RDC 60.2014 - Registro de medicamentos novos, similares e genéricos

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Apresentação sobre a RDC 60/2014 que unificou a parte técnica e administrativa das submissões de registro de medicamentos novos, genéricos e similares.

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RDC 60.2014 - Registro de medicamentos novos, similares e genéricos

  1. 1. Registro de medicamentos novos, similares e genéricos RDC 60/2014 22/08/2015 1
  2. 2. 2 Vanessa Rodrigues Lopes Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo – USP, São Paulo com especialização em fármacos e medicamentos. Possui vários cursos de especialização nas áreas de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos Regulatórios por associações independentes. Experiência de 10 anos adquirida nas empresas Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de qualidade e Eurofarma na área de assuntos regulatórios onde atua como Especialista em assuntos regulatórios, como link entre as áreas técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e treinamentos técnicos internos. Responsável pelos contatos técnicos com a ANVISA para desenho de projetos e participação ativa nas discussões de entidades para revisão da legislação técnica atual.
  3. 3. Contextualização Histórica Brasileira de registro3
  4. 4. Contexto Brasileiro4 1996: Retorno do reconhecimento brasileiro do direito de patentes Até 1999: Medicamentos inovadores e medicamentos similares  Fabricantes escolhiam o medicamento referência para suas cópias;  Não era necessário comprovação de equivalência terapêutica;  Era permitido registro de formas farmacêuticas e dosagens diferentes em relação ao medicamento referência escolhido;  Similares identificados por marca ou denominação geral;
  5. 5. Contexto Brasileiro5 1999:  Janeiro: Criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) - Lei n° 9782, de 26/01/1999  Fevereiro: Publicação da Lei dos Genéricos - Lei n° 9787, de 10/02/1999 – Introduz conceitos de equivalência farmacêutica, bioequivalência e intercambialidade; – Estabelece um novo padrão para o desenvolvimento e o registro de medicamentos no Brasil – Estabelece preço para produtos genéricos (mínimo 35% menores que os medicamentos de referência);
  6. 6. Evolução regulatória e Pilares do medicamento6
  7. 7. 7 Lei 6360/76 Lei 9787/99 RDC 135/03 (Genéricos) RDC 134/03 (Adequações) RDC 133/03 (Similar) RDC 136/03 (Novo) RDC 16/07 (Genéricos) RDC 17/07 (Similar) RDC 60/14 (Registro) Registro de medicamentos sintéticos e semi-sintéticos
  8. 8. Qualidade Segurança Eficácia 8 Novo/Inovação Genérico/Similar Desenvolvimento, BPF, Controle de qualidade, validação analítica, qualificações, treinamentos Desenvolvimento, BPF, Controle de qualidade, validação analítica, qualificações, treinamentos Estudos toxicológicos, pré clínicos e clínicos fase I e II (BDR se inovador incremental) Equivalência Farmacêutica e BE comparativa ao medicamento de referência Estudos clínicos de fase III Equivalência Farmacêutica e BE comparativa ao medicamento de referência
  9. 9. Organograma ANVISA9
  10. 10. Medicamento novo (radical)10
  11. 11. Genéricos/Similar - Fluxo11 Consultar lista medicamento referência Desenvolvimento do produto Estudos de estabilidade acelerada RE 01/2005 Avaliação da equivalência in vitro ao referência RDC 31/2010 Estudos de Bioequivalência RE 1170/2006 Estudos de estabilidade de longa duração RE 01/2005 Montagem do dossiê RDC 60/2014 Submissão regulatória Exigências Aprovação
  12. 12. Ciclo de vida – novo/genérico/similar Submissão • RDC 60/2014 Exigência Publicação HMP • RDC 48/2009 – CP 18/2015 (anualmente) Alterações pós registro • RDC 48/2009 – CP 18/2015 (sempre que alteração) Renovação • RDC 60/2014 (a cada 5 anos) 12
  13. 13. RDC 60/2014 Registro de medicamentos 13
  14. 14. RDC 60/2014 – 13/10/2014 Dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.  Vigência: 90 dias após sua publicação em DOU - 11/01/2015  Substitui integralmente as seguintes normas: 1. RDC 136/2003 – Registro e renovação de medicamentos novos 2. RDC 16/2007 – Registro e renovação de medicamentos genéricos 3. RDC 17/2003 – Registro e renovação de medicamentos similares 14
  15. 15. Organização da norma Capítulo I – Disposições Iniciais: Objetivos, abrangência e definições Capítulo II – Disposições Gerais Capítulo III – Requisitos Gerais para o Registro 1. Das medidas Antecedentes ao registro de Medicamento novo 2. Das medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Genérico e Similar 3. Da documentação administrativa 4. Da documentação técnica da qualidade  Sobre o IFA  Sobre o desenvolvimento da formulação  Sobre o produto terminado  Sobre a produção do produto terminado  Sobre o CQ das matérias primas  Sobre o CQ do produto terminado  Sobre embalagem (primaria, secundária e funcional)  Sobre o envoltório intermediário
  16. 16. Organização da norma Capítulo IV - dos requisitos específicos para o registro de medicamento novo 1. Do registro de medicamento novo 2. Do registro de nova associação 3. Do registro de nova associação em dose fixa 4. Do registro de nova forma farmacêutica 5. Do registro de nova concentração 6. Do registro de nova via de administração 7. Do registro de nova indicação terapêutica 8. Do Registro de Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo já Registrado; 9. Dos Estudos de Biodisponibilidade Relativa Capítulo V – Dos requisitos específicos para o registro de medicamento genérico e similar 1. Dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução; 2. Dos Estudos de Bioequivalência; Capítulo VI – Da renovação de registro Capítulo VII – Das disposições finais e transitórias
  17. 17. Divisão da norma Medidas antecedentes Documentação administrativa Documentação da qualidade Requisitos específicos Submissão do registro 17
  18. 18. Capítulo I Disposições Iniciais: Objetivos, abrangência e definições18
  19. 19. Conceitos MEDICAMENTO NOVO: Medicamento com Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) não registrado no país, seus novos sais, isômeros ou mistura de isômeros, ésteres, éteres, complexos ou demais derivados igualmente não registrados;  Inovação radical - desenvolvimento de nova molécula não registrada no país;  Inovação incremental - desenvolvimento de melhorias em relação a um medicamento já registrado no país; 19
  20. 20. Conceitos INOVAÇÕES INCREMENTAIS DA RDC 60/2014:  Nova associação (kit)  Nova associação em dose fixa  Nova forma farmacêutica  Nova concentração  Nova via de administração  Nova indicação terapêutica  Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo já Registrado; 20
  21. 21. Conceitos MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA (Inovador ou incremental): Produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro.” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de 13/10/2014) 21 Eleito pela ANVISA
  22. 22. Conceitos MEDICAMENTO GENÉRICO: medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI.” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de 13/10/2014) 22
  23. 23. Conceitos MEDICAMENTO SIMILAR: Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca; (Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001 e RDC 60/2014 de 13/10/2014); 23
  24. 24. Conceitos PRODUTO FARMACÊUTICO INTERCAMBIÁVEL: equivalente terapêutico de um medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999) Dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são equivalentes farmacêuticos e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados 24
  25. 25. Conceitos EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS: Medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula terapêutica  Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopeia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho.  Formas farmacêuticas de liberação modificada que requerem reservatório ou excesso podem conter ou não a mesma quantidade da substância ativa, desde que liberem quantidades idênticas da mesma substância ativa em um mesmo intervalo posológico (RDC 31/2010 e RDC 60/2014) 25
  26. 26. Conceitos BIOEQUIVALÊNCIA:  Demonstração de biodisponibilidade equivalente entre produtos, quando estudados sob um mesmo desenho experimental BIODISPONIBILIDADE:  Velocidade e extensão de absorção de um princípio ativo proveniente de uma forma farmacêutica, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina, medida com base no pico de exposição e na magnitude de exposição ou exposição parcial (RDC nº 60/2014) 26
  27. 27. Medicamento RDC 60/14 Princípio Ativo RDC 45/2012 Estabilidade Excipientes Embalagem RDC 71/09 Rotulagem RDC 47/09 Bula Estudos in vitro RDC 31/10 EQFAR RE 01/2005 Estabilidade RDC 899/03 Validação RDC 58/13 Impurezas NT 03/13 Dissolução Estudos in vivo RE 09/15 DDCM RE 1170 BE BPF RDC 17/10 27
  28. 28. Capítulo II Disposições Gerais 28
