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Registro de medicamentos novos,
similares e genéricos
RDC 60/2014
22/08/2015
1
2
Vanessa Rodrigues Lopes
Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
– USP, São Paulo com especialização em fármacos e medicamentos. Possui vários cursos de
especialização nas áreas de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos
Regulatórios por associações independentes. Experiência de 10 anos adquirida nas empresas
Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de qualidade e Eurofarma na área de
assuntos regulatórios onde atua como Especialista em assuntos regulatórios, como link entre as
áreas técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e
treinamentos técnicos internos. Responsável pelos contatos técnicos com a ANVISA para desenho
de projetos e participação ativa nas discussões de entidades para revisão da legislação técnica
atual.
Contextualização Histórica
Brasileira de registro3
Contexto Brasileiro4
1996: Retorno do reconhecimento brasileiro do direito de patentes
Até 1999: Medicamentos inovadores e medicamentos similares
 Fabricantes escolhiam o medicamento referência para suas cópias;
 Não era necessário comprovação de equivalência terapêutica;
 Era permitido registro de formas farmacêuticas e dosagens diferentes
em relação ao medicamento referência escolhido;
 Similares identificados por marca ou denominação geral;
Contexto Brasileiro5
1999:
 Janeiro: Criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)
- Lei n° 9782, de 26/01/1999
 Fevereiro: Publicação da Lei dos Genéricos - Lei n° 9787, de
10/02/1999
– Introduz conceitos de equivalência farmacêutica,
bioequivalência e intercambialidade;
– Estabelece um novo padrão para o desenvolvimento e o registro
de medicamentos no Brasil
– Estabelece preço para produtos genéricos (mínimo 35% menores
que os medicamentos de referência);
Evolução regulatória
e
Pilares do medicamento6
7
Lei 6360/76
Lei 9787/99
RDC 135/03
(Genéricos)
RDC 134/03
(Adequações)
RDC 133/03
(Similar)
RDC 136/03
(Novo)
RDC 16/07
(Genéricos)
RDC 17/07
(Similar)
RDC 60/14
(Registro)
Registro de
medicamentos sintéticos
e semi-sintéticos
Qualidade
Segurança
Eficácia
8
Novo/Inovação Genérico/Similar
Desenvolvimento, BPF,
Controle de qualidade,
validação analítica,
qualificações, treinamentos
Desenvolvimento, BPF,
Controle de qualidade,
validação analítica,
qualificações, treinamentos
Estudos toxicológicos, pré
clínicos e clínicos fase I e II
(BDR se inovador incremental)
Equivalência Farmacêutica e
BE comparativa ao
medicamento de referência
Estudos clínicos de fase III Equivalência Farmacêutica e
BE comparativa ao
medicamento de referência
Organograma ANVISA9
Medicamento novo (radical)10
Genéricos/Similar - Fluxo11
Consultar lista
medicamento
referência
Desenvolvimento do
produto
Estudos de
estabilidade
acelerada
RE 01/2005
Avaliação da
equivalência in vitro
ao referência
RDC 31/2010
Estudos de
Bioequivalência
RE 1170/2006
Estudos de
estabilidade de longa
duração
RE 01/2005
Montagem do dossiê
RDC 60/2014
Submissão regulatória
Exigências Aprovação
Ciclo de vida – novo/genérico/similar
Submissão
• RDC 60/2014
Exigência
Publicação
HMP
• RDC 48/2009 – CP 18/2015 (anualmente)
Alterações
pós registro
• RDC 48/2009 – CP 18/2015 (sempre que alteração)
Renovação
• RDC 60/2014 (a cada 5 anos)
12
RDC 60/2014
Registro de medicamentos
13
RDC 60/2014 – 13/10/2014
Dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de
medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos,
classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras
providências.
 Vigência: 90 dias após sua publicação em DOU - 11/01/2015
 Substitui integralmente as seguintes normas:
1. RDC 136/2003 – Registro e renovação de medicamentos novos
2. RDC 16/2007 – Registro e renovação de medicamentos genéricos
3. RDC 17/2003 – Registro e renovação de medicamentos similares
14
Organização da norma
Capítulo I – Disposições Iniciais: Objetivos, abrangência e definições
Capítulo II – Disposições Gerais
Capítulo III – Requisitos Gerais para o Registro
1. Das medidas Antecedentes ao registro de Medicamento novo
2. Das medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Genérico e Similar
3. Da documentação administrativa
4. Da documentação técnica da qualidade
 Sobre o IFA
 Sobre o desenvolvimento da formulação
 Sobre o produto terminado
 Sobre a produção do produto terminado
 Sobre o CQ das matérias primas
 Sobre o CQ do produto terminado
 Sobre embalagem (primaria, secundária e funcional)
 Sobre o envoltório intermediário
Organização da norma
Capítulo IV - dos requisitos específicos para o registro de medicamento novo
1. Do registro de medicamento novo
2. Do registro de nova associação
3. Do registro de nova associação em dose fixa
4. Do registro de nova forma farmacêutica
5. Do registro de nova concentração
6. Do registro de nova via de administração
7. Do registro de nova indicação terapêutica
8. Do Registro de Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo já Registrado;
9. Dos Estudos de Biodisponibilidade Relativa
Capítulo V – Dos requisitos específicos para o registro de medicamento
genérico e similar
1. Dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução;
2. Dos Estudos de Bioequivalência;
Capítulo VI – Da renovação de registro
Capítulo VII – Das disposições finais e transitórias
Divisão da norma
Medidas
antecedentes
Documentação
administrativa
Documentação da
qualidade
Requisitos
específicos
Submissão do registro
17
Capítulo I
Disposições Iniciais: Objetivos,
abrangência e definições18
Conceitos
MEDICAMENTO NOVO:
Medicamento com Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) não registrado no
país, seus novos sais, isômeros ou mistura de isômeros, ésteres, éteres,
complexos ou demais derivados igualmente não registrados;
 Inovação radical - desenvolvimento de nova molécula não registrada
no país;
 Inovação incremental - desenvolvimento de melhorias em relação a
um medicamento já registrado no país;
19
Conceitos
INOVAÇÕES INCREMENTAIS DA RDC 60/2014:
 Nova associação (kit)
 Nova associação em dose fixa
 Nova forma farmacêutica
 Nova concentração
 Nova via de administração
 Nova indicação terapêutica
 Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento
Novo já Registrado;
20
Conceitos
MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA (Inovador ou incremental):
Produto inovador registrado no órgão federal responsável pela
vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto
ao órgão federal competente, por ocasião do registro.” (Lei nº.
9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de 13/10/2014)
21
Eleito pela ANVISA
Conceitos
MEDICAMENTO GENÉRICO:
medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que
se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido
após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de
outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia,
segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua
ausência, pela DCI.” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de
13/10/2014)
22
Conceitos
MEDICAMENTO SIMILAR:
Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos,
apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica, e que é
equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável
pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características
relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser
identificado por nome comercial ou marca; (Medida Provisória nº
2.190-34, de 2001 e RDC 60/2014 de 13/10/2014);
23
Conceitos
PRODUTO FARMACÊUTICO INTERCAMBIÁVEL:
equivalente terapêutico de um medicamento de referência,
comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e
segurança (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999)
Dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se
eles são equivalentes farmacêuticos e, após administração na mesma
dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são
essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de
bioequivalência apropriados
24
Conceitos
EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS:
Medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de
administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é,
mesmo sal ou éster da molécula terapêutica
 Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da
Farmacopeia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros
compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos
aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros
padrões de qualidade e desempenho.
