... 15 LISTA DE ABREVIATURAS ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária BPF Boas Práticas de Fabricação m/v Milimitro por volume
  3. 3. 3 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ................................................................................................ 05 2. OBJETIVO ....................................................................................................... 06 3. DESCRIÇÃO DE CÁPSULAS E CLASSIFICAÇÃO ............................... 07 4. MOTIVOS PARA ENCAPSULAR ............................................................... 07 4.1 Requisito importante para a qualidade da cápsula ............................................. 08 5. PROCESSOS E OPERAÇÕES UNITÁRIAS .............................................. 09 5.1 Fluxograma do Processo de Encapsulamento .................................................... 09 5.2 Equipamentos ..................................................................................................... 10 5.3 Produção da cápsula ........................................................................................... 10 5.4 Fabricação dos invólucros ................................................................................. 11 5.5 Cápsula de gelatina dura .................................................................................... 12 5.6 Tamanho de cápsulas ......................................................................................... 13 5.7 Preparação de cápsulas de gelatina dura ............................................................ 14 5.8 Materiais de enchimento das cápsulas ............................................................... 14 5.9 Esquema das fases de processamento para cápsulas duras ................................ 14 6. MATÉRIA-PRIMA ......................................................................................... 15 6.1 Motivo pelo qual a gelatina é o principal componente de uma cápsula ........................................................................................................................................ 16 6.2 Substâncias de corantes utilizados ..................................................................... 16
  4. 4. 4 6.3 Adjuvantes ......................................................................................................... 17 7. CRITÉRIOS PARA ENCAPSULAMENTO ............................................... 18 7.1 Variações de peso de cápsula dura .................................................................... 18 8. CONCLUSÃO ................................................................................................. 19 9. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................. 20
  5. 5. 5 1. INTRODUÇÃO Os processos e as operações unitárias estão envolvidas na produção de medicamentos desde a extração do insumo, seja ele farmacêutico ou alimentício, até o produto final. As cápsulas são formas farmacêuticas sólidas constituidas por um invólucro, geralmente gelatinoso que acondicionam príncipio(s) ativo(s) medicamentoso e excipente (s). Dependendo da formulação, a cápsula de gelatina pode ser dura ou mole. Os aspectos gerais sobre os processos de produção de cápsulas, tipos de invólucros disponíveis, adjuvantes compatíveis, bem como produtos desenvolvidos, são enfoques deste estudo. O enfoque será em cápsulas duras. (PRISTA et al, 2002; MICHAEL, 2005). O farmacêutico também emprega cápsula de gelatina dura na manipulação de preparações extemporâneas. Os invólucros das cápsulas são constituídos de gelatina, açúcar e água. Eles podem ser transparentes, incolores, e essencialmente insípidos ou coloridos com vários corantes e tornando opacos com adição de agentes, como dióxido de titânio. A maioria das cápsulas medicamentosas disponíveis no comércio contém combinações de corantes e opacificantes para torná-las distintas e muitas com tampas e corpos apresentando cores diferentes. (ANVISA, 2008; PRISTA et al, 2002). Contudo, as cápsulas duras desempenham um papel importante na nossa vida, e essas foram inventadas por LEHUBY por volta de 1846 e o processo de preparação da gelatina foi patenteado por MURDOCK por volta de 1848. Sendo assim, as cápsulas duras conquistou uma grande aceitação para administração via oral e hoje sua demanda é imensa no qual tem suas vantagens é aceita pelo paciente. (MICHAEL, 2005)
  6. 6. 6 2. OBJETIVO Realizar uma pesquisa dos processos e operações unitárias envolvidas na produção de medicamento sob a forma farmacêutica cápsula a fim de obter e aprimorar conhecimento quanto à importância do cumprimento dos mesmos e obtenção do produto final e acabado. Para este estudo será analisado o desenvolvimento de cápsula de gelatina dura.