  29. 29. Informações gerais  Todos os documentos encaminhados em via impressa, numerados e rubricados;  Documentos em português, inglês ou espanhol;  Documentos oficiais (BPF, CPP): Tradução juramentada  Apresentados na ordem descrita na regulamentação  Check list de documentos por petição: https://www9.anvisa.gov.br/peticionamento/sat/Consultas/ConsultaAssunto Persistir.asp  Documento em pdf com busca textual (OCR) e marcadores  Inovação radical: peticionamento eletrônico  Apresentações em conformidade com regime posológico/indicação  Dados de estudo clínico: Enviar todas as referências (favoráveis ou não) 29
  30. 30. Informações gerais  Tamanho de lote = utilizado nos estudos de eficácia (biolote)  Genéricos/Similares: Tamanho do lote de bioequivalência  Novo/Inovadores: Tamanho do lote dos estudos clínicos  Permitido registrar faixa de tamanho de lote:  Tamanho de lote “até dez vezes” (biolote: 100.000 unidades)  Perfil de dissolução comparativo com o biolote  Protocolo do estudo de estabilidade  Histórico de alterações (novos/inovadores)  Permitido inclusão de local de fabricação do ativo ou do acabado:  Perfil de dissolução comparativo com o biolote  Relatório do estudo de estabilidade 30
  31. 31. Farmacovigilância  Dados de farmacovigilância protocolados direto à área  Medicamento não comercializado em outros países: Plano de farmacovigilância/Minimização de riscos  Medicamento já comercializado em outros países: relatório de farmacovigilância atualizado 31
  32. 32. ANVISA - poderes  Art. 12. A Anvisa poderá, a seu critério e mediante justificativa técnica, exigir provas adicionais de qualidade de medicamentos e requerer novos estudos para comprovação de qualidade, segurança e eficácia.  § 1º A Anvisa poderá solicitar à empresa os dados brutos dos ensaios clínicos e não clínicos, assim como os dados de qualidade do medicamento.  § 2º A exigência de provas adicionais poderá ocorrer mesmo após a concessão do registro. 32
  33. 33. Capítulo III Dos requisitos gerais para o registro 1. Medidas antecedentes ao registro 2. Documentação administrativa 3. Documentação técnica da qualidade 33
  34. 34. 1. Medidas Antecedentes ao registro de medicamento novo 34
  35. 35. Medicamento novo (radical)35
  36. 36. Fases da pesquisa clínica36 http://www.bndes.gov.br/SiteBNDES/export/sites/default/bndes_pt/Galerias/Arquivos/conhecimento/bnset/set3602.pdf
  37. 37. ANVISA – fluxo estudos clínicos37  CEP: Comitê de ética em pesquisa  CONEP: Comitê Nacional de ética em pesquisa  DDCM: Dossiê de desenvolvimento clínico de medicamento DDCM 180dias(Brasil) 90dias(multi)
  38. 38. Estrutura DDCM e norma anterior38
  39. 39. DDCM – IFA 1. Características físico-químicas e organolépticas; 2. Método geral de obtenção a. Informações gerais b. Processo de fabricação c. Metodologia analítica validade d. Especificações/limites aceitáveis e. Resultados de estudo de estabilidade ‒ Completos para EC de fase III ‒ Suficientes para EC de fase I e II 39
  40. 40. DDCM – Medicamento Experimental 1. Lista de todos os componentes e composição quantitativa; 2. Descrição geral do processo de fabricação e embalagem; a. Informações gerais b. Informações sobre as etapas de fabricação c. Informações sobre os excipientes ‒ Excipientes farmacopeicos ‒ Excipientes novos d. Embalagem 3. Metodologia analítica e limites aceitáveis ‒ Fase I – verificação de métodos ‒ Fase II e III – validação completa 4. Resultados do estudo de estabilidade 40
  41. 41. DDCM – Placebo 1. Composição; 2. Características organolépticas; 3. Processo de fabricação; 4. Controles analíticos; 41
  42. 42. DDCM – Outros documentos 1. Documento de EET; 2. Análise crítica de estudos farmacológicos e toxicológicos não clínicos; 3. Análise crítica de estudos clínicos já realizados (se aplicável); 4. Autorização do detentor do DDCM (se aplicável); 5. Informação sobre o processo de registro do medicamento experimental (se aplicável); 6. Toda documentação em CD com busca textual; 42
  43. 43. Genéricos/Similar - Fluxo43 Consultar lista medicamento referência Desenvolvimento do produto Avaliação da equivalência in vitro ao referência RDC 31/2010 Estudos de estabilidade acelerada RE 01/2005 Estudos de Bioequivalência RE 1170/2006 Estudos de estabilidade de longa duração RE 01/2005 Montagem do dossiê RDC 60/2014 Submissão regulatória Exigências Aprovação
  44. 44. Lista de referência ANVISA44 Para solicitar inclusão de referência: 1. Justificativa técnica; 2. Formulário de solicitação da RDC 35/2012;  Se não disponível no comércio, enviar provas da indisponibilidade;  Não é possível solicitar comparador internacional que não seja de uso hospitalar ou de programas do governo;
  45. 45. Formulário de solicitação de indicação de medicamento referência 45
  46. 46. Medicamentos que não podem ser genéricos/similares I. Produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano; II. Medicamentos fitoterápicos; III. Medicamentos específicos; IV. Medicamentos dinamizados; V. Medicamentos de notificação simplificada; VI. Antissépticos de uso hospitalar; VII. Produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos; VIII. Radiofármacos; IX. Gases medicinais; e X. Outras classes de medicamentos que venham a possuir legislação específica para seu registro. 46
  47. 47. 2. Documentação administrativa de registro  Peticionamento do protocolo  Embalagem – RDC 71/2009  Certificado de boas práticas de fabricação 47
  48. 48. Aspectos Gerais  Usar papel formato A4  Apresentar documentação na sequencia dos check lists;  Utilizar folhas separadoras de cores diferentes para separar os documentos de cada item do check list;  Separar em volumes contendo 200 folhas cada;  Usar colchetes para agrupar as folhas de cada volume do processo;  A primeira folha do volume deverá informar o número do volume e as páginas que estão contidas;  Não encadernar ou plastificar;  Mídias (CD) devem estar em embalagem colada à folha A4; 48
  49. 49. Aspectos Gerais  Petição individual por forma farmacêutica, mesmo que diferentes medicamentos de referência;  Todas as concentrações na mesma petição; 49 Sildenafila Injetável Viagra •25 mg •50 mg •100 mg Revatio •20 mg Sildenafila comprimido Viagra •25 mg •50 mg •100 mg Revatio •20 mg
  50. 50. 2. Documentação administrativa de registro Peticionamento do processo 50 http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/passoapasso.html
  51. 51. Peticionamento do registro 1. Acesso ao sistema da ANVISA; 2. Petição eletrônica e pagamento de taxa a. Entrega de documentação em papel b. Entrega documentação online (não aplicável para novos, similares e genéricos); 3. Petição manual e pagamento de taxa a. Entrega de documentação em papel 51
  52. 52. Acesso ao sistema ANVISA52
  53. 53. Acesso ao sistema ANVISA53
  54. 54. Acesso ao sistema ANVISA54
  55. 55. Acesso ao sistema ANVISA55
  56. 56. Petição Eletrônica56
  57. 57. Petição Eletrônica57
  58. 58. Petição Eletrônica58
  59. 59. Petição Manual59
  60. 60. Petição Manual60
  61. 61. Petição Manual61
  62. 62. Petição Manual62
  63. 63. Petição Manual63
  64. 64. Petição Manual64
  65. 65. Petição Manual65
  66. 66. FP1 - preenchimento66  Classe terapêutica  Lista referência  Consulta produto  Forma física  D.C.B
  67. 67. FP1 - exemplo 67
  68. 68. FP2 - preenchimento68  Assunto petição  Restrição de uso  Cuidados de conservação  Embalagens
  69. 69. FP2 – Apresentação do produto69
  70. 70. FP2 - exemplo 70
  71. 71. Registro eletrônico de medicamentos novos Inovação radical71 http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b69d2900474581508da0dd3fbc4c6735/MANUAL+DO+REGISTRO+ELETRONICO_SUBST%C3%82NCIA_ PRODUTo+4.pdf?MOD=AJPERES
  72. 72. Divisões para o registro72
  73. 73. 2. Documentação administrativa de registro Embalagem – RDC 71/2009 73
  74. 74. Embalagens Embalagem – invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento, removível ou não, destinada a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, medicamentos (Lei nº6.360, de 23/09/1976, e Resolução-RDC nº 71, de 22/12/2009);  Embalagem primária – embalagem que mantém contato direto com o medicamento;  Embalagem secundária – embalagem externa do produto, que está em contato com a embalagem primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma ou mais embalagens primárias;  Embalagem secundária funcional – aquela que oferece proteção adicional ou serve para liberar a dose do produto;  Envoltório intermediário – embalagem opcional que está em contato com a embalagem primária e constitui um envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível, podendo conter uma ou mais embalagens primárias, conforme aprovação da Anvisa 74