 Formas farmacêuticas de liberação modificada que requerem reservatório
ou excesso podem conter ou não a mesma quantidade da substância
ativa, desde que liberem quantidades idênticas da mesma substância
ativa em um mesmo intervalo posológico (RDC 31/2010 e RDC 60/2014)
25
Conceitos
BIOEQUIVALÊNCIA:
 Demonstração de biodisponibilidade equivalente entre
produtos, quando estudados sob um mesmo desenho
experimental
BIODISPONIBILIDADE:
 Velocidade e extensão de absorção de um princípio ativo
proveniente de uma forma farmacêutica, a partir de sua curva
concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção
na urina, medida com base no pico de exposição e na
magnitude de exposição ou exposição parcial (RDC nº 60/2014)
26
Medicamento
RDC 60/14
Princípio Ativo
RDC 45/2012
Estabilidade
Excipientes
Embalagem
RDC 71/09
Rotulagem
RDC 47/09
Bula
Estudos in vitro
RDC 31/10
EQFAR
RE 01/2005
Estabilidade
RDC 899/03
Validação
RDC 58/13
Impurezas
NT 03/13
Dissolução
Estudos in vivo
RE 09/15
DDCM
RE 1170 BE
BPF
RDC 17/10
27
Capítulo II
Disposições Gerais
28
Informações gerais
 Todos os documentos encaminhados em via impressa, numerados e rubricados;
 Documentos em português, inglês ou espanhol;
 Documentos oficiais (BPF, CPP): Tradução juramentada
 Apresentados na ordem descrita na regulamentação
 Check list de documentos por petição:
https://www9.anvisa.gov.br/peticionamento/sat/Consultas/ConsultaAssunto
Persistir.asp
 Documento em pdf com busca textual (OCR) e marcadores
 Inovação radical: peticionamento eletrônico
 Apresentações em conformidade com regime posológico/indicação
 Dados de estudo clínico: Enviar todas as referências (favoráveis ou não)
29
Informações gerais
 Tamanho de lote = utilizado nos estudos de eficácia (biolote)
 Genéricos/Similares: Tamanho do lote de bioequivalência
 Novo/Inovadores: Tamanho do lote dos estudos clínicos
 Permitido registrar faixa de tamanho de lote:
 Tamanho de lote “até dez vezes” (biolote: 100.000 unidades)
 Perfil de dissolução comparativo com o biolote
 Protocolo do estudo de estabilidade
 Histórico de alterações (novos/inovadores)
 Permitido inclusão de local de fabricação do ativo ou do acabado:
 Perfil de dissolução comparativo com o biolote
 Relatório do estudo de estabilidade
30
Farmacovigilância
 Dados de farmacovigilância protocolados direto à área
 Medicamento não comercializado em outros países: Plano de
farmacovigilância/Minimização de riscos
 Medicamento já comercializado em outros países: relatório de
farmacovigilância atualizado
31
ANVISA - poderes
 Art. 12. A Anvisa poderá, a seu critério e mediante justificativa
técnica, exigir provas adicionais de qualidade de
medicamentos e requerer novos estudos para comprovação de
qualidade, segurança e eficácia.
 § 1º A Anvisa poderá solicitar à empresa os dados brutos dos
ensaios clínicos e não clínicos, assim como os dados de qualidade
do medicamento.
 § 2º A exigência de provas adicionais poderá ocorrer mesmo após
a concessão do registro.
32
Capítulo III
Dos requisitos gerais para o registro
1. Medidas antecedentes ao registro
2. Documentação administrativa
3. Documentação técnica da qualidade
33
1. Medidas Antecedentes ao
registro de medicamento novo
34
Medicamento novo (radical)35
Fases da pesquisa clínica36
http://www.bndes.gov.br/SiteBNDES/export/sites/default/bndes_pt/Galerias/Arquivos/conhecimento/bnset/set3602.pdf
ANVISA – fluxo estudos clínicos37
 CEP: Comitê de ética em pesquisa
 CONEP: Comitê Nacional de ética em pesquisa
 DDCM: Dossiê de desenvolvimento clínico de medicamento
DDCM
180dias(Brasil)
90dias(multi)
Estrutura DDCM e norma anterior38
DDCM – IFA
1. Características físico-químicas e organolépticas;
2. Método geral de obtenção
a. Informações gerais
b. Processo de fabricação
c. Metodologia analítica validade
d. Especificações/limites aceitáveis
e. Resultados de estudo de estabilidade
‒ Completos para EC de fase III
‒ Suficientes para EC de fase I e II
39
DDCM – Medicamento Experimental
1. Lista de todos os componentes e composição quantitativa;
2. Descrição geral do processo de fabricação e embalagem;
a. Informações gerais
b. Informações sobre as etapas de fabricação
c. Informações sobre os excipientes
‒ Excipientes farmacopeicos
‒ Excipientes novos
d. Embalagem
3. Metodologia analítica e limites aceitáveis
‒ Fase I – verificação de métodos
‒ Fase II e III – validação completa
4. Resultados do estudo de estabilidade
40
DDCM – Placebo
1. Composição;
2. Características organolépticas;
3. Processo de fabricação;
4. Controles analíticos;
41
DDCM – Outros documentos
1. Documento de EET;
2. Análise crítica de estudos farmacológicos e toxicológicos não
clínicos;
3. Análise crítica de estudos clínicos já realizados (se aplicável);
4. Autorização do detentor do DDCM (se aplicável);
5. Informação sobre o processo de registro do medicamento
experimental (se aplicável);
6. Toda documentação em CD com busca textual;
42
Genéricos/Similar - Fluxo43
Consultar lista
medicamento
referência
Desenvolvimento do
produto
Avaliação da
equivalência in vitro
ao referência
RDC 31/2010
Estudos de
estabilidade
acelerada
RE 01/2005
Estudos de
Bioequivalência
RE 1170/2006
Estudos de
estabilidade de longa
duração
RE 01/2005
Montagem do dossiê
RDC 60/2014
Submissão regulatória
Exigências Aprovação
Lista de referência ANVISA44
Para solicitar inclusão de referência:
1. Justificativa técnica;
2. Formulário de solicitação da RDC 35/2012;
 Se não disponível no comércio, enviar provas da indisponibilidade;
 Não é possível solicitar comparador internacional que não seja de uso hospitalar
ou de programas do governo;
Formulário de solicitação de indicação de
medicamento referência
45
Medicamentos que não podem ser genéricos/similares
I. Produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano;
II. Medicamentos fitoterápicos;
III. Medicamentos específicos;
IV. Medicamentos dinamizados;
V. Medicamentos de notificação simplificada;
VI. Antissépticos de uso hospitalar;
VII. Produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos;
VIII. Radiofármacos;
IX. Gases medicinais; e
X. Outras classes de medicamentos que venham a possuir legislação específica para
seu registro.
46
2. Documentação administrativa
de registro
 Peticionamento do protocolo
 Embalagem – RDC 71/2009
 Certificado de boas práticas de fabricação
47
Aspectos Gerais
 Usar papel formato A4
 Apresentar documentação na sequencia dos check lists;
 Utilizar folhas separadoras de cores diferentes para separar os documentos
de cada item do check list;
 Separar em volumes contendo 200 folhas cada;
 Usar colchetes para agrupar as folhas de cada volume do processo;
 A primeira folha do volume deverá informar o número do volume e as
páginas que estão contidas;
 Não encadernar ou plastificar;
 Mídias (CD) devem estar em embalagem colada à folha A4;
48
Aspectos Gerais
 Petição individual por forma farmacêutica, mesmo que
diferentes medicamentos de referência;
 Todas as concentrações na mesma petição;
49
Sildenafila
Injetável
Viagra
•25 mg
•50 mg
•100 mg
Revatio
•20 mg
Sildenafila
comprimido
Viagra
•25 mg
•50 mg
•100 mg
Revatio
•20 mg
2. Documentação administrativa
de registro
Peticionamento do processo
50
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/passoapasso.html
Peticionamento do registro
1. Acesso ao sistema da ANVISA;
2. Petição eletrônica e pagamento de taxa
a. Entrega de documentação em papel
b. Entrega documentação online (não aplicável para novos,
similares e genéricos);
3. Petição manual e pagamento de taxa
a. Entrega de documentação em papel
51
Acesso ao sistema ANVISA52
Acesso ao sistema ANVISA53
Acesso ao sistema ANVISA54
Acesso ao sistema ANVISA55
Petição Eletrônica56
Petição Eletrônica57
Petição Eletrônica58
Petição Manual59
Petição Manual60
Petição Manual61
Petição Manual62
Petição Manual63
Petição Manual64
Petição Manual65
FP1 - preenchimento66
 Classe terapêutica
 Lista referência
 Consulta produto
 Forma física
 D.C.B
FP1 -
exemplo
67
FP2 - preenchimento68
 Assunto petição
 Restrição de uso
 Cuidados de
conservação
 Embalagens
FP2 – Apresentação do produto69
FP2 -
exemplo
70
Registro eletrônico de
medicamentos novos
Inovação radical71
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b69d2900474581508da0dd3fbc4c6735/MANUAL+DO+REGISTRO+ELETRONICO_SUBST%C3%82NCIA_
PRODUTo+4.pdf?MOD=AJPERES
Divisões para o registro72
2. Documentação administrativa
de registro
Embalagem – RDC 71/2009
73
Embalagens
Embalagem – invólucro, recipiente ou qualquer forma de
acondicionamento, removível ou não, destinada a cobrir, empacotar,
envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, medicamentos (Lei
nº6.360, de 23/09/1976, e Resolução-RDC nº 71, de 22/12/2009);
 Embalagem primária – embalagem que mantém contato direto com o medicamento;
 Embalagem secundária – embalagem externa do produto, que está em contato com a
embalagem primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma ou mais embalagens
primárias;
 Embalagem secundária funcional – aquela que oferece proteção adicional ou serve para