  7. 7. 7 3. DESCRIÇÃO DE CÁPSULAS E CLASSIFICAÇÃO No âmbito farmacêutico o termo cápsulas são formas farmacêuticas sólidas que finaliza o fármaco em um invólucro constituído de gelatina ou material elástico com uma única dosagem. As cápsulas gelatinosas são preparadas com gelatina, adicionada ou não de substâncias emolientes, como a glicerina ou o sorbitol que são matérias primas muito utilizadas. As cápsulas se classificam em:  Cápsula duras - que consistem em duas peças (invólucro) com o formato cilíndrico e fechada em uma das extremidades onde a peça é mais curta (denominada tampa) é colocada sobre o extremo aberto da peça cumprida, (denominada corpo) e o invólucro é constituido de gelatina;  Cápsulas moles - uma peça. É constituído por gelatina ou pode ser adicionada o emoliente. (ANVISA, 2008; PRISTA et al, 2002 MICHAEL, 2005). 4. MOTIVOS PARA ENCAPSULAR Um dos principais motivos para encapsular medicamentos são:  A cápsula é administrada via oral sendo a forma farmacêutica mais utilizada;  Apresentam precisão de dosagem unitária contribuindo para uma melhor eficácia do tratamento;  Ocupa menor espaço se comparado com formas farmacêuticas líquidas;  Possibilita mascarar o sabor de medicamentos, facilitando a aceitação pelo paciente;  Estabilidade química e física a longo prazo de validade;  Menor risco de contaminação microbiana em função de características de formulação;  Pode ser prepara a formulação de liberação controlada para otimizar os tratamentos;  Dispõe da facilidade de deglutir devido à sua capacidade elástica;
  8. 8. 8  Mascara sabor e odor desagradáveis;  Apresenta rápida biodisponibilidade, bem como é possível torná-las gastro- resistentes;  Necessidade mínima de excipientes. (BALDASSO, 2008; MICHAEL, 2005). 4.1 Requisito importante para a qualidade da cápsula Para obter um produto com qualidade é necessário seguir as BPF e o que está descrito na farmacopéia. Para isso os requisitos importantes são:  As substâncias ativas devem ser estáveis;  Garantir estabilidade do produto;  O produto não deve sofrer nenhuma alteração independente do país de destino;  O fármaco deve ser liberado rapidamente dos invólucros, não provocando irritações na mucosa gástrica;  Os adjuvantes utilizados devem ser destituídos de qualquer atividade farmacológica significativa;  Os tamanhos e formatos das cápsulas (invólucros) devem ser adequados à administração;  A produção em escala industrial, por via mecânica, deve atender ao rigor de dosagem e manter a constância característica das qualidades de cada medicamento seguindo BPF e farmacopéia. (PRISTA et al, 2002).
  9. 9. 9 5. PROCESSOS E OPERAÇOES UNITARIAS 5.1 Fluxograma do Processo de Encapsulamento Fonte: Autoria própria INÍCIO Montagem da máquina com os formatos específicos, com os equipamentos desligados. Todos os componentes do Sistema de Enchimento de Cápsulas são ligados. A encapsuladora é abastecida com mistura formulada de pós/pellets e cápsulas vazias. O imput dos parâmetros do produto e do processo é feito via computador e PLC. (Menu -> Start New Batch) A encapsuladora é ajustada para os parâmetros definidos no processo. (Coloca-se os dados das unidades C – pellets ou E – pó) O Sistema de Enchimento de Cápsulas entra em regime de operação e é gerenciado e ajustado através de um outro sistema, onde são emitidos relatórios durante toda produção. Encerramento da produção de enchimento.
  10. 10. 10 5.2 Equipamentos 5.2.1 Tubos Dosadores FIGURA 01: Máquina de enchimento de trado utilizando sistema de prato circular (MICHAEL, 2005). 5.2.2 Ducto Dosador FIGURA 02: Máquina de enchimento mediante ducto dosador. (MICHAEL, 2005). 5.3 Produção da cápsula O objetivo no desenvolvimento da cápsula é preparar uma formulação que tenha dose precisa, disponibilidade adequada e facilidade de enchimento. Para obter uma
  11. 11. 11 distribuição uniforme do fármaco em toda mistura de pó, o ideal é que se tenha densidade e tamanho de partículas similares dos constituintes da formulação. Nas formulações secas o principio ativo e excipientes devem ser totalmente homogeneizados o que exige uniformidade quanto ao tamanho das partículas e se necessário pode ser realizado redução no tamanho das mesmas ou serem transformadas em grânulos. (PRISTA et al, 2002). Quando necessário, o tamanho da partícula pode ser reduzido por moagem. É o meio mais comum de redução de tamanho e o resultado são partículas que variam de 50 a 1000 micrômetros, aproximadamente, dependendo do equipamento usado. O pó pode ser misturado para atingir a distribuição uniforme em toda a mistura. Para os fármacos em dose inferior ou quando for necessário utilizar partículas menores, emprega-se a micronização. Quando a dose ou quantidade de fármaco for menor que a capacidade da cápsula é necessário acrescentar um diluente (excipiente) para seu completo enchimento. A lactose, a celulose microcristalina e o amido pré-gelatinizado são diluentes freqüentemente usados para o enchimento. Além de dar volume, os diluentes também dão coesão aos pós, o que facilita o enchimento da cápsula. A quantidade de um fármaco em uma única cápsula é determinada, com base na necessidade de adicionar volume á cápsula. As cápsulas de gelatina não são adequadas para a encapsulação de líquidos aquosos, porque a água amolece a gelatina e produz distorção das cápsulas. Naturalmente isso ocasionaria perda do conteúdo líquido das cápsulas. (MICHAEL, 2005; ANVISA, 2008; PRISTA et al, 2002). 5.4 Fabricação dos invólucros Como foi descrito acima, os invólucros das cápsulas de gelatina dura são constituídos por gelatina hidratada, enquanto que os das cápsulas moles possuem, além daquela substância, produtos emolientes, como a glicerina, o sorbitol, a sacarose, o propilenoglicol e outros compostos similares. Além dessas substâncias os invólucros destinados a cápsulas duras podem conter outras matérias primas, como corantes, agentes microbicidas, antioxidantes entre outros. (PRISTA et al, 2002).