  75. 75. Necesidade Primária Secundári a Nome comercial do medicamento; X X DCB em letras minúsculas; X X Concentração de cada princípio ativo, por unidade posológica; X X Via de administração; X X Número do lote X X Data de fabricação X X Data de validade X X Quantidade total de peso líquido, volume e unidades farmacotécnicas X Quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as apresentações (se aplicável); X Forma farmacêutica; X Composição qualitativa, conforme DCB, e quantitativa de cada princípio ativo, incluindo, quando aplicável, a equivalência sal base; X Código de barras X 75
  76. 76. Necesidade Primária Secundária Restrição de uso por faixa etária, indicando a idade mínima, em meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso do medicamento, ou "USO ADULTO e PEDIÁTRICO“ se não houver restrição registrada; X Cuidados de conservação, indicando a faixa de temperatura e condições de armazenamento, conforme estudo de estabilidade do medicamento; X Nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil (registrado por); X X Nome e endereço da empresa fabricante e local de fabricação (fabricado por); X Nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento for importado, citando a cidade e o país precedidos pela frase "Fabricado por" e inserindo a frase "Importado por:" antes dos dados da empresa titular do registro; X CNPJ do titular do registro; X Expressão "Indústria Brasileira", quando aplicável; X Nome do responsável técnico, CRF e sigla do estado; X Sigla "MS" adicionada ao número de registro no Ministério da Saúde X Frases de advertência conforme RDC 60/2010 X 76
  77. 77. Necesidade Primária Secundária Informações ao paciente, indicação e contra-indicação – vide bula com letra maior que 1,5 mm X Frase “TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS” X Presença de tinta reativa na lateral da embalagem e lacre ou selo de segurança sob ele a palavra “qualidade” X Nome comercial e denominação genérica com letra maior que 1,5 mm e obedecendo a proporcionalidade; X Em mesmo destaque e no mesmo campo de impressão, em tamanho de 50% do nome comercial, a denominação genérica seguindo DCB; X Telefone do SAC da empresa titular do registro ou de sua responsabilidade X X 77
  78. 78. 2. Documentação administrativa de registro Certificado de boas práticas de fabricação - CBPF 78
  79. 79. Importância das Boas Práticas de Fabricação BPF de medicamentos é a parte da garantia da qualidade que assegura que os produtos sejam fabricados em conformidade e controlados em relação aos padrões de qualidade solicitados pelo registro sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão relacionadas com os procedimentos de fabricação e de controle da qualidade. Auditoria CBPF: Bi-anual http://www.anvisa.gov.br/certificadoBo asPraticas/principal/index.asp
  80. 80. Reclamações e Recolhimento do Produto Inspeção e auditoria Qualificação e Validação Controle de Qualidade Documentação e Rastreabilidade Treinamentos Controle de Riscos Pilares da RDC 17/2010
  81. 81. Medicamento importado  Poderá ser aceito CBPF do país se houver equivalência das medidas de controle de boas práticas com a ANVISA;  Intermediários: Poderá ser apresentado documento de comprovação de boas práticas de fabricação emitido pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante.  Cópia do protocolo de solicitação de inspeção + certificado CBPF do país de origem (impede a aprovação)  Documentos de compromissos assumidos com outras agências; 81
  82. 82. 3. Documentação técnica da qualidade  Insumo farmacêutico ativo  Desenvolvimento da formulação  Produção do produto terminado  CQ das matérias primas  CQ do produto terminado  Embalagem primária e secundária funcional  Involtório intermediário  Acessórios  Estudos de estabilidade do produto terminado 82
  83. 83. 3. Documentação administrativa de registro Insumo farmacêutico ativo  Estereoquímica, isomeria e quiralidade  Solubilidade - Conceito de classificação BCS  Tamanho de partícula  Polimorfismo  Estabilidade – RDC 45/2012  Especificações do IFA 83
  84. 84. Informações para o IFA a. Nomenclatura: Denominação Comum Brasileira (DCB); b. Estrutura: fórmula estrutural, estereoquímica relativa e absoluta, fórmula molecular, e massa molecular relativa; c. Propriedades físico-químicas: forma física, relação sal/base, ponto de fusão, solubilidade, tamanho de partícula e pKa; d. Nome do(s) fabricante(s) do(s) IFA(s) com os respectivo(s) endereço(s) e documento do órgão oficial sanitário do país de origem comprovando autorização para a atividade de fabricar IFA; e. Descrição do processo de síntese: fluxograma do processo de síntese, incluindo fórmula molecular, estruturas químicas dos materiais de partida, intermediários e respectivas nomenclaturas, solventes, catalisadores, reagentes e o IFA, contemplando a estereoquímica; 84
  85. 85. Informações para o IFA f. Elucidação da estrutura e outras características e impurezas: confirmação da estrutura e informação sobre potencial isomerismo estrutural e geométrico, rotação óptica específica, índice de refração, quiralidade, potencial de formar polimorfos, discriminando as suas características e de outros polimorfos relacionados ao IFA, e informações sobre impurezas; g. Controle de qualidade: especificações, justificativa das especificações para IFA não farmacopeico, métodos analíticos utilizados e validação e laudo de análise de um lote emitido pelo fabricante do IFA; h. Estabilidade: um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados, conforme legislação específica vigente, incluindo os resultados de estudos de degradação forçada e condições de stress e respectivos procedimentos analíticos, bem como as conclusões sobre o prazo de validade ou data de reteste e material de embalagem. 85
  86. 86. Estereoquimica, isomeria e quiralidade 86
  87. 87. Estereoquímica Envolve o estudo do arranjo espacial relative dos átomos dentro das moléculas É sinônimo da atividade optica que uma molécula quiral possui; Também conhecida como quimica “3D” pois estuda a conformação especial de uma molécula; 87
  88. 88. Estereoquímica88
  89. 89. Isômeros constitucionais São moléculas com a mesma formula química mas diferentes estruturas de átomos e ligações: 89
  90. 90. Estereoisômeros – Isômeros espaciais São moléculas distintas com a mesma sequencia de ligação de átomos mas com uma orientação espacial diferente se dividem em:  Enântiomeros: Imagens espelhadas  Diasteroisômeros: Não espelhadas 90
  91. 91. 91
  92. 92. Solubilidade Conceito de classificação BCS92
  93. 93. Conceitos – BCS ou SCB SOLUBILIDADE:  Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem mais alta (em tomada única) de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0.  Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é menor ou igual a 250; PERMEABILIDADE:  Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este parâmetro é determinado experimentalmente. 93
  94. 94. Classificação BCS e exemplos 94 http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/
  95. 95. Tamanho de partícula95
  96. 96. Tamanho de partícula, biodisponibilidade e dissolução 96 Tamanho de partícula importante para fármacos de baixa solubilidade – BCS classe II ou classe IV. Deve ser definido antes do estudo de BE e mantido para o biolote e lotes produtivos.
  97. 97. Polimorfismo97
  98. 98. Definição de polimorfos  É a habilidade de uma substância existir como duas ou mais fases cristalinas que tem diferentes arranjos ou conformações das moléculas em sua estrutura cristalina. Mesma entidade quimica diferentes formas; Associados a diferentes propriedades físicas do fármaco  Polimorfismo pode interferir na qualidade, eficácia e segurança do medicamento 98
  99. 99. Tipos de polimorfismo  Formas cristalinas com diferentes arranjos ou conformações das moléculas na estrutura cristalina;  Formas amorfas consistindo de arranjos desordenados das moléculas que não possuem uma estrutura cristalina distinguivel;  Solvatos consistindo de formas contendo quantidades estequimétricas ou não de solventes incorporados. Podem ser hidratos (água) ou solvatos (outros solventes) 99
  100. 100. Importância do polimorfismo  Diferentes formas polimórficas tem diferentes propriedades quimicas e físicas:  Ponto de fusão, Reatividade quimica, Solubilidade aparente, Taxa de dissolução, Propriedades opticas e mecânicas, Pressão de vapor, Densidade  Estas propriedades tem um efeito direto na habilidade de processar e/ou fabricar o fármaco ou o produto acabado:  Estabilidade do produto acabado, Dissolução, Bioequivalência 100 5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3- thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten polymorphs: The structure of themolecule is shown in the figure. The systemhas been named ROY for its red,orange, andyellowcrystal colors. Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y), red prisms (R), orange needles (ON), orange plates (OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and red plates (RPL).