liberar a dose do produto;
 Envoltório intermediário – embalagem opcional que está em contato com a embalagem
primária e constitui um envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível, podendo
conter uma ou mais embalagens primárias, conforme aprovação da Anvisa
74
Necesidade Primária
Secundári
a
Nome comercial do medicamento; X X
DCB em letras minúsculas; X X
Concentração de cada princípio ativo, por unidade posológica; X X
Via de administração; X X
Número do lote X X
Data de fabricação X X
Data de validade X X
Quantidade total de peso líquido, volume e unidades
farmacotécnicas
X
Quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as
apresentações (se aplicável);
X
Forma farmacêutica; X
Composição qualitativa, conforme DCB, e quantitativa de cada
princípio ativo, incluindo, quando aplicável, a equivalência sal
base;
X
Código de barras X
75
Necesidade Primária Secundária
Restrição de uso por faixa etária, indicando a idade mínima, em
meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso do
medicamento, ou "USO ADULTO e PEDIÁTRICO“ se não houver
restrição registrada;
X
Cuidados de conservação, indicando a faixa de temperatura e
condições de armazenamento, conforme estudo de estabilidade
do medicamento;
X
Nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil (registrado
por);
X X
Nome e endereço da empresa fabricante e local de fabricação
(fabricado por);
X
Nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento
for importado, citando a cidade e o país precedidos pela frase
"Fabricado por" e inserindo a frase "Importado por:" antes dos dados
da empresa titular do registro;
X
CNPJ do titular do registro; X
Expressão "Indústria Brasileira", quando aplicável; X
Nome do responsável técnico, CRF e sigla do estado; X
Sigla "MS" adicionada ao número de registro no Ministério da Saúde X
Frases de advertência conforme RDC 60/2010 X
76
Necesidade Primária Secundária
Informações ao paciente, indicação e contra-indicação – vide
bula com letra maior que 1,5 mm
X
Frase “TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO
ALCANCE DE CRIANÇAS”
X
Presença de tinta reativa na lateral da embalagem e lacre ou selo
de segurança sob ele a palavra “qualidade”
X
Nome comercial e denominação genérica com letra maior que 1,5
mm e obedecendo a proporcionalidade;
X
Em mesmo destaque e no mesmo campo de impressão, em
tamanho de 50% do nome comercial, a denominação genérica
seguindo DCB;
X
Telefone do SAC da empresa titular do registro ou de sua
responsabilidade
X X
77
2. Documentação administrativa
de registro
Certificado de boas práticas de fabricação - CBPF
78
Importância das Boas Práticas de
Fabricação
BPF de medicamentos é a parte da garantia da
qualidade que assegura que os produtos sejam
fabricados em conformidade e controlados em
relação aos padrões de qualidade solicitados pelo
registro sanitário do produto. As BPF de
medicamentos estão relacionadas com os
procedimentos de fabricação e de controle da
qualidade.
Auditoria CBPF: Bi-anual
http://www.anvisa.gov.br/certificadoBo
asPraticas/principal/index.asp
Reclamações e Recolhimento do Produto
Inspeção e auditoria
Qualificação e Validação
Controle de Qualidade
Documentação e Rastreabilidade
Treinamentos
Controle de Riscos
Pilares da RDC 17/2010
Medicamento importado
 Poderá ser aceito CBPF do país se houver equivalência das
medidas de controle de boas práticas com a ANVISA;
 Intermediários: Poderá ser apresentado documento de
comprovação de boas práticas de fabricação emitido pelo
órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante.
 Cópia do protocolo de solicitação de inspeção + certificado
CBPF do país de origem (impede a aprovação)
 Documentos de compromissos assumidos com outras agências;
81
3. Documentação técnica da
qualidade
 Insumo farmacêutico ativo
 Desenvolvimento da formulação
 Produção do produto terminado
 CQ das matérias primas
 CQ do produto terminado
 Embalagem primária e secundária funcional
 Involtório intermediário
 Acessórios
 Estudos de estabilidade do produto terminado
82
3. Documentação administrativa
de registro
Insumo farmacêutico ativo
 Estereoquímica, isomeria e quiralidade
 Solubilidade - Conceito de classificação BCS
 Tamanho de partícula
 Polimorfismo
 Estabilidade – RDC 45/2012
 Especificações do IFA
83
Informações para o IFA
a. Nomenclatura: Denominação Comum Brasileira (DCB);
b. Estrutura: fórmula estrutural, estereoquímica relativa e absoluta, fórmula
molecular, e massa molecular relativa;
c. Propriedades físico-químicas: forma física, relação sal/base, ponto de fusão,
solubilidade, tamanho de partícula e pKa;
d. Nome do(s) fabricante(s) do(s) IFA(s) com os respectivo(s) endereço(s) e
documento do órgão oficial sanitário do país de origem comprovando
autorização para a atividade de fabricar IFA;
e. Descrição do processo de síntese: fluxograma do processo de síntese, incluindo
fórmula molecular, estruturas químicas dos materiais de partida, intermediários e
respectivas nomenclaturas, solventes, catalisadores, reagentes e o IFA,
contemplando a estereoquímica;
84
Informações para o IFA
f. Elucidação da estrutura e outras características e impurezas: confirmação da
estrutura e informação sobre potencial isomerismo estrutural e geométrico,
rotação óptica específica, índice de refração, quiralidade, potencial de formar
polimorfos, discriminando as suas características e de outros polimorfos
relacionados ao IFA, e informações sobre impurezas;
g. Controle de qualidade: especificações, justificativa das especificações para IFA
não farmacopeico, métodos analíticos utilizados e validação e laudo de análise
de um lote emitido pelo fabricante do IFA;
h. Estabilidade: um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados,
conforme legislação específica vigente, incluindo os resultados de estudos de
degradação forçada e condições de stress e respectivos procedimentos
analíticos, bem como as conclusões sobre o prazo de validade ou data de
reteste e material de embalagem.
85
Estereoquimica, isomeria e
quiralidade
86
Estereoquímica
Envolve o estudo do arranjo espacial relative
dos átomos dentro das moléculas
É sinônimo da atividade optica que uma
molécula quiral possui;
Também conhecida como quimica “3D” pois
estuda a conformação especial de uma
molécula;
87
Estereoquímica88
Isômeros constitucionais
São moléculas com a mesma formula química
mas diferentes estruturas de átomos e ligações:
89
Estereoisômeros – Isômeros espaciais
São moléculas distintas com a mesma sequencia de ligação de átomos
mas com uma orientação espacial diferente se dividem em:
 Enântiomeros: Imagens espelhadas
 Diasteroisômeros: Não espelhadas
90
91
Solubilidade
Conceito de classificação
BCS92
Conceitos – BCS ou SCB
SOLUBILIDADE:
 Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem mais alta (em
tomada única) de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH
entre 1,0 e 8,0.
 Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é menor ou igual a 250;
PERMEABILIDADE:
 Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade absoluta é maior que
90% na ausência de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este
parâmetro é determinado experimentalmente.
93
Classificação BCS e exemplos
94
http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/
Tamanho de partícula95
Tamanho de partícula, biodisponibilidade e dissolução
96
Tamanho de partícula importante para
fármacos de baixa solubilidade – BCS
classe II ou classe IV.
Deve ser definido antes do estudo de BE e
mantido para o biolote e lotes produtivos.
Polimorfismo97
Definição de polimorfos
 É a habilidade de uma substância existir como duas ou mais fases
cristalinas que tem diferentes arranjos ou conformações das moléculas
em sua estrutura cristalina.
Mesma entidade quimica diferentes formas;
Associados a diferentes propriedades físicas do
fármaco
 Polimorfismo pode interferir na qualidade, eficácia e segurança do
medicamento
98
Tipos de polimorfismo
 Formas cristalinas com diferentes arranjos ou
conformações das moléculas na estrutura cristalina;
 Formas amorfas consistindo de arranjos desordenados
das moléculas que não possuem uma estrutura
cristalina distinguivel;
 Solvatos consistindo de formas contendo quantidades
estequimétricas ou não de solventes incorporados.
Podem ser hidratos (água) ou solvatos (outros solventes)
99
Importância do polimorfismo
 Diferentes formas polimórficas
tem diferentes propriedades
quimicas e físicas:
 Ponto de fusão, Reatividade
quimica, Solubilidade aparente,
Taxa de dissolução, Propriedades
opticas e mecânicas, Pressão de
vapor, Densidade
 Estas propriedades tem um
efeito direto na habilidade de
processar e/ou fabricar o
fármaco ou o produto
acabado:
 Estabilidade do produto acabado,
Dissolução, Bioequivalência
100
5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-
thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten
polymorphs: The structure of themolecule is shown in
the figure. The systemhas been named ROY for its
red,orange, andyellowcrystal colors.
Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y),
red prisms (R), orange needles (ON), orange plates
(OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and
red plates (RPL).
Estabilidade – RDC
45/2012
 Estudo de estress/degradação forçada
 Fotoestabilidade
 Estabilidade
101
Estabilidade – RDC
45/2012
 Estudo de estress/degradação forçada
102
Material de partida
Intermediário
Fármaco
Produto acabado
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Reagentes
Solventes
Catalisadores
Solventes?
Impurezas do
material de partida
Derivados
Derivados
Degradação
Interação com
excipientes
Interação com
excipientes
Impurezas/Produtos de degradação
Potenciais Impurezas
1. Resíduo do material de partida
2. Resíduo dos intermediários
3. Impurezas no material de partida
4. Reagentes
5. Solventes
6. Catalisadores
7. Derivados da reação
8. Produtos de degradação
9. Reações fármaco-excipiente
10. Reações formulação-embalagem
Possíveis
 Realização de estudos de stress:
 Stress ácido
 Stress básico
 Stress por calor
 Stress por umidade
 Stress por oxidação
 Fotoestabilidade
 Íons metálicos
 Garantir degradação de no mínimo 10% do ativo (evitar degradação secundária);
 Em cada fabricante do fármaco
 Para cada forma farmacêutica/dose/associação do medicamento
Condições para estudo de stress - WHO
105
Estabilidade – RDC
45/2012
 Fotoestabilidade
106
Fotoestabilidade - IFA
 Utilizando um lote do IFA (+2 se não conclusivo);
 Composto de duas partes
 Degradação forçada
 Estudo confirmatório:
 Luz padrão de emissão D65 (luz do dia)/ID65 (luz indireta de interiores), como uma
lâmpada fluorescente artificial combinando emissão visível e UV;
 Usar filtro para eliminar radiação abaixo de 320 nm
 Uma proporção significativa da luz UV deve estar entre 320 e 360 nm e entre 360 e
400 nm;
 Expostas a no mínimo 1,2 milhões de lux horas, integrados a uma energia UV
próxima de no mínimo 200 watt horas/m2
 Amostras expostas e amostras controle: Propriedades físicas, teor e produtos de
degradação (mínimo)
107
Estabilidade – RDC
45/2012
 Estabilidade
108
Estabilidade - IFA
Condição de
armazenamento
Estabilidade longa duração Estabilidade acelerada
até 30 ºC 30 ºC ± 2 ºC / 75% UR ± 5% UR 40 ºC ± 2 ºC /75% UR ± 5% UR
2 ºC a 8 ºC 5ºC ± 3 ºC 25 ºC ± 2 ºC /60% UR ± 5% UR
-15 ºC a -25 ºC -20 ºC ± 5 ºC Não aplicável
Abaixo de -20 ºC Caso a caso Não aplicável
109
1. Alteração significativa no estudo acelerado: Validade conforme longa duração;
2. IFA refrigerado com resultado OOS até 3 meses (acelerado): um lote em tempo inferior a 3
meses, fora da condição de armazenamento recomendada;
3. Para IFA com armazenamento inferior a -15 ºC o prazo de validade é baseado no estudo de
longa duração;
a. Um lote deve ser avaliado em temperaturas mais altas para verificar efeito de excursões;
4. Empresas em diferentes zonas climáticas: realizar o pior caso;
5. Acelerado + longa duração: prazo provisório de 24 meses
6. Um lote por ano em estabilidade de acompanhamento
Especificações do IFA110
Especificações comuns - IFA
 Aparência
 Solubilidade
 Tamanho de partícula
 Polimorfismo
 Identificação: IV, HPLC
 Doseamento
 Perda por secagem
 Umidade
 Impurezas: Resíduos por ignição, Metais pesados, Produtos de
degradação, Solventes residuais
111
Especificação – tamanho de
partícula
112
Impurezas/Produtos de degradação – Especificações
 As especificações devem incluir:
 Impurezas/produtos de degradação:
 Especificação para cada impureza/PD identificado;
 Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤ identification threshold);
 Total de impurezas/PD.
 Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto
acabado somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia ou
se os limites no fármaco estiverem acima dos descritos nos guias
internacionais
 Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se monografias e
especificações de capítulos gerais das farmacopéias.
Especificações de impurezas
Qualificação
≤ 2g/dia: 0,15% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05%
Identificação
≤ 2g/dia: 0,10% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05%
Reporte
≤ 2g/dia: 0,05% ≥ 2g/dia: 0,03%
114
IFA registrado na ANVISA
 Aciclovir
 Ampicilina
 Carbamazepina
 Carbonato de lítio
 Ciclofosfamida
 Ciclosporina
 Ciprofloxacino
 Cl. de clindamicina
 Clozapina
 Efavirenz
 Fenitoína
 Fenitoína sódica
 Lamivudina
 Metotrexato
 Claritromicina
 Ácido pamidrônico
 Bromoprida
 Cilostozol
 Desogestrel
 Gestodeno
 Sinvastatina
 Nevirapina
 D-penicilamina
 Rifampicina
 Ritonavir
 Tiabendazol
 Zidovudina
 Azitromicina di-hidratada
 Benzilpenicilina
 Carbegolina
 Carboplatina
 Cefalexina
 Cefalotina
 Ceftazidima
 Ceftriaxona
 Cisplatina
 Amoxicilina
 Cl. de amiodarona
 Cl de metiformina
 Cl de paroxetina
 Mazindol
 Tibolona
115
3. Documentação administrativa
de registro
Desenvolvimento da formulação
 Desenvolvimento da formulação
 Desenvolvimento do método de dissolução
116
Desenvolvimento da formulação
117
Desenvolvimento da formulação
a. Resumo sobre o desenvolvimento da formulação;
b. Estudos de compatibilidade IFA-excipientes e das características
do IFA que influenciam a performance do medicamento;
c. Detalhes de fabricação, caracterização, e controles com
referência bibliográfica para suportar os dados de segurança
para excipientes usados pela primeira vez em um medicamento
ou em uma nova via de administração;
d. Dados e discussão sobre a avaliação de eficácia do sistema
conservante utilizado(s) na formulação; e
e. Justificativa no caso de excesso de ativo
118
Difícil aceitação ANVISA
Etapas do desenvolvimento desenhado por qualidade
Perfil do
produto
Atributos críticos
de qualidade
Desenho do
espaço
Estratégia de
controle
Melhoria
contínua
119
O que é o produto?
Quais as especificações?
O que se conhece?
Como se mantém?
Posso fazer melhor?
Pharmaceutical Developement - ICH Q8
 Desenhar um produto e processo de fabricação de qualidade
que entreguem a performance do produto;
 Conhecer o produto clinicamente, toxicologicamente,
quimicamente…
 Estabelecer desenho de espaço (design space), especificações
e controles de fabricação;
 Novo paradigma: Qualidade não deve ser testada no produto,
ela deve ser inserida no produto pelo desenho e entendimento
dos processos;
120
Novo paradigma – ICH Q8
121
Atividades de desenvolvimento
Desenvolvimento
da molécula ou
avaliação do
referência
Avaliação das
características do
IFA
Avaliação das
características
dos excipientes
Avaliação da
compatibilidade
de excipientes
(estudos binários)
Desenvolvimento
do processo de
fabricação
Estudos de
formulação
Avaliação do
perfil de
dissolução piloto
Desenvolvimento
do método de
dissolução
Fabricação de
lote para piloto
de BE
Piloto de BE
Refinamento do
método de
dissolução
Refinamento do
processo fabril
Avaliação do
lote para BE
Estudo de
estabilidade
acelerado
Estudo de BE
Estudo de
estabilidade
longa duração
122
Estudos de compatibilidade IFA-excipientes
123
Stress
Excipientes - segurança
 Novos excipientes:
 Nunca utilizados em nenhuma forma farmacêutica
 Nunca utilizados na via de administração
 Utilizados em menor quantidade do que a proposta;
 Referências para sustentar uso de excipientes:
 Handbook de excipientes:
https://www.medicinescomplete.com/about/publications.htm
 Banco de dados de ingredientes inativos do FDA:
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm
124
Eficácia do sistema conservante
 Substâncias adicionadas à produtos de base aquosa, não estéreis
a fim de proteger a formulação do crescimento microbiano
inadvertidamente introduzido durante ou após o processo de
fabricação ou no caso de repetidas retiradas de dose de
embalagens multi-doses de produtos estéreis;
 Não devem ser adicionados para substituição de boas práticas de manipulação;
 Deve ser incluído na menor quantidade que se prove eficaz e abaixo do limite
tóxico para humanos;
 Avaliação no estudo de desenvolvimento: quantidades decrescentes em
matrizes propositalmente contaminadas
 Avaliação na estabilidade do acabado: Quantificação do conservante (em
todos os pontos de estabilidade) e eficácia do Sistema conservante inicial e final
- conside
125
Desenvolvimento do método de
dissolução
126
O que é o teste de dissolução?