  12. 12. 12 5.5 Cápsula de gelatina dura A cápsula de gelatina dura é bastante usada pelos fabricantes, assim como pelos farmacêuticos ao aviar prescrições. Os invólucros vazios das cápsulas são feitos de uma mistura de gelatina, açúcar e água e são transparentes, incolores e insípidos. A gelatina é um produto obtido pela hidrólise parcial de colágeno obtido da pele, do tecido conjuntivo branco e de ossos de animais. É comercializado na forma de pó fino, pó grosso, tiras, flocos ou folhas. A gelatina é estável ao ar quente e seca sendo está sujeita a decomposição microbiana quando umedecida ou quando é mantida em solução aquosa. Por este motivo, as cápsulas de gelatina mole que contém mais umidade que as duras devem ser preparadas com um conservante para evitar o crescimento de fungos nos invólucros. (ZAMPIERI et al, 2005). A absorção do fármaco a partir dessa forma farmacêutica depende da sua liberação, da dissolução ou solubilização sob condições fisiológicas e da sua permeabilidade através do trato gastrintestinal. Qualquer fator que altere os processos de desagregação e dissolução da forma farmacêutica poderá afetar diretamente a biodisponibilidade, expressa pela quantidade de fármaco absorvido e velocidade do processo de absorção. Desse modo, os testes de dissolução in vitro constituem uma das ferramentas essenciais para avaliação das propriedades biofarmacotécnicas das formulações. (DELUCIA; SERTIÉ, 2004; PEIXOTO et al, 2005). Sabe-se que essa forma farmacêutica além de promover um incremento da biodisponibilidade e quando comparada aos comprimidos, se constitui em um método simples de se obter diferentes perfis de liberação a partir de uma dose unitária. A tecnologia de obtenção dessas cápsulas também é simples, segue abaixo alguns exemplos de cápsulas duras: (TECNOLOGIA FARMACÊUTICA, 2004).  Cápsulas duras com enchimento líquido (transparente);
  13. 13. 13 FIGURA 03: Apresentação de cápsulas duras e o fármaco em forma líquida. (TECNOLOGIA FARMACÊUTICA, 2004).  Cápsulas duras opacas, contendo tira de selagem; FIGURA 04: Apresentação de cápsulas duras com enchimento de fármaco sólido. (TECNOLOGIA FARMACÊUTICA, 2004). 5.6 Tamanho de cápsulas As cápsulas de gelatina são fabricadas em vários tamanhos com diferentes comprimentos, decâmetros e capacidade. O tamanho selecionado para uso é determinado pela quantidade de material a ser encapsulado. Tendo em vista que a densidade e a compressibilidade de um ou mistura de pós a quantidade a ser colocada em um invólucro de cápsula. As cápsulas vazias para o uso humano variam em tamanho de 00 (maior) a 4 (menor) e são comercializadas na forma simples e colorida. As cápsulas de gelatina dura permitem uma ampla gama de prescrições médicas, pois o farmacêutico pode preparar cápsulas que contenha uma substância química simples ou
  14. 14. 14 uma combinação de fármacos na dosagem precisa e adequada a cada paciente. (LUCCA et al, 2005; MICHAEL, 2005; ANVISA, 2008; PRISTA et al, 2002). 5.7 Preparação de cápsulas de gelatina dura A preparação das cápsulas de gelatina dura pode ser dividida nas seguintes etapas:  Desenvolvimento e preparação da fórmula e seleção do tamanho da cápsula;  Enchimento de cápsulas;  Limpeza das cápsulas cheias;  Envase e rotulagem. (ZAMPIERI et al, 2005). 5.8 Materiais de enchimento das cápsulas FIGURA 05: Materiais que podem compor as cápsulas: comprimidos, grânulos, líquido ou outro. (TECNOLOGIA FARMACÊUTICA, 2004). 5.9 Esquema das fases de processamento para cápsulas duras
  15. 15. 15 FIGURA 06: Fases do processo de encapsulamento: 1) Alimentação e retificação; 2) Abertura (separação); 3) Enchimento ; 4) Fechamento (junção) ; 5) Pré-travamento; 6) Travamento; 7) Expulsão. (TECNOLOGIA FARMACÊUTICA, 2004). 6. MATERIAS-PRIMAS As matérias primas usadas na fabricação de cápsulas são:  Gelatina;  Água;  Corante;  Materiais adjuvantes de processamento;  Conservantes. Há também cápsulas com baixo conteúdo de umidade que são fabricadas com hidroxipropilmetilcelulose. (MICHAEL, 2005). Além da gelatina derivada de peixe, gelatina humana, e gelatina derivada do amido. (LUCCA et al, 2005). A gelatina é obtida a partir da hidrolise do colágeno, principal proteína que constitui o tecido conectivo. Para sua produção são utilizadas como matéria prima a pele e ossos de animais. (MICHAEL, 2005).