  101. 101. Estabilidade – RDC 45/2012  Estudo de estress/degradação forçada  Fotoestabilidade  Estabilidade 101
  102. 102. Estabilidade – RDC 45/2012  Estudo de estress/degradação forçada 102
  103. 103. Material de partida Intermediário Fármaco Produto acabado Reagentes Solventes Catalisadores Reagentes Solventes Catalisadores Solventes? Impurezas do material de partida Derivados Derivados Degradação Interação com excipientes Interação com excipientes Impurezas/Produtos de degradação Potenciais Impurezas 1. Resíduo do material de partida 2. Resíduo dos intermediários 3. Impurezas no material de partida 4. Reagentes 5. Solventes 6. Catalisadores 7. Derivados da reação 8. Produtos de degradação 9. Reações fármaco-excipiente 10. Reações formulação-embalagem
  104. 104. Possíveis  Realização de estudos de stress:  Stress ácido  Stress básico  Stress por calor  Stress por umidade  Stress por oxidação  Fotoestabilidade  Íons metálicos  Garantir degradação de no mínimo 10% do ativo (evitar degradação secundária);  Em cada fabricante do fármaco  Para cada forma farmacêutica/dose/associação do medicamento
  105. 105. Condições para estudo de stress - WHO 105
  106. 106. Estabilidade – RDC 45/2012  Fotoestabilidade 106
  107. 107. Fotoestabilidade - IFA  Utilizando um lote do IFA (+2 se não conclusivo);  Composto de duas partes  Degradação forçada  Estudo confirmatório:  Luz padrão de emissão D65 (luz do dia)/ID65 (luz indireta de interiores), como uma lâmpada fluorescente artificial combinando emissão visível e UV;  Usar filtro para eliminar radiação abaixo de 320 nm  Uma proporção significativa da luz UV deve estar entre 320 e 360 nm e entre 360 e 400 nm;  Expostas a no mínimo 1,2 milhões de lux horas, integrados a uma energia UV próxima de no mínimo 200 watt horas/m2  Amostras expostas e amostras controle: Propriedades físicas, teor e produtos de degradação (mínimo) 107
  108. 108. Estabilidade – RDC 45/2012  Estabilidade 108
  109. 109. Estabilidade - IFA Condição de armazenamento Estabilidade longa duração Estabilidade acelerada até 30 ºC 30 ºC ± 2 ºC / 75% UR ± 5% UR 40 ºC ± 2 ºC /75% UR ± 5% UR 2 ºC a 8 ºC 5ºC ± 3 ºC 25 ºC ± 2 ºC /60% UR ± 5% UR -15 ºC a -25 ºC -20 ºC ± 5 ºC Não aplicável Abaixo de -20 ºC Caso a caso Não aplicável 109 1. Alteração significativa no estudo acelerado: Validade conforme longa duração; 2. IFA refrigerado com resultado OOS até 3 meses (acelerado): um lote em tempo inferior a 3 meses, fora da condição de armazenamento recomendada; 3. Para IFA com armazenamento inferior a -15 ºC o prazo de validade é baseado no estudo de longa duração; a. Um lote deve ser avaliado em temperaturas mais altas para verificar efeito de excursões; 4. Empresas em diferentes zonas climáticas: realizar o pior caso; 5. Acelerado + longa duração: prazo provisório de 24 meses 6. Um lote por ano em estabilidade de acompanhamento
  110. 110. Especificações do IFA110
  111. 111. Especificações comuns - IFA  Aparência  Solubilidade  Tamanho de partícula  Polimorfismo  Identificação: IV, HPLC  Doseamento  Perda por secagem  Umidade  Impurezas: Resíduos por ignição, Metais pesados, Produtos de degradação, Solventes residuais 111
  112. 112. Especificação – tamanho de partícula 112
  113. 113. Impurezas/Produtos de degradação – Especificações  As especificações devem incluir:  Impurezas/produtos de degradação:  Especificação para cada impureza/PD identificado;  Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤ identification threshold);  Total de impurezas/PD.  Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto acabado somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia ou se os limites no fármaco estiverem acima dos descritos nos guias internacionais  Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se monografias e especificações de capítulos gerais das farmacopéias.
  114. 114. Especificações de impurezas Qualificação ≤ 2g/dia: 0,15% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05% Identificação ≤ 2g/dia: 0,10% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05% Reporte ≤ 2g/dia: 0,05% ≥ 2g/dia: 0,03% 114
  115. 115. IFA registrado na ANVISA  Aciclovir  Ampicilina  Carbamazepina  Carbonato de lítio  Ciclofosfamida  Ciclosporina  Ciprofloxacino  Cl. de clindamicina  Clozapina  Efavirenz  Fenitoína  Fenitoína sódica  Lamivudina  Metotrexato  Claritromicina  Ácido pamidrônico  Bromoprida  Cilostozol  Desogestrel  Gestodeno  Sinvastatina  Nevirapina  D-penicilamina  Rifampicina  Ritonavir  Tiabendazol  Zidovudina  Azitromicina di-hidratada  Benzilpenicilina  Carbegolina  Carboplatina  Cefalexina  Cefalotina  Ceftazidima  Ceftriaxona  Cisplatina  Amoxicilina  Cl. de amiodarona  Cl de metiformina  Cl de paroxetina  Mazindol  Tibolona 115
  116. 116. 3. Documentação administrativa de registro Desenvolvimento da formulação  Desenvolvimento da formulação  Desenvolvimento do método de dissolução 116
  117. 117. Desenvolvimento da formulação 117
  118. 118. Desenvolvimento da formulação a. Resumo sobre o desenvolvimento da formulação; b. Estudos de compatibilidade IFA-excipientes e das características do IFA que influenciam a performance do medicamento; c. Detalhes de fabricação, caracterização, e controles com referência bibliográfica para suportar os dados de segurança para excipientes usados pela primeira vez em um medicamento ou em uma nova via de administração; d. Dados e discussão sobre a avaliação de eficácia do sistema conservante utilizado(s) na formulação; e e. Justificativa no caso de excesso de ativo 118 Difícil aceitação ANVISA
  119. 119. Etapas do desenvolvimento desenhado por qualidade Perfil do produto Atributos críticos de qualidade Desenho do espaço Estratégia de controle Melhoria contínua 119 O que é o produto? Quais as especificações? O que se conhece? Como se mantém? Posso fazer melhor?
  120. 120. Pharmaceutical Developement - ICH Q8  Desenhar um produto e processo de fabricação de qualidade que entreguem a performance do produto;  Conhecer o produto clinicamente, toxicologicamente, quimicamente…  Estabelecer desenho de espaço (design space), especificações e controles de fabricação;  Novo paradigma: Qualidade não deve ser testada no produto, ela deve ser inserida no produto pelo desenho e entendimento dos processos; 120
  121. 121. Novo paradigma – ICH Q8 121
  122. 122. Atividades de desenvolvimento Desenvolvimento da molécula ou avaliação do referência Avaliação das características do IFA Avaliação das características dos excipientes Avaliação da compatibilidade de excipientes (estudos binários) Desenvolvimento do processo de fabricação Estudos de formulação Avaliação do perfil de dissolução piloto Desenvolvimento do método de dissolução Fabricação de lote para piloto de BE Piloto de BE Refinamento do método de dissolução Refinamento do processo fabril Avaliação do lote para BE Estudo de estabilidade acelerado Estudo de BE Estudo de estabilidade longa duração 122
  123. 123. Estudos de compatibilidade IFA-excipientes 123 Stress
  124. 124. Excipientes - segurança  Novos excipientes:  Nunca utilizados em nenhuma forma farmacêutica  Nunca utilizados na via de administração  Utilizados em menor quantidade do que a proposta;  Referências para sustentar uso de excipientes:  Handbook de excipientes: https://www.medicinescomplete.com/about/publications.htm  Banco de dados de ingredientes inativos do FDA: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm 124
  125. 125. Eficácia do sistema conservante  Substâncias adicionadas à produtos de base aquosa, não estéreis a fim de proteger a formulação do crescimento microbiano inadvertidamente introduzido durante ou após o processo de fabricação ou no caso de repetidas retiradas de dose de embalagens multi-doses de produtos estéreis;  Não devem ser adicionados para substituição de boas práticas de manipulação;  Deve ser incluído na menor quantidade que se prove eficaz e abaixo do limite tóxico para humanos;  Avaliação no estudo de desenvolvimento: quantidades decrescentes em matrizes propositalmente contaminadas  Avaliação na estabilidade do acabado: Quantificação do conservante (em todos os pontos de estabilidade) e eficácia do Sistema conservante inicial e final - conside 125
  126. 126. Desenvolvimento do método de dissolução 126
  127. 127. O que é o teste de dissolução? Teste padronizado que mede a porção do fármaco: 1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e 2. Dissolvida no meio de dissolução em condições controladas durante um período de tempo definido; Em termos simples: 1. A forma farmacêutica se desintegra; 2. O fármaco então se dissolve no meio;  Quanto mais lenta a desintegração da forma farmacêutica, mais lenta a dissolução. 127
  128. 128. Dissolução e co-relação sistêmica 128
  129. 129. Equipamento e aparatos  Aparato 1 (cesta)  Aparato 2 (pás)  Aparato 3 (cilindro reciprocador)  Aparato 4 (célula flow-through)  Aparato 5 (pá sobre disco)  Aparato 6 (cilindro)  Aparato 7 (holder reciprocador) Escolha depende da forma farmacêutica e da finalidade do teste. 129
  130. 130. Etapas do desenvolvimento do método de dissolução Verificação do método de solubilidade •Especificidade/avaliação de perfil cromatográfico de tampões que serão utilizados no estudo •Demonstrar que não há pico eluindo onde se espera quantificar o IFA Solubilidade do IFA •Usar incubadora com agitação orbital e temperatura de 37⁰C±1⁰C •Solubilidade em equilíbrio •Tampões em pH fisiológico (pH 1,2 a 6,8) – 3 meios •Triplicata – calcular desvio %RSD •Justificar quantidade de tensoativo utilizada (sink condition) Desenvolvimento do método •3 curvas de dissolução em pH fisiológico; •Testar aparatos, velocidade e volume dos meios testados •Confirmar quantidade de tensoativo utilizado •Testar filtros x centrifugação, testar necessidade de deaeração •Justificar a escolha de especificação – mostrar discriminatoriedade do método 130
  131. 131. Importância do teste de dissolução Prever o desempenho in vivo da formulação; Garantir a qualidade lote a lote do medicamento; Orientar o desenvolvimento de novas formulações; Perfil comparativo:  Genérico/similar: Mostrar comparação ao referência  Todos: Assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento depois de alterações; Reflexo da qualidade da formulação!!!! 131