Teste padronizado que mede a porção do fármaco:
1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e
2. Dissolvida no meio de dissolução em condições controladas
durante um período de tempo definido;
Em termos simples:
1. A forma farmacêutica se desintegra;
2. O fármaco então se dissolve no meio;
 Quanto mais lenta a desintegração da forma farmacêutica, mais lenta a dissolução.
127
Dissolução e co-relação sistêmica
128
Equipamento e aparatos
 Aparato 1 (cesta)
 Aparato 2 (pás)
 Aparato 3 (cilindro reciprocador)
 Aparato 4 (célula flow-through)
 Aparato 5 (pá sobre disco)
 Aparato 6 (cilindro)
 Aparato 7 (holder reciprocador)
Escolha depende da forma
farmacêutica e da finalidade do teste.
129
Etapas do desenvolvimento do
método de dissolução
Verificação do
método de
solubilidade
•Especificidade/avaliação de perfil cromatográfico de tampões que serão utilizados no estudo
•Demonstrar que não há pico eluindo onde se espera quantificar o IFA
Solubilidade do
IFA
•Usar incubadora com agitação orbital e temperatura de 37⁰C±1⁰C
•Solubilidade em equilíbrio
•Tampões em pH fisiológico (pH 1,2 a 6,8) – 3 meios
•Triplicata – calcular desvio %RSD
•Justificar quantidade de tensoativo utilizada (sink condition)
Desenvolvimento
do método
•3 curvas de dissolução em pH fisiológico;
•Testar aparatos, velocidade e volume dos meios testados
•Confirmar quantidade de tensoativo utilizado
•Testar filtros x centrifugação, testar necessidade de deaeração
•Justificar a escolha de especificação – mostrar discriminatoriedade do método
130
Importância do teste de dissolução
Prever o desempenho in vivo da formulação;
Garantir a qualidade lote a lote do medicamento;
Orientar o desenvolvimento de novas formulações;
Perfil comparativo:
 Genérico/similar: Mostrar comparação ao referência
 Todos: Assegurar a uniformidade da qualidade e do
desempenho do medicamento depois de alterações;
Reflexo da qualidade da formulação!!!!
131
Fatores que afetam a dissolução
 Características do fármaco:
 Solubilidade: Alta ou baixa
 Características da forma farmacêutica:
 Liberação muito rápida;
 Liberação rápida;
 Liberação prolongada;
 Liberação retardada.
132
Dissolução: Características
do fármaco133
Sistema de classificação
biofarmacêutica - BCS
 Introduzido por Amidon et al. em 1995;
 Classifica os fármacos em 4 grupos, levando em
consideração:
 Solubilidade aquosa na maior dosagem (de uma tomada
única) – alta se dissolver em 250 mL dos meios
 Permeabilidade intestinal
134
PermeabilidadeSolubilidadeClasse
AltaAlta1
AltaBaixa2
BaixaAlta3
BaixaBaixa4
Dissolução: Características
da forma farmacêutica135
Sólidos de liberação imediata
 Forma farmacêutica em que a dose total da substância ativa é disponibilizada
rapidamente após sua administração. Em ensaios in vitro apresenta, em geral,
dissolução média de no mínimo 75% da substância ativa em até 45 minutos. Tal
forma farmacêutica pode ainda apresentar tipos de dissoluções diferenciadas
em rápida e muito rápida:
 Liberação muito rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância
ativa em até 15 minutos
 Liberação rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância ativa
em até 30 minutos
RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica
136
Sólidos de liberação modificada
 Liberação Prolongada: forma farmacêutica que apresenta liberação
modificada em que a substância ativa é disponibilizada gradualmente da
forma farmacêutica por um período de tempo prolongado;
 Liberação Retardada: forma farmacêutica que apresenta liberação
modificada em que a substância ativa é liberada em um tempo diferente
daquele imediatamente após a sua administração. As preparações gastro-
resistentes são consideradas forma de liberação retardada, pois são
destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar a substância ativa no fluido
intestinal;
RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica
137
Quando os perfis são considerados
similares?
 Ausência do cálculo de F2 - Fármaco de alta solubilidade e formulação for de liberação imediata com
dissolução muito rápida para ambos os medicamentos:
 Fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário calculá-lo.
 O coeficiente de variação no ponto de 15 minutos que não pode exceder 10%.
 Calcular fator F2 (entre 50 e 100):
 Utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos, excluindo o tempo zero;
 Incluir apenas um ponto da curva após ambos os medicamentos atingirem a média de 85% de
dissolução – evitar falsos positivos
 O RSD para os primeiros pontos de coleta (40% do total de pontos coletados) não podem exceder
20%. Para os demais pontos considera-se o máximo de 10%.
Especificação representativa?
139
3. Documentação administrativa
de registro
Produto terminado
140
Produto terminado
a. Descrição detalhada sobre a fórmula completa, conforme a
Denominação Comum Brasileira (DCB);
b. Quantidade de cada componente da fórmula e suas funções,
incluindo os componentes da cápsula, e indicação das
respectivas referências de especificações de qualidade;
c. Descrição detalhada sobre a proporção qualitativa e
quantitativa dos produtos intermediários utilizados na fórmula
do produto terminado; e
d. Justificativa quanto à presença de sulco no comprimido com
os devidos testes.
141
Descrição da formulação – Anexo I142
Vinco/Sulco em comprimidos
 Não há guia local para condução do estudo:
 FAQ ANVISA tecnologia farmacêutica:
143
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+GRMED.pdf?MOD=AJPERES
1. Genérico/Similar:
Permitido só se tiver
no referência
2. Controle de qualidade
e estabilidade do
comprimido partido
(justificado pela
cronicidade e
posologia);
3. Unif. Dose unitária
4. Perda de massa na
faixa de dureza
5. Friabilidade
6. Dissolução
Guia FDA144
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm269921.pdf
Documentação administrativa de
registro
Produção do Produto terminado
145
Produção do Produto terminado
a. Dossiê de produção referente a 1 (um) lote;
 Nos casos em que a solicitação de registro se referir a mais de uma concentração, deverá ser apresentado para a
maior e menor concentração, desde que as formulações sejam qualitativamente iguais, sejam proporcionais e sejam
fabricadas no mesmo local e com mesmo processo produtivo.
b. Nome e responsabilidade de cada envolvido na produção e no controle de qualidade e
estabilidade, incluindo terceirizados;
c. Fluxograma com as etapas do processo de fabricação mostrando onde os materiais entram no
processo, identificando os pontos críticos do processo e os pontos de controle, testes
intermediários;
d. Tamanhos de lotes do produto terminado;
e. Lista dos equipamentos envolvidos na produção, identificados por princípio de funcionamento
(classe) e desenho (subclasse) com suas respectivas capacidades;
f. Controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de aceitação realizados
nos pontos críticos identificados no processo de fabricação, além dos controles em processo; e
g. Relatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes, definição das etapas
críticas de fabricação com as respectivas justificativas, parâmetros avaliados, e indicação dos
resultados obtidos e conclusão.
146
Conceitos de proporcionalidade
1. Todos os componentes exatamente na mesma proporção (% do peso
médio) em todas as dosagens;
2. Proporção (% do peso médio) esteja dentro do que é classificado
como alteração moderada de excipientes:
147
Fluxograma do processo
de fabricação148
Fluxo do processo de fabricação149
Descrição/Detalhamento
dos Equipamentos150
Descrição dos equipamentos151
Classificação de equipamentos152
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm346049.pdf
SUPAC:
Scale-up and post approval changes
Sumário de validação de
processo153
Informações no sumário de validação
de processo
Recomenda-se que o relatório sumário inclua pelo menos os seguintes itens:
 Breve descrição do processo produtivo incluindo parâmetros de operação, limites do processo e entrada
de materiais;
 Identificação de lotes avaliados;
 Resumo das etapas críticas e variáveis presentes nas atividades e procedimentos do processo a ser
investigado e as respectivas justificativas;
 Lista dos equipamentos/instalações a serem utilizados durante o desenvolvimento do produto e
escalonamento da produção;
 Justificativa dos controles em processo propostos, dos respectivos critérios de aceitação e frequência dos
testes a serem aplicados durante e após a validação;
 Plano de amostragem com justificativa para a escolha dos pontos;
 Métodos para registro e avaliação dos resultados;
 Avaliação do processo em condições extremas (testes desafio/“pior caso”) nos quais se pode determinar a
robustez do processo;
 Cronograma de atividades de validação;
 Resultados obtidos, considerando os desvios e conformidades observados e a variabilidade intra e inter
lotes;
 Conclusão, incluindo a avaliação sobre a possibilidade de reprodução em escala comercial.