  16. 16. 16 Este é o material tradicional para a fabricação de cápsulas duras sendo que possui a mesma composição tanto para acondicionar líquidos como para pós. Porém, para que haja uma selagem eficiente no decorrer do processo é importante que o material de enchimento não penetre na zona entre o corpo e a tampa da cápsula, e o envase das cápsulas devem ser até 90% de sua capacidade. Cabe ressaltar que, no caso das cápsulas que contém líquido, há um contato mais íntimo entre o conteúdo e o invólucro, o que aumenta a possibilidade de migração e interações. (LUCCA et al, 2005; PRISTA et al, 2002). 6.1 Motivo pelo qual a gelatina é o principal componente de uma cápsula O motivo é devido a suas propriedades presentes sendo que esta é uma substância atóxica utilizada e aceita amplamente, facilmente solúvel nos fluidos biológicos à temperatura ambiente, é um material capaz de produzir filmes resistentes. A espessura da parede de uma cápsula é aproximadamente 100µm apresentando soluções de concentrações elevada ate 40% m/v , são fluidas a 50ºC, outros polímeros naturais como o Agar não o são. Uma solução de gelatina em água ou mistura de água com plastificante apresenta uma transição do estado sólido-gel em temperaturas pouco superior a temperatura ambiente. Isso contrasta com os filmes encontrados em diversas formas farmacêuticas, sendo que os filmes de gelatina são estruturalmente homogêneos, do que resulta a sua resistência. (MICHAEL, 2005). 6.2 Substâncias de corantes utilizadas As substâncias corantes utilizadas são de dois tipos: corantes solúveis em água e pigmentos insolúveis em água. A variedade de cores é obtida através de misturas na forma de suspensão ou solução. Os corantes são de origem sintética e podem ser subdivididos em corantes azóicos (-N=N-) e os não azóicos (que pertencem a uma ampla variedade de classes químicas). Este último é o mais utilizado cujo os mais amplamente conhecidos são: eritrosina (E127), carmi-indigo ( E132) e o amarelo quinolina (E104). Os pigmentos também são de dois tipos: oxido de ferro (E172) e dióxido de titânio (E171). É importante destacar que estas substâncias podem ser
  17. 17. 17 usadas na fabricação de medicamentos porém esta sujeita a legislação específicas que podem variar de país para país. (MICHAEL, 2005). 6.3 Adjuvantes Os Adjuvantes de processo podem ter ponto de fusão maior que 37 °C no momento do enchimento, sendo que a temperatura máxima recomendada é de 70 °C. Entretanto, alguns adjuvantes são incompatíveis com o invólucro das cápsulas gelatinosas duras, principalmente quando presentes de forma isolada. Dentre estes encontra-se:  Etanol;  Glicerina;  Glicofurol 75;  Monoglicerídeos de cadeia média;  Polietilenoglicóis com peso molecular. Outra limitação refere-se ao uso de tensoativos.Formulações contendo altas concentrações de tensoativos apresentam problemas de vazamento. Esse fenômeno é provavelmente causado pela remoção de água da estrutura protéica da gelatina, resultando na perda da flexibilidade do invólucro, mas pode ser minimizado pela inclusão de pequenas quantidades de água (5%) e glicerol (5%) 20. (LUCCA et al, 2005; MICHAEL, 2005).). O Formulário Nacional dos Estados Unidos (USNF) preconiza que a gelatina utilizada na fabricação de cápsulas duras não devera conter mais que 0,15% m/m de laurilsulfato de sódio. Este tem a função de agente molhante assegurando que os moldes metálicos após serem lubrificados sejam uniformemente recobertos quando submersos na solução de gelatina. Nas cápsulas recém produzidas os níveis de umidade (13- 16%m/v) nos favorecem o crescimento bacteriano, uma vez que esta umidade esta fortemente ligada as moléculas de gelatina. (MICHAEL, 2005).