  132. 132. Fatores que afetam a dissolução  Características do fármaco:  Solubilidade: Alta ou baixa  Características da forma farmacêutica:  Liberação muito rápida;  Liberação rápida;  Liberação prolongada;  Liberação retardada. 132
  133. 133. Dissolução: Características do fármaco133
  134. 134. Sistema de classificação biofarmacêutica - BCS  Introduzido por Amidon et al. em 1995;  Classifica os fármacos em 4 grupos, levando em consideração:  Solubilidade aquosa na maior dosagem (de uma tomada única) – alta se dissolver em 250 mL dos meios  Permeabilidade intestinal 134 PermeabilidadeSolubilidadeClasse AltaAlta1 AltaBaixa2 BaixaAlta3 BaixaBaixa4
  135. 135. Dissolução: Características da forma farmacêutica135
  136. 136. Sólidos de liberação imediata  Forma farmacêutica em que a dose total da substância ativa é disponibilizada rapidamente após sua administração. Em ensaios in vitro apresenta, em geral, dissolução média de no mínimo 75% da substância ativa em até 45 minutos. Tal forma farmacêutica pode ainda apresentar tipos de dissoluções diferenciadas em rápida e muito rápida:  Liberação muito rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância ativa em até 15 minutos  Liberação rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância ativa em até 30 minutos RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica 136
  137. 137. Sólidos de liberação modificada  Liberação Prolongada: forma farmacêutica que apresenta liberação modificada em que a substância ativa é disponibilizada gradualmente da forma farmacêutica por um período de tempo prolongado;  Liberação Retardada: forma farmacêutica que apresenta liberação modificada em que a substância ativa é liberada em um tempo diferente daquele imediatamente após a sua administração. As preparações gastro- resistentes são consideradas forma de liberação retardada, pois são destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar a substância ativa no fluido intestinal; RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica 137
  138. 138. Quando os perfis são considerados similares?  Ausência do cálculo de F2 - Fármaco de alta solubilidade e formulação for de liberação imediata com dissolução muito rápida para ambos os medicamentos:  Fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário calculá-lo.  O coeficiente de variação no ponto de 15 minutos que não pode exceder 10%.  Calcular fator F2 (entre 50 e 100):  Utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos, excluindo o tempo zero;  Incluir apenas um ponto da curva após ambos os medicamentos atingirem a média de 85% de dissolução – evitar falsos positivos  O RSD para os primeiros pontos de coleta (40% do total de pontos coletados) não podem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o máximo de 10%.
  139. 139. Especificação representativa? 139
  140. 140. 3. Documentação administrativa de registro Produto terminado 140
  141. 141. Produto terminado a. Descrição detalhada sobre a fórmula completa, conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB); b. Quantidade de cada componente da fórmula e suas funções, incluindo os componentes da cápsula, e indicação das respectivas referências de especificações de qualidade; c. Descrição detalhada sobre a proporção qualitativa e quantitativa dos produtos intermediários utilizados na fórmula do produto terminado; e d. Justificativa quanto à presença de sulco no comprimido com os devidos testes. 141
  142. 142. Descrição da formulação – Anexo I142
  143. 143. Vinco/Sulco em comprimidos  Não há guia local para condução do estudo:  FAQ ANVISA tecnologia farmacêutica: 143 http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+GRMED.pdf?MOD=AJPERES 1. Genérico/Similar: Permitido só se tiver no referência 2. Controle de qualidade e estabilidade do comprimido partido (justificado pela cronicidade e posologia); 3. Unif. Dose unitária 4. Perda de massa na faixa de dureza 5. Friabilidade 6. Dissolução
  144. 144. Guia FDA144 http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm269921.pdf
  145. 145. Documentação administrativa de registro Produção do Produto terminado 145
  146. 146. Produção do Produto terminado a. Dossiê de produção referente a 1 (um) lote;  Nos casos em que a solicitação de registro se referir a mais de uma concentração, deverá ser apresentado para a maior e menor concentração, desde que as formulações sejam qualitativamente iguais, sejam proporcionais e sejam fabricadas no mesmo local e com mesmo processo produtivo. b. Nome e responsabilidade de cada envolvido na produção e no controle de qualidade e estabilidade, incluindo terceirizados; c. Fluxograma com as etapas do processo de fabricação mostrando onde os materiais entram no processo, identificando os pontos críticos do processo e os pontos de controle, testes intermediários; d. Tamanhos de lotes do produto terminado; e. Lista dos equipamentos envolvidos na produção, identificados por princípio de funcionamento (classe) e desenho (subclasse) com suas respectivas capacidades; f. Controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de aceitação realizados nos pontos críticos identificados no processo de fabricação, além dos controles em processo; e g. Relatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes, definição das etapas críticas de fabricação com as respectivas justificativas, parâmetros avaliados, e indicação dos resultados obtidos e conclusão. 146
  147. 147. Conceitos de proporcionalidade 1. Todos os componentes exatamente na mesma proporção (% do peso médio) em todas as dosagens; 2. Proporção (% do peso médio) esteja dentro do que é classificado como alteração moderada de excipientes: 147
  148. 148. Fluxograma do processo de fabricação148
  149. 149. Fluxo do processo de fabricação149
  150. 150. Descrição/Detalhamento dos Equipamentos150
  151. 151. Descrição dos equipamentos151
  152. 152. Classificação de equipamentos152 http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm346049.pdf SUPAC: Scale-up and post approval changes
  153. 153. Sumário de validação de processo153
  154. 154. Informações no sumário de validação de processo Recomenda-se que o relatório sumário inclua pelo menos os seguintes itens:  Breve descrição do processo produtivo incluindo parâmetros de operação, limites do processo e entrada de materiais;  Identificação de lotes avaliados;  Resumo das etapas críticas e variáveis presentes nas atividades e procedimentos do processo a ser investigado e as respectivas justificativas;  Lista dos equipamentos/instalações a serem utilizados durante o desenvolvimento do produto e escalonamento da produção;  Justificativa dos controles em processo propostos, dos respectivos critérios de aceitação e frequência dos testes a serem aplicados durante e após a validação;  Plano de amostragem com justificativa para a escolha dos pontos;  Métodos para registro e avaliação dos resultados;  Avaliação do processo em condições extremas (testes desafio/“pior caso”) nos quais se pode determinar a robustez do processo;  Cronograma de atividades de validação;  Resultados obtidos, considerando os desvios e conformidades observados e a variabilidade intra e inter lotes;  Conclusão, incluindo a avaliação sobre a possibilidade de reprodução em escala comercial. 154
  155. 155. Documentação administrativa de registro Controle de qualidade das matérias primas 155
  156. 156. CQ das matérias primas a. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para os excipientes, acompanhados de referência bibliográfica, feitos pelo fabricante do medicamento; b. Informações adicionais para os excipientes de origem animal de acordo com a legislação específica vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível; e c. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para o insumo farmacêutico ativo, acompanhados de referência bibliográfica, realizados pelo fabricante do medicamento. 156
  157. 157. Controle de qualidade RDC 17/2010 157
  158. 158. Controle de qualidade – RDC 17/2010 Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória. 158
  159. 159. Monografias compendiais  Se houver monografia nos compêndios reconhecidos pela ANVISA, deve obrigatoriamente seguir as especificações definidas;  Os métodos podem diferir desde que sejam validados conforme RDC 899/2003;  Farmacopeias reconhecidas (RDC 37/2009): Farmacopéia Alemã, Americana, Argentina, Britânica, Européia, Francesa, Internacional (OMS), Japonesa, Mexicana, Portuguesa 159
  160. 160. 160
  161. 161. Testes gerais para CQ de matérias primas  Identificação  Doseamento  Produtos de degradação  Impurezas orgânicas  Impurezas inorgânicas  Solventes residuais  Metais pesados  Arsênico  Perda por secagem  Água/Umidade  Tamanho de partícula  Solubilidade  Testes específicos para performance – em monografia ou a definir pelo usuário 161
  162. 162. Documentação administrativa de registro Controle de qualidade do produto terminado 162
  163. 163. CQ do produto terminado a. Especificações, métodos analíticos e laudo de análise, acompanhados de referência bibliográfica, incluindo relatórios de validação de método analítico; e b. Gráfico do perfil de dissolução, quando aplicável. 163
  164. 164. Testes convencionais por forma farmacêutica Testes Sólidos orais Suspensões Semi sólidos Líquidos Aparência x x x x Teor do ativo x x x x Uniformidade das doses unitárias x --- --- --- Quantificação de produtos de degradação x x x x Limites microbianos/patógenos/esterilidade x x x x Dissolução x x --- --- Friabilidade x --- --- --- Dureza x --- --- --- pH --- x x x Sedimentação pós agitação --- x --- --- Perda de peso (base aquosa) --- x x x Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x --- Claridade da solução --- --- --- x Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro somente) --- x x --- 164
  165. 165. Produtos de degradação RDC 58/2013 CP 68/2014165
  166. 166. Perfil de degradação 166
  167. 167. Decisão para realizar o estudo167 Estudo de degração forçada Parte bibliográfica Parte experimental Ativos Placebo Produto acabado 1. Condição controle 2. Ácida 3. Alcalina 4. Oxidante 5. Térmica seca 6. Fotolítica 7. Íons metálicos Buscar entre 10 a 30% de degradação