154
Documentação administrativa de
registro
Controle de qualidade das matérias primas
155
CQ das matérias primas
a. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para
os excipientes, acompanhados de referência bibliográfica,
feitos pelo fabricante do medicamento;
b. Informações adicionais para os excipientes de origem
animal de acordo com a legislação específica vigente
sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível;
e
c. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para o
insumo farmacêutico ativo, acompanhados de referência
bibliográfica, realizados pelo fabricante do medicamento.
156
Controle de qualidade
RDC 17/2010
157
Controle de qualidade – RDC 17/2010
Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável
pelas atividades referentes à amostragem, às
especificações e aos ensaios, bem como à
organização, à documentação e aos
procedimentos de liberação que garantam que os
ensaios sejam executados e que os materiais e os
produtos terminados não sejam aprovados até que
a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.
158
Monografias compendiais
 Se houver monografia nos compêndios reconhecidos pela
ANVISA, deve obrigatoriamente seguir as especificações
definidas;
 Os métodos podem diferir desde que sejam validados conforme
RDC 899/2003;
 Farmacopeias reconhecidas (RDC 37/2009): Farmacopéia
Alemã, Americana, Argentina, Britânica, Européia, Francesa,
Internacional (OMS), Japonesa, Mexicana, Portuguesa
159
160
Testes gerais para CQ de matérias primas
 Identificação
 Doseamento
 Produtos de degradação
 Impurezas orgânicas
 Impurezas inorgânicas
 Solventes residuais
 Metais pesados
 Arsênico
 Perda por secagem
 Água/Umidade
 Tamanho de partícula
 Solubilidade
 Testes específicos para performance – em monografia ou a definir pelo
usuário
161
Documentação administrativa de
registro
Controle de qualidade do produto terminado
162
CQ do produto terminado
a. Especificações, métodos analíticos e laudo
de análise, acompanhados de referência
bibliográfica, incluindo relatórios de
validação de método analítico; e
b. Gráfico do perfil de dissolução, quando
aplicável.
163
Testes convencionais por forma farmacêutica
Testes Sólidos orais Suspensões Semi sólidos Líquidos
Aparência x x x x
Teor do ativo x x x x
Uniformidade das doses unitárias x --- --- ---
Quantificação de produtos de degradação x x x x
Limites microbianos/patógenos/esterilidade x x x x
Dissolução x x --- ---
Friabilidade x --- --- ---
Dureza x --- --- ---
pH --- x x x
Sedimentação pós agitação --- x --- ---
Perda de peso (base aquosa) --- x x x
Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x ---
Claridade da solução --- --- --- x
Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro
somente)
--- x x ---
164
Produtos de degradação
RDC 58/2013
CP 68/2014165
Perfil de degradação
166
Decisão para realizar o estudo167
Estudo de
degração
forçada
Parte
bibliográfica
Parte
experimental
Ativos
Placebo
Produto
acabado
1. Condição controle
2. Ácida
3. Alcalina
4. Oxidante
5. Térmica seca
6. Fotolítica
7. Íons metálicos
Buscar entre 10 a 30% de degradação
Resultados do estudo168
• Perfil de degradação potencial ou possível
• O perfil de degradação real é avaliado na estabilidade do produto
acabado;
• Produtos de degradação devem seguir especificações da RDC
58/2013 – ICH Q1B
Impurezas no produto acabado
1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não são controladas,
exceto se também forem produtos de degradação;
2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes: verificados em
estudos de stress e estabilidade do placebo – não são controlados;
3. Produtos de degradação provenientes de interação com o fármaco –
controlados:
 Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress e nos estudos
de estabilidade
 Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos estudos de
estabilidade
4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH, especialmente importantes
para soluções – capítulo geral da USP
Produtos de degradação no produto acabado
RDC 60.2014 - Registro de medicamentos novos, similares e genéricos
Tamanho de partícula e
permeabilidade172
Semi-solidos/Suspensões - Performance
Apresentar resultados comparativos entre
distribuição do tamanho de partícula/gotícula
da condição anteriormente registrada e da nova
condição;
Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais
alterações da distribuição do tamanho de
partícula/gotícula;
Apresentar resultados comparativos entre a taxa
de permeação cutânea da condição
anteriormente registrada e da nova condição
(ainda não é solicitado pois não tem guia local)
173
Limites microbianos174
Limites FB 5º edição
175
Limites FB 5º edição
176
Validação analítica177
O que é validação?
• Ato documentado que atesta que qualquer procedimento,
processo, equipamento, material, atividade ou sistema
realmente e consistentemente leva aos resultados
esperados;
– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
• Process of defining an analytical requirement, and confirming
that the method under consideration has performance
capabilities consistent with what the application requires.
– Eurachem: Fitness for purpose of analytical methods
Porque validar?
• Demonstrar que o método é apropriado para a finalidade
pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa
e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos
farmacêuticos.
– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
• A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabricação
(BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a
um produto ou processo em particular.
– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
Quando validar?
• Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem
adotados na rotina, levando-se em consideração as instalações e os
equipamentos disponíveis.
– Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem
validação, entretanto antes de sua implementação, devem existir
evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições
operacionais do laboratório.
– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
• No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários
oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será
considerada validada.
– RDC 899/2003 – Validação analítica
RDC 60.2014 - Registro de medicamentos novos, similares e genéricos
Quando revalidar?
• A metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias:
– mudanças na síntese da substância ativa,
– mudanças na composição do produto acabado,
– mudanças no procedimento analítico.
– Outras mudanças podem requerer validação dependendo da sua natureza.
– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
• Alterações de formulação (excipiente, sabor, cor), alteração de especificações e métodos,
inclusão de novo fabricante do fármaco ou alterações na sua rota de síntese, inclusão de
nova concentração ou forma farmacêutica do medicamento,
– RDC 48/2009 – Alterações pós registro
Requisitos prévios para validação
Padrões de referência:
1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência
destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas
substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam
devidamente comprovados (RDC 899/2003)
• padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo valor é
estabelecido por comparação a um padrão de referência (RDC 17/2010) – NÃO ACEITOS EM
VALIDAÇÃO!!!
• padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de degradação,
reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor é aceito
sem referência a outros padrões (RDC 17/2010);
– Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA (RDC 37/2009);
– Caracterizado (primario): Análises para determinação absoluta da pureza e identidade;
http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material-
Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372
Processos/Parâmetros da validação
• No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou
formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a
metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados
os parâmetros relacionados a seguir,
– Especificidade e Seletividade
– Linearidade
– Intervalo
– Precisão
– Limite de detecção (sensibilidade)
– Limite de quantificação
– Exatidão
– Robustez
– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
Categorias de testes
Categoria Finalidade
I
Testes quantitativos para a determinação do princípio
ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas
II
Testes quantitativos ou ensaio limite para a
determinação de impurezas e produtos de
degradação em produtos farmacêuticos e matérias-
primas
III
Testes de performance (por exemplo: dissolução,
liberação do ativo, etc)
IV Testes de identificação
Ensaios necessários por categoria
Parâmetro
Categoria
I
Categoria II
Categori
a III
Categori
a IVQuantitativo
Ensaio
Limite
Especificidade Sim Sim Sim * Sim
Linearidade Sim Sim Não * Não
Intervalo Sim Sim * * Não
Precisão
Repe Sim Sim Não Sim Não
Repro ** ** Não ** Não
Limite de detecção Não Não Sim * Não
Limite de
quantificação
Não Sim Não * Não
Exatidão Sim Sim * * Não
Robustez Sim Sim Sim Não Não
* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.
** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária.
Especificidade
É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto
em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de
degradação e componentes da matriz
Contém
compostos
semelhantes
Contém
fármaco
Quantitativamente: Seleção entre o alvo e compostos semelhantes;
Qualitativamente: Ausência de interferência na presença de compostos
semelhantes (comprovar pureza cromatográfica do pico alvo)
• Impurezas “disponíveis”: Contaminar amostra
• Impurezas “indisponíveis”: Estudo de stress ou comparação de métodos
Limite de detecção – LD ou LoD
• Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma
amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente
quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas (RDC
899/2003);
– O limite de detecção é estabelecido por meio da análise de soluções de
concentrações conhecidas e decrescentes do analito, até o menor nível
detectável;
– Métodos não instrumentais: Pode ser feita visualmente, onde o limite de
detecção é o menor valor de concentração capaz de produzir o efeito
esperado (mudança de cor, turvação, etc);
– Métodos instrumentais: estimativa com base na relação de 3 vezes o ruído da
linha de base. Pode ser determinado analisando 3 curvas contendo analito
próximo ao limite de detecção ou de análise de amostras do branco;
Linearidade
É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar
que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à
concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo
especificado (RDC 899/2003).