  18. 18. 18 7. CRITÉRIOS PARA ENCAPSULAMENTO As cápsulas devem atender às exigências abaixo:  Determinação de peso;  Teste de desintegração;  Teste de dissolução;  Uniformidade de doses unitárias e às previstas nas monografias individuais. (ANVISA, 2008; PRISTA et al, 2002) 7.1 Variação de peso de cápsula dura É pesado individualmente 10 cápsulas e o conteúdo removido. Os invólucros esvaziados são pesados individualmente e o peso do conteúdo calculado por subtração. A partir dos resultados de uma análise realizada conforme recomenda na monografia, o conteúdo de substância ativa de cada uma das cápsulas é determinado. As cápsulas produzidas em pequena ou em grande escala devem ser uniformes quanto à aparência. A inspeção visual ou eletrônica é realizada para detectar qualquer defeito na integridade e aparência das cápsulas. As defeituosas devem ser rejeitadas. Na produção comercial os regulamentos de boas práticas de fabricação (BPF) exigem que se o número de defeito de produção for excessivo a causa deve ser investigada e documentada e os procedimentos para corrigir o problema devem ser realizados. (PRISTA et al, 2002).
  19. 19. 19 8. CONCLUSÃO Informar e difundir conhecimento quanto às operações unitárias envolvidas na produção de medicamentos encapsulados na Indústria Farmacêutica ou estabelecimentos farmacêuticos. Por fim, este artigo demonstra que esta forma farmacêutica apresenta uma série de vantagens tais como melhoria de biodisponibilidade do produto e a possibilidade de promover liberação modificada do fármaco veiculado por meio de sistemas multifases.
  20. 20. 20 9. BIBLIOGRAFIA BALDASSO, A. ASPECTOS RELEVANTES NA PRODUÇÃO DE SÓLIDOS. Disponível em: <www.afargs.com.br/.../Workshop%20-%20Aspectos2%20- %20Producao.ppt>. Acesso em: set 2011. DELUCIA; SERTIÉ; PEIXOTO et al. Cápsulas. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516- 93322008000200011&lng=pt&nrm=iso>. Acesso em: abr 2005. MICHAEL E. CÁPSULAS. In: AULTON, M. G., et al. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. p. 454-460. PRISTA, L. N., ALVES, A. C., MORGADO, R. Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica. Comprimidos Revestidos. 4. ed. Lisboa: Fundação Calouste Gulbemkian, 2002. v. 1; p. 900-906. TECNOLOGIA FARMACÊUTICA. Formas Farmacêuticas Sólidas: Cápsulas. Disponível em: <http://www.ugr.es/~asignaturas/capsulas.pdf>. Acesso em: abr 2010. ZAMPIERE et al. Estudo da Ligação Cruzada Induzida pelo Formaldeído em Cápsulas de Gelatina Dura. Disponível em: <http://www.revistas.ufg.br/index.php/REF/article/viewFile/1952/1885>. Acesso em: abr 2010. LUCCA et al. Cápsulas Duras com Enchimento Líquido ou Semi-sólido: Uma Revisão sobre sua Produção e Aplicação na Liberação de Fármacos. Disponível em: http://www.latamjpharm.org//24/3/LAJOP_24_3_6_1_ZYS41T8N9P.pdf. Acesso em: abr 2010.

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