  168. 168. Resultados do estudo168 • Perfil de degradação potencial ou possível • O perfil de degradação real é avaliado na estabilidade do produto acabado; • Produtos de degradação devem seguir especificações da RDC 58/2013 – ICH Q1B
  169. 169. Impurezas no produto acabado 1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não são controladas, exceto se também forem produtos de degradação; 2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes: verificados em estudos de stress e estabilidade do placebo – não são controlados; 3. Produtos de degradação provenientes de interação com o fármaco – controlados:  Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress e nos estudos de estabilidade  Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos estudos de estabilidade 4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH, especialmente importantes para soluções – capítulo geral da USP
  170. 170. Produtos de degradação no produto acabado
  171. 171. Tamanho de partícula e permeabilidade172
  172. 172. Semi-solidos/Suspensões - Performance Apresentar resultados comparativos entre distribuição do tamanho de partícula/gotícula da condição anteriormente registrada e da nova condição; Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da distribuição do tamanho de partícula/gotícula; Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação cutânea da condição anteriormente registrada e da nova condição (ainda não é solicitado pois não tem guia local) 173
  173. 173. Limites microbianos174
  174. 174. Limites FB 5º edição 175
  175. 175. Limites FB 5º edição 176
  176. 176. Validação analítica177
  177. 177. O que é validação? • Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados; – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação • Process of defining an analytical requirement, and confirming that the method under consideration has performance capabilities consistent with what the application requires. – Eurachem: Fitness for purpose of analytical methods
  178. 178. Porque validar? • Demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos. – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos • A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabricação (BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular. – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
  179. 179. Quando validar? • Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina, levando-se em consideração as instalações e os equipamentos disponíveis. – Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório. – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação • No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada. – RDC 899/2003 – Validação analítica
  180. 180. Quando revalidar? • A metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias: – mudanças na síntese da substância ativa, – mudanças na composição do produto acabado, – mudanças no procedimento analítico. – Outras mudanças podem requerer validação dependendo da sua natureza. – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos • Alterações de formulação (excipiente, sabor, cor), alteração de especificações e métodos, inclusão de novo fabricante do fármaco ou alterações na sua rota de síntese, inclusão de nova concentração ou forma farmacêutica do medicamento, – RDC 48/2009 – Alterações pós registro
  181. 181. Requisitos prévios para validação Padrões de referência: 1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados (RDC 899/2003) • padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo valor é estabelecido por comparação a um padrão de referência (RDC 17/2010) – NÃO ACEITOS EM VALIDAÇÃO!!! • padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de degradação, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor é aceito sem referência a outros padrões (RDC 17/2010); – Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA (RDC 37/2009); – Caracterizado (primario): Análises para determinação absoluta da pureza e identidade;
  182. 182. http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material- Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372
  183. 183. Processos/Parâmetros da validação • No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir, – Especificidade e Seletividade – Linearidade – Intervalo – Precisão – Limite de detecção (sensibilidade) – Limite de quantificação – Exatidão – Robustez – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
  184. 184. Categorias de testes Categoria Finalidade I Testes quantitativos para a determinação do princípio ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas II Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de impurezas e produtos de degradação em produtos farmacêuticos e matérias- primas III Testes de performance (por exemplo: dissolução, liberação do ativo, etc) IV Testes de identificação
  185. 185. Ensaios necessários por categoria Parâmetro Categoria I Categoria II Categori a III Categori a IVQuantitativo Ensaio Limite Especificidade Sim Sim Sim * Sim Linearidade Sim Sim Não * Não Intervalo Sim Sim * * Não Precisão Repe Sim Sim Não Sim Não Repro ** ** Não ** Não Limite de detecção Não Não Sim * Não Limite de quantificação Não Sim Não * Não Exatidão Sim Sim * * Não Robustez Sim Sim Sim Não Não * pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico. ** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária.
  186. 186. Especificidade É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz Contém compostos semelhantes Contém fármaco Quantitativamente: Seleção entre o alvo e compostos semelhantes; Qualitativamente: Ausência de interferência na presença de compostos semelhantes (comprovar pureza cromatográfica do pico alvo) • Impurezas “disponíveis”: Contaminar amostra • Impurezas “indisponíveis”: Estudo de stress ou comparação de métodos
  187. 187. Limite de detecção – LD ou LoD • Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas (RDC 899/2003); – O limite de detecção é estabelecido por meio da análise de soluções de concentrações conhecidas e decrescentes do analito, até o menor nível detectável; – Métodos não instrumentais: Pode ser feita visualmente, onde o limite de detecção é o menor valor de concentração capaz de produzir o efeito esperado (mudança de cor, turvação, etc); – Métodos instrumentais: estimativa com base na relação de 3 vezes o ruído da linha de base. Pode ser determinado analisando 3 curvas contendo analito próximo ao limite de detecção ou de análise de amostras do branco;
  188. 188. Linearidade É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado (RDC 899/2003).  Análise de no mínimo 5 concentrações diferentes, conforme tipo de validação – usualmente 3 replicatas de cada concentração;  Coeficiente de correlação (mínimo 0,99), intersecção com o eixo Y, coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos da regressão linear e desvio padrão relativo.  Se não houver relação linear, realizar transformação matemática.
  189. 189. Precisão A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. – Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de um curto período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação = no mínimo, 9 determinações no linear do método, ou seja, 3 concentrações na baixa, média e alta, com 3 réplicas cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da concentração do teste (usualmente até 2%) – Precisão do sistema – uma preparação avaliada 6 vezes; – Precisão do método – 6 preparações avaliadas 1 vez;
  190. 190. Precisão  Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes. Para a determinação da precisão intermediária recomenda-se um mínimo de 2 dias diferentes com analistas diferentes (usualmente até 5%)  Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em laboratórios diferentes. Estes dados não precisam ser apresentados para a concessão de registro (usualmente até 5%)  A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação (CV%), não podendo ser superior a 5%
  191. 191. Exatidão  A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro.  Fármaco  Uso de metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza conhecida (padrão de referência);  Comparação dos resultados entre metodologias;  Forma Farmacêutica  Placebo contaminado com quantidade conhecida de fármaco ou da substância que se quer avaliar (no caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de degradação = comparação entre metodologias
  192. 192. Exatidão - Procedimento • 9 determinações contemplando o intervalo linear do procedimento: – 3 concentrações na baixa – 3 replicatas; – 3 concentrações na média – 3 replicatas; – 3 concentrações na alta – 3 replicatas; • Determinar a relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente
  193. 193. Robustez  A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua confiança durante o uso normal (RDC 899/2003)  Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliação da robustez. Constatando-se a susceptibilidade do método à variações nas condições analíticas, estas deverão ser controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento.
  194. 194. Intervalo  O intervalo especificado é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da aplicação pretendida do método.  É estabelecido pela confirmação de que o método apresenta exatidão, precisão e linearidade adequados quando aplicados a amostras contendo quantidades de substâncias dentro do intervalo especificado.
  195. 195. Estabilidade das soluções Não detalhada na RDC 899/2003; Necessária para garantir que o analito tem estabilidade no mínimo no tempo de análise; Importante para garantir as condições nas quais o analito é estável (refrigerado, ambiente) para estabelecer por exemplo,  soluções-mãe de compostos pouco disponíveis ou caros,  Tempo no qual as soluções podem ser mantidas para uma eventual investigação de resultados não conforme;
  196. 196. Relatório de validação • Art. 490. Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo do estudo, bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados. – Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação previamente estabelecidos. – Art. 492. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de qualificação e validação devem aprovar o relatório completo.