 Análise de no mínimo 5 concentrações diferentes, conforme tipo de
validação – usualmente 3 replicatas de cada concentração;
 Coeficiente de correlação (mínimo 0,99), intersecção com o eixo Y,
coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos da
regressão linear e desvio padrão relativo.
 Se não houver relação linear, realizar transformação matemática.
Precisão
A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos
em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma
mesma amostra.
– Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os
resultados dentro de um curto período de tempo com o mesmo
analista e mesma instrumentação = no mínimo, 9 determinações no
linear do método, ou seja, 3 concentrações na baixa, média e alta,
com 3 réplicas cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da
concentração do teste (usualmente até 2%)
– Precisão do sistema – uma preparação avaliada 6 vezes;
– Precisão do método – 6 preparações avaliadas 1 vez;
Precisão
 Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os
resultados do mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com
analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes. Para a
determinação da precisão intermediária recomenda-se um mínimo de
2 dias diferentes com analistas diferentes (usualmente até 5%)
 Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os
resultados obtidos em laboratórios diferentes. Estes dados não precisam
ser apresentados para a concessão de registro (usualmente até 5%)
 A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou
coeficiente de variação (CV%), não podendo ser superior a 5%
Exatidão
 A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos
pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro.
 Fármaco
 Uso de metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza
conhecida (padrão de referência);
 Comparação dos resultados entre metodologias;
 Forma Farmacêutica
 Placebo contaminado com quantidade conhecida de fármaco ou da
substância que se quer avaliar (no caso da indisponibilidade de amostras de
certas impurezas e/ou produtos de degradação = comparação entre
metodologias
Exatidão - Procedimento
• 9 determinações contemplando o intervalo linear do
procedimento:
– 3 concentrações na baixa – 3 replicatas;
– 3 concentrações na média – 3 replicatas;
– 3 concentrações na alta – 3 replicatas;
• Determinar a relação entre a concentração média
determinada experimentalmente e a concentração
teórica correspondente
RDC 60.2014 - Registro de medicamentos novos, similares e genéricos
Robustez
 A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a
pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua
confiança durante o uso normal (RDC 899/2003)
 Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a
avaliação da robustez. Constatando-se a susceptibilidade do método à
variações nas condições analíticas, estas deverão ser controladas e
precauções devem ser incluídas no procedimento.
Intervalo
 O intervalo especificado é a faixa entre os limites de
quantificação superior e inferior de um método analítico.
Normalmente é derivado do estudo de linearidade e
depende da aplicação pretendida do método.
 É estabelecido pela confirmação de que o método
apresenta exatidão, precisão e linearidade adequados
quando aplicados a amostras contendo quantidades de
substâncias dentro do intervalo especificado.
Estabilidade das soluções
Não detalhada na RDC 899/2003;
Necessária para garantir que o analito tem
estabilidade no mínimo no tempo de análise;
Importante para garantir as condições nas quais
o analito é estável (refrigerado, ambiente) para
estabelecer por exemplo,
 soluções-mãe de compostos pouco disponíveis ou caros,
 Tempo no qual as soluções podem ser mantidas para uma eventual investigação
de resultados não conforme;
Relatório de validação
• Art. 490. Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos
e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo do estudo,
bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de
materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e
ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados.
– Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e
comparados com os critérios de aceitação previamente
estabelecidos.
– Art. 492. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de
qualificação e validação devem aprovar o relatório completo.
Exemplos de
parâmetros para
verificação de
métodos
Não há guia da ANVISA,
cada laboratório deve
fornecer racional para
escolha dos parâmetros de
verificação
Documentação administrativa de
registro
Embalagem primária e secundária funcional
201
Embalagem primária e secundária
funcional
a. Descrição do material de embalagem; e
b. Relatório com especificações, método
analítico e resultados do controle de
qualidade de embalagem.
202
Materiais de embalagem
203
Documentação administrativa de
registro
Involtório intermediário
204
Documentação administrativa de
registro
Acessórios
205
Documentação administrativa de
registro
Estudo de estabilidade do produto terminado
206
Estabilidade do produto acabado
a. Relatório com os resultados dos estudos de estabilidade
acelerada e de longa duração conduzidos com 3 (três)
lotes, protocolos usados, incluindo conclusões com relação
aos cuidados de conservação e prazo de validade;
b. Resultados de estudos de estabilidade para medicamentos
que, após abertos ou preparados, possam sofrer alteração
no seu prazo de validade original ou cuidado de
conservação original; e
c. Resultados do estudo de fotoestabilidade ou justificativa
técnica para a isenção do estudo;
207
RE 01/2005 – condições de estabilidade
208
Tipo do estudo Pontos de análise
Estabilidade acelerada 0, 3, 6 meses
Estabilidade longa duração 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses
Estabilidade acompanhamento Anualmente até prazo de validade
Estudo acelerado + longa duração (6 meses) = prazo provisório de 24 meses
Testes obrigatórios por forma farmacêutica
Testes
Sólidos
orais
Suspensõ
es
Semi
sólidos
Líquidos
Aparência x x x x
Teor do ativo x x x x
Quantificação de produtos de
degradação
x x x x
Limites microbianos x x x x
Dissolução x x --- ---
Dureza x --- --- ---
pH --- x x x
Sedimentação pós agitação --- x --- ---
Perda de peso (base aquosa) --- x x x
Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x ---
Claridade da solução --- --- --- x
Tamanho de partícula e permeabilidade
(em pós registro somente)
--- X X ---
209
Requisitos específicos para o registro
de medicamentos novos, genéricos e
similares
210
Requisitos específicos211
Equivalência Farmacêutica
RDC 31/2010212
Equivalência Farmacêutica
 Seguir orientações da RDC 31/2010;
 Usar método e padrão compendial se disponível
 Usar método de dissolução desenvolvido conforme NT 03/2013
 Precede obrigatoriamente o estudo de BE
 Compra de medicamento referência em território Brasileiro
 Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA
 http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Equi
valencia+farmaceutica/Habilitados+Nacionais
 Conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicáveis, microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois
medicamentos são Equivalentes (registro de genéricos/similares e alterações pós registro de medicamentos):
 Etapa físico química
 Etapa microbiológica
 Perfil de dissolução comparativo
 Seguir templates disponibilizados pela ANVISA: ttp://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/Lk
213
214
1. Perfil de dissolução com mesmo
comportamento
2. Desvios conforme tipo de perfil:
a. Muito rápido: 15 minutos ≤ 10%
b. Demais:
 40% pontos iniciais: ≤ 20%
 Demais pontos: ≤ 10%
Bioequivalência
RE 1170/2006215
Bioequivalência/BDR
 Deve seguir orientações RE 1170/2006;
 Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA
• Realizado somente após EQFAR se teor entre teste e referência tiver diferência
inferior a 5%;
 Quantificação conforme ANVISA:
 Lista de analito para quantificação
 Lista de forma de administração
 Escolha da dose depende da farmacocinética da molécula – RDC 37/2012;
 Utilizando indivíduos saudáveis, acima de 18 anos, peso normal, que assinam
termo de consentimento livre e esclarecido
 Exceções para medicamento contendo fármacos tóxicos;
216
Quando não precisa fazer BE?
I - soluções aquosas que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação
ao medicamento de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no
medicamento comparador;
II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que
cumpram os requisitos descritos no inciso I;
III - gases;
IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração
em relação ao medicamento de referência e qualitativamente o mesmo veículo oleoso
presente no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função
pretendida;
V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local no trato
gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não
necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência
217
Quando não precisa fazer BE?
VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que
contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento
de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento
comparador.
VII - Demais doses de um medicamento submetido à BE (se formulação proporcional);
VIII - Medicamentos de classe 1 no sistema SCB (enviar dados in vitro comprobatórios),
conforme lista da ANVISA
Acido acetilsalicílico, cloridrato de propranolol, cloridrato de doxiciclina, dipirona,
estavudina, fluconazol, hemitartarato de rivastigmina, isoniazida, levofloxacino,
metoprolol, metronidazol, paracetamol, sotalol, ou temozolomida.
218
219 Escolha da dose para estudo de BE
220 Escolha da dose para estudo de BE
221
http://www.uspharmacist.com/content/s/253/c/41306/
Parâmetros plasmáticos para BE
f) dois medicamentos serão
considerados bioequivalentes se
os valores extremos do intervalo
de confiança de 90% da razão
das médias geométricas (ASC0-t
teste/ASC0-t referência e
Cmaxteste/Cmaxreferência) forem
maiores que 0,8 e menores que
1,25.