  197. 197. Exemplos de parâmetros para verificação de métodos Não há guia da ANVISA, cada laboratório deve fornecer racional para escolha dos parâmetros de verificação
  198. 198. Documentação administrativa de registro Embalagem primária e secundária funcional 201
  199. 199. Embalagem primária e secundária funcional a. Descrição do material de embalagem; e b. Relatório com especificações, método analítico e resultados do controle de qualidade de embalagem. 202
  200. 200. Materiais de embalagem 203
  201. 201. Documentação administrativa de registro Involtório intermediário 204
  202. 202. Documentação administrativa de registro Acessórios 205
  203. 203. Documentação administrativa de registro Estudo de estabilidade do produto terminado 206
  204. 204. Estabilidade do produto acabado a. Relatório com os resultados dos estudos de estabilidade acelerada e de longa duração conduzidos com 3 (três) lotes, protocolos usados, incluindo conclusões com relação aos cuidados de conservação e prazo de validade; b. Resultados de estudos de estabilidade para medicamentos que, após abertos ou preparados, possam sofrer alteração no seu prazo de validade original ou cuidado de conservação original; e c. Resultados do estudo de fotoestabilidade ou justificativa técnica para a isenção do estudo; 207
  205. 205. RE 01/2005 – condições de estabilidade 208 Tipo do estudo Pontos de análise Estabilidade acelerada 0, 3, 6 meses Estabilidade longa duração 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses Estabilidade acompanhamento Anualmente até prazo de validade Estudo acelerado + longa duração (6 meses) = prazo provisório de 24 meses
  206. 206. Testes obrigatórios por forma farmacêutica Testes Sólidos orais Suspensõ es Semi sólidos Líquidos Aparência x x x x Teor do ativo x x x x Quantificação de produtos de degradação x x x x Limites microbianos x x x x Dissolução x x --- --- Dureza x --- --- --- pH --- x x x Sedimentação pós agitação --- x --- --- Perda de peso (base aquosa) --- x x x Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x --- Claridade da solução --- --- --- x Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro somente) --- X X --- 209
  207. 207. Requisitos específicos para o registro de medicamentos novos, genéricos e similares 210
  208. 208. Requisitos específicos211
  209. 209. Equivalência Farmacêutica RDC 31/2010212
  210. 210. Equivalência Farmacêutica  Seguir orientações da RDC 31/2010;  Usar método e padrão compendial se disponível  Usar método de dissolução desenvolvido conforme NT 03/2013  Precede obrigatoriamente o estudo de BE  Compra de medicamento referência em território Brasileiro  Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA  http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Equi valencia+farmaceutica/Habilitados+Nacionais  Conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicáveis, microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois medicamentos são Equivalentes (registro de genéricos/similares e alterações pós registro de medicamentos):  Etapa físico química  Etapa microbiológica  Perfil de dissolução comparativo  Seguir templates disponibilizados pela ANVISA: ttp://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/Lk 213
  211. 211. 214 1. Perfil de dissolução com mesmo comportamento 2. Desvios conforme tipo de perfil: a. Muito rápido: 15 minutos ≤ 10% b. Demais:  40% pontos iniciais: ≤ 20%  Demais pontos: ≤ 10%
  212. 212. Bioequivalência RE 1170/2006215
  213. 213. Bioequivalência/BDR  Deve seguir orientações RE 1170/2006;  Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA • Realizado somente após EQFAR se teor entre teste e referência tiver diferência inferior a 5%;  Quantificação conforme ANVISA:  Lista de analito para quantificação  Lista de forma de administração  Escolha da dose depende da farmacocinética da molécula – RDC 37/2012;  Utilizando indivíduos saudáveis, acima de 18 anos, peso normal, que assinam termo de consentimento livre e esclarecido  Exceções para medicamento contendo fármacos tóxicos; 216
  214. 214. Quando não precisa fazer BE? I - soluções aquosas que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento comparador; II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram os requisitos descritos no inciso I; III - gases; IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e qualitativamente o mesmo veículo oleoso presente no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida; V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência 217
  215. 215. Quando não precisa fazer BE? VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento comparador. VII - Demais doses de um medicamento submetido à BE (se formulação proporcional); VIII - Medicamentos de classe 1 no sistema SCB (enviar dados in vitro comprobatórios), conforme lista da ANVISA Acido acetilsalicílico, cloridrato de propranolol, cloridrato de doxiciclina, dipirona, estavudina, fluconazol, hemitartarato de rivastigmina, isoniazida, levofloxacino, metoprolol, metronidazol, paracetamol, sotalol, ou temozolomida. 218
  216. 216. 219 Escolha da dose para estudo de BE
  217. 217. 220 Escolha da dose para estudo de BE
  218. 218. 221 http://www.uspharmacist.com/content/s/253/c/41306/ Parâmetros plasmáticos para BE f) dois medicamentos serão considerados bioequivalentes se os valores extremos do intervalo de confiança de 90% da razão das médias geométricas (ASC0-t teste/ASC0-t referência e Cmaxteste/Cmaxreferência) forem maiores que 0,8 e menores que 1,25. Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo, poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante, Tmax deverá também ser considerado;
  219. 219. Aditamento dos estudos de BE/BDR  Aditar diretamente à CETER – assuntos:  10416 - GENÉRICO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa  10415 - SIMILAR - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa  557 - NOVO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa 222 Documento Centro local Centro internacional 1. Folha de rosto conforme modelo Sim Sim 2. Justificativa para o aditamento Sim Sim 3. Comprovante de isenção de taxa Sim Sim 4. Identificação do estudo que consta na petição com base no modelo de declaração Sim Sim 5. Lista de outros estudos conforme modelo de comunicação de outros estudos realizados com o mesmo medicamento Teste Não Sim 6. Cópia do Certificado de Equivalência Farmacêutica; Relatório completo de BD/BE em formato digital PDF, gravado em CD; Não Sim 7. Planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t, ASC0-∞, CMAX e TMAX, calculados individualmente e valores individuais das concentrações plasmáticas do fármaco, separados por produto, para todas as fases do estudo Não (Sineb) Sim Enviar na forma impressa o relatório final + protocolo e aprovação do comitê de ética para todas as petições que requerem BE/BDR
  220. 220. Estudos Clínicos223
  221. 221. 224 Fases dos Estudos Clínicos https://cern-foundation.org/?page_id=292
  222. 222. Renovação de registro225
  223. 223. Documentação de renovação Quando? Primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do registro já concedido, deverão apresentar: I.Formulários de petição, FP1 e FP2, preenchidos e assinados; II.Comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária-TFVS e respectiva Guia de Recolhimento da União-GRU, ou isenção, quando for o caso; III.Sumário executivo em português referente ao período de cinco anos do Relatório Periódico de Farmacovigilância do mesmo período; e IV.Documento comprobatório de venda no último quinquênio de vigência do registro, contendo os números das notas fiscais emitidas no Brasil e a relação de estabelecimentos compradores em um mínimo de 1 (uma) nota fiscal emitida no País, por forma farmacêutica e concentração. 226
  224. 224. Disposições finais e transitórias227
  225. 225. Enfim...  A empresa detentora ou fabricante do medicamento poderá ser inspecionada para verificação in loco de dados e informações da petição de concessão e renovação do registro, a critério da Anvisa. (RDC 20/2015)  Será divulgada informação na página eletrônica da Anvisa com a decisão final da análise técnica da solicitação do registro do medicamento. (RDC 20/2015) 228
  226. 226. Após submissão na ANVISA e antes da aprovação229
  227. 227. Genéricos/Similar - Fluxo230 Escolha da molécula Prospecção de fabricantes da molécula Desenvolvimen to inicial da formulação Escolha dos excipientes Avaliação de possíveis processos produtivos Refinamento do desenvolvimen to da formulação Desenvolvimen to e validação de metodologia analítica Produção Lotes pilotos Avaliação da equivalência in vitro ao referência Estudos de estabilidade acelerada Estudos de Bioequivalênci a Estudos de estabilidade de longa duração Montagem do dossiê Submissão regulatória Aprovação
  228. 228. Filas de análise – 15/08/2015 Tipo de registro Tamanho da fila Processo mais antigo Generico/Similar 1066 processos 09/01/2009 Novo (incremental) 134 processos 22/12/2008 Novo (radical – eletrônico) 5 processos 05/06/2015 231
  229. 229. Medicamentos novos232 http://www.anvisa.gov.br/listadepeticoes/fila_tipo_produto.asp?nomeCombo=MEDICAMENTOS
  230. 230. Medicamentos novos233
  231. 231. Medicamentos Inovadores234
  232. 232. Medicamentos Inovadores235
  233. 233. Medicamentos Genérico/Similar236
  234. 234. Medicamentos Genérico/Similar237
  235. 235. Tempo de análise ANVISA238 http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cf8C
  236. 236. 239 Exigência Resposta OK? Sim Não ExigênciaAprovação Publicação Resposta OK? Não Indeferimento Recurso Julgamento OK? Indeferimento Publicação 120 dias 15 a 60 dias 30 dias 30 dias 120 dias 15 a 60 dias 30 dias 10 dias 2 anos 30 dias
  237. 237. Medicamentos novos240
  238. 238. Medicamentos Inovadores241
  239. 239. Medicamentos Genérico/Similar242
  240. 240. Motivos de indeferimento243
  241. 241. Referências e links 1. ANVISA – hotsite medicamentos - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos 2. Perguntas e Repostas Registro de medicamentos genéricos, novos e similares: Tecnologia Farmacêutica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+ GRMED.pdf?MOD=AJPERES 3. Bases técnicas e cinetíficas para aprovação de registro - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/Fila_de_analise/frmResultado.asp 4. Consulta medicamento referência ANVISA - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto +de+Interesse/Medicamentos+de+referencia 5. Passo a passo de peticionamento eletrônico - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6a87918045041a649e95feef4ebdb6ee/Peticio namento+eletr%C3%B4nico.pdf?MOD=AJPERES 244
  242. 242. Referências e links 6. Lista de medicamento referência em avaliação – http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/101a3e00460302feb136b57ffa9843d8/Lista+A+em+av alia%C3%A7%C3%A3o+29-10-2014.pdf?MOD=AJPERES 7. RDC 35/2012 – inclusão e exclusão de medicamento referência - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/84fce9804d642e10b823f9c116238c3b/RESOLU%C3%8 7%C3%83O+rdc+35+de+2012.pdf?MOD=AJPERES 8. NT 46/2013 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/640e56804eca7e149b239b8a610f4177/nota+tecnica +n+46_2013.pdf?MOD=AJPERES 9. ANVISA – hotsite medicamentos genéricos - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Medicamentos+genericos 10. Lista I da NT 46/2013 - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bxnZ 11. ANVISA – hotsite medicamentos similares - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/ft 12. ANVISA – hotsite medicamento similar único - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/b0T2 245
  243. 243. Referências e links 13. ANVISA – lista de similar e seus medicamentos de referência - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/f611970048af1f74ac42bc0a466faa84/Lista+sit e+01-06-15.pdf?MOD=AJPERES 14. ANVISA – hotsite Equivalência Farmacêutica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto +de+Interesse/Equivalencia+farmaceutica 15. RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/89d63480474597439fb9df3fbc4c6735/RDC_31 _2010_Disp%C3%B5e+sobre+a+realiza%C3%A7%C3%A3o+dos+Estudos+de+Equival%C3%AAn cia+Farmac%C3%AAutica+e+de+Perfil+de+Dissolu%C3%A7%C3%A3o+Comparativo.pdf?MO D=AJPERES 16. RDC 899/2003 – Validação analítica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/4983b0004745975da005f43fbc4c6735/RE_899_ 2003_Determina+a+publica%C3%A7%C3%A3o+do+Guia+para+valida%C3%A7%C3%A3o+de +m%C3%A9todos+anal%C3%ADticos+e+bioanal%C3%ADticos.pdf?MOD=AJPERES 246
  244. 244. Referências e links 17. RDC 37/2009 – Admissibilidade de farmacopeias - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e9d6f98048e524df8f859f466b74119d/RDC_37_2009_Tr ata%2Bda%2Badmissibilidade%2Bdas%2BFarmacop%C3%A9ias%2Bestrangeiras..pdf?MOD=AJPERES 18. ANVISA – hotsite Bioequivalência - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Bioequivalencia+e+Biodisponibilidade 19. ANVISA – forma de administração para estudos de BE - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b0be460049584ec18332dbb32cf0f1c1/Lista+1+03+08 +15.pdf?MOD=AJPERES 20. ANVISA – analito para determinação de BE - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/41b0228049584f91833bdbb32cf0f1c1/Lista+2+03+08+ 2015.pdf?MOD=AJPERES 21. ANVISA – lista de fármacos com ação no TGI – isentos de BE - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/5bcf8700486e643abdb7bf734e60b39c/02+Lista+3_13 _06_2012.pdf?MOD=AJPERES 247
  245. 245. Referências e links 22. ANVISA – hotsite bulário eletrônico - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/f4 23. RDC 137/2003 – frase de alerta - http://www.cff.org.br/userfiles/file/resolucao_sanitaria/137.pdf 24. ANVISA – hotsite bulas - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Bulas 25. RDC 47/2009 – bulas - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2e6206804745886991f3d53fbc4c6735/Microsoft+Wor d+-+RDC+n+47-09_bulas_vers%C3%A3o+republicada.pdf?MOD=AJPERES 26. ANVISA – hotsite rotulagem - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Rotulos 27. ANVISA – manual de identidade visual de rotulagem - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/fb84e68045c83f28a0bde2d10ee53f37/Manual+identi dade+visual+medicamentos+SUS_DAF_11_09_14_atualizad.pdf?MOD=AJPERES 248
  246. 246. Referências e links 28. ANVISA – hotsite clones - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Medicamentos+clones 29. RDC 31/2014 – clones - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/58c5ce80456c04e4a0f7a40bb3a02a58/RDC+31_2014 _CLONES.pdf?MOD=AJPERES 30. OS 06/2013 – indeferimento sumário genéricos e similares - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/a916590040388956b333f3dc5a12ff52/OS+N%C2%BA+ 06-2013.pdf?MOD=AJPERES 31. ANVISA – FAQ RDC 09/2015 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/d450ca8048c807258b6abf0a466faa84/Perguntas+e+ Respostas+SAT+-+RDC+09-2015.pdf?MOD=AJPERES 32. ANVISA – manual de submissão de DDCM - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/df82470047488da08cb0ae2e90f0f661/Microsoft+Wor d+-+Guia+de+Submiss%C3%A3o+do+DDCM+e+Protocolos+13-02- 2015+Vers%C3%A3o+Final_corrigida.pdf?MOD=AJPERES 249
  247. 247. Referências e links 33. ANVISA – manual alteração DDCM - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/901cfa804782f534b323fbfe096a5d32/Manual+Para+S ubmiss%C3%A3o+de+Emendas+Modifica%C3%A7%C3%B5es+Cancelamentos+e+Suspens%C3%B5es .pdf?MOD=AJPERES 34. ANVISA – manual qualidade DDCM sintéticos - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/69072a004782f6e8b335fbfe096a5d32/Manual+de+su bmiss%C3%A3o+dos+requisitos+de+qualidade_sint%C3%A9ticos+%285%29.pdf?MOD=AJPERES 35. ANVISA – hotsite relatórios gerenciais - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/0a 36. ANVISA – hotsite resultado de priorização de análise - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/YSf 37. ANVISA – hotsite workshop validação – dez/2013 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Workshop 38. ANVISA – bulário eletrônico - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp 39. ANVISA – manual de vocabulário controlado - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/497d908047458b5f952bd53fbc4c6735/vocabulario_c ontrolado_medicamentos_Anvisa.pdf?MOD=AJPERES 250
  248. 248. Referências e links 41. ANVISA – avaliação de medicamentos novos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/kf 42. ANVISA – uso de consultores ad hoc para avaliação de eficácia - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cwp 43. ANVISA – fluxo de encaminhamento para consultor ad hoc - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/QI 44. ANVISA guia ADF para HAS - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/600d4a0047458ec797d6d73fbc4c6735/Guia+para+Registro+de+Associa%C3%A7%C3%B5es+e m+Dose+Fixa+para+o+Tratamento+da+Hipertens%C3%A3o+Arterial.pdf?MOD=AJPERES 45. ANVISA – guia para ADF - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/979397004745767a8465d43fbc4c6735/Guia+para+Registro+de+Novas+Associa%C3%A7%C3%B 5es+em+Dose+Fixa.pdf?MOD=AJPERES 46. ANVISA – hotsite consultas bancos de dados - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bSOe 47. ANVISA – lista de preços de medicamentos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/UfT 48. ANVISA – consulta CBPF - http://www.anvisa.gov.br/certificadoBoasPraticas/principal/index.asp 49. ANVISA – consulta medicamentos - http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/Consulta_Produto/consulta_medicamento.asp 50. ANVISA – lista preço máximo medicamentos – julho/2015 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/db3c07804943443db0e8f9b32cf0f1c1/LISTA+CONFORMIDADE_2015-07-20.pdf?MOD=AJPERES 51. ANVISA – hotsite descontinuação medicamento - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cWw8 251
  249. 249. OBRIGADA!!! Contato: rodrigues.van79@gmail.com Celular: (11) 99615-4185 252

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