Outros limites de IC de 90%
para Cmax, previamente
estabelecidos no protocolo,
poderão ser aceitos mediante
justificativas científicas. Quando
clinicamente relevante, Tmax
deverá também ser considerado;
Aditamento dos estudos de BE/BDR
 Aditar diretamente à CETER – assuntos:
 10416 - GENÉRICO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa
 10415 - SIMILAR - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa
 557 - NOVO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa
222
Documento Centro local Centro internacional
1. Folha de rosto conforme modelo Sim Sim
2. Justificativa para o aditamento Sim Sim
3. Comprovante de isenção de taxa Sim Sim
4. Identificação do estudo que consta na petição com base no modelo de
declaração
Sim Sim
5. Lista de outros estudos conforme modelo de comunicação de outros
estudos realizados com o mesmo medicamento Teste
Não Sim
6. Cópia do Certificado de Equivalência Farmacêutica; Relatório completo de
BD/BE em formato digital PDF, gravado em CD;
Não Sim
7. Planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos
ASC0-t, ASC0-∞, CMAX e TMAX, calculados individualmente e valores
individuais das concentrações plasmáticas do fármaco, separados por
produto, para todas as fases do estudo
Não (Sineb) Sim
Enviar na forma impressa o relatório final + protocolo e aprovação do comitê de ética para todas as petições que requerem
BE/BDR
Estudos Clínicos223
224 Fases dos Estudos Clínicos
https://cern-foundation.org/?page_id=292
Renovação de registro225
Documentação de renovação
Quando? Primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do
registro já concedido, deverão apresentar:
I.Formulários de petição, FP1 e FP2, preenchidos e assinados;
II.Comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância
Sanitária-TFVS e respectiva Guia de Recolhimento da União-GRU, ou
isenção, quando for o caso;
III.Sumário executivo em português referente ao período de cinco anos do
Relatório Periódico de Farmacovigilância do mesmo período; e
IV.Documento comprobatório de venda no último quinquênio de vigência
do registro, contendo os números das notas fiscais emitidas no Brasil e a
relação de estabelecimentos compradores em um mínimo de 1 (uma)
nota fiscal emitida no País, por forma farmacêutica e concentração.
226
Disposições finais e
transitórias227
Enfim...
 A empresa detentora ou fabricante do medicamento poderá ser
inspecionada para verificação in loco de dados e informações da
petição de concessão e renovação do registro, a critério da Anvisa.
(RDC 20/2015)
 Será divulgada informação na página eletrônica da Anvisa com a
decisão final da análise técnica da solicitação do registro do
medicamento. (RDC 20/2015)
228
Após submissão na ANVISA
e antes da aprovação229
Genéricos/Similar - Fluxo230
Escolha da
molécula
Prospecção de
fabricantes da
molécula
Desenvolvimen
to inicial da
formulação
Escolha dos
excipientes
Avaliação de
possíveis
processos
produtivos
Refinamento
do
desenvolvimen
to da
formulação
Desenvolvimen
to e validação
de
metodologia
analítica
Produção
Lotes pilotos
Avaliação da
equivalência in
vitro ao
referência
Estudos de
estabilidade
acelerada
Estudos de
Bioequivalênci
a
Estudos de
estabilidade de
longa duração
Montagem do
dossiê
Submissão
regulatória
Aprovação
Filas de análise – 15/08/2015
Tipo de registro Tamanho da fila Processo mais antigo
Generico/Similar 1066 processos 09/01/2009
Novo (incremental) 134 processos 22/12/2008
Novo (radical – eletrônico) 5 processos 05/06/2015
231
Medicamentos novos232
http://www.anvisa.gov.br/listadepeticoes/fila_tipo_produto.asp?nomeCombo=MEDICAMENTOS
Medicamentos novos233
Medicamentos Inovadores234
Medicamentos Inovadores235
Medicamentos Genérico/Similar236
Medicamentos Genérico/Similar237
Tempo de análise ANVISA238
http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cf8C
239
Exigência
Resposta
OK?
Sim Não
ExigênciaAprovação
Publicação Resposta
OK?
Não
Indeferimento Recurso Julgamento
OK?
Indeferimento Publicação
120 dias
15 a 60 dias
30 dias
30 dias
120 dias
15 a 60 dias
30 dias
10 dias 2 anos
30 dias
Medicamentos novos240
Medicamentos Inovadores241
Medicamentos Genérico/Similar242
Motivos de indeferimento243
Referências e links
1. ANVISA – hotsite medicamentos -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos
2. Perguntas e Repostas Registro de medicamentos genéricos, novos e similares: Tecnologia
Farmacêutica -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+
GRMED.pdf?MOD=AJPERES
3. Bases técnicas e cinetíficas para aprovação de registro -
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/Fila_de_analise/frmResultado.asp
4. Consulta medicamento referência ANVISA -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto
+de+Interesse/Medicamentos+de+referencia
5. Passo a passo de peticionamento eletrônico -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6a87918045041a649e95feef4ebdb6ee/Peticio
namento+eletr%C3%B4nico.pdf?MOD=AJPERES
244
Referências e links
6. Lista de medicamento referência em avaliação –
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/101a3e00460302feb136b57ffa9843d8/Lista+A+em+av
alia%C3%A7%C3%A3o+29-10-2014.pdf?MOD=AJPERES
7. RDC 35/2012 – inclusão e exclusão de medicamento referência -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/84fce9804d642e10b823f9c116238c3b/RESOLU%C3%8
7%C3%83O+rdc+35+de+2012.pdf?MOD=AJPERES
8. NT 46/2013 -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/640e56804eca7e149b239b8a610f4177/nota+tecnica
+n+46_2013.pdf?MOD=AJPERES
9. ANVISA – hotsite medicamentos genéricos -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int
eresse/Medicamentos+genericos
10. Lista I da NT 46/2013 - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bxnZ
11. ANVISA – hotsite medicamentos similares - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/ft
12. ANVISA – hotsite medicamento similar único - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/b0T2
245
Referências e links
13. ANVISA – lista de similar e seus medicamentos de referência -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/f611970048af1f74ac42bc0a466faa84/Lista+sit
e+01-06-15.pdf?MOD=AJPERES
14. ANVISA – hotsite Equivalência Farmacêutica -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto
+de+Interesse/Equivalencia+farmaceutica
15. RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/89d63480474597439fb9df3fbc4c6735/RDC_31
_2010_Disp%C3%B5e+sobre+a+realiza%C3%A7%C3%A3o+dos+Estudos+de+Equival%C3%AAn
cia+Farmac%C3%AAutica+e+de+Perfil+de+Dissolu%C3%A7%C3%A3o+Comparativo.pdf?MO
D=AJPERES
16. RDC 899/2003 – Validação analítica -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/4983b0004745975da005f43fbc4c6735/RE_899_
2003_Determina+a+publica%C3%A7%C3%A3o+do+Guia+para+valida%C3%A7%C3%A3o+de
+m%C3%A9todos+anal%C3%ADticos+e+bioanal%C3%ADticos.pdf?MOD=AJPERES
246
Referências e links
17. RDC 37/2009 – Admissibilidade de farmacopeias -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e9d6f98048e524df8f859f466b74119d/RDC_37_2009_Tr
ata%2Bda%2Badmissibilidade%2Bdas%2BFarmacop%C3%A9ias%2Bestrangeiras..pdf?MOD=AJPERES
18. ANVISA – hotsite Bioequivalência -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int
eresse/Bioequivalencia+e+Biodisponibilidade
19. ANVISA – forma de administração para estudos de BE -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b0be460049584ec18332dbb32cf0f1c1/Lista+1+03+08
+15.pdf?MOD=AJPERES
20. ANVISA – analito para determinação de BE -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/41b0228049584f91833bdbb32cf0f1c1/Lista+2+03+08+
2015.pdf?MOD=AJPERES
21. ANVISA – lista de fármacos com ação no TGI – isentos de BE -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/5bcf8700486e643abdb7bf734e60b39c/02+Lista+3_13
_06_2012.pdf?MOD=AJPERES
247
Referências e links
22. ANVISA – hotsite bulário eletrônico - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/f4
23. RDC 137/2003 – frase de alerta - http://www.cff.org.br/userfiles/file/resolucao_sanitaria/137.pdf
24. ANVISA – hotsite bulas -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int
eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Bulas
25. RDC 47/2009 – bulas -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2e6206804745886991f3d53fbc4c6735/Microsoft+Wor
d+-+RDC+n+47-09_bulas_vers%C3%A3o+republicada.pdf?MOD=AJPERES
26. ANVISA – hotsite rotulagem -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int
eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Rotulos
27. ANVISA – manual de identidade visual de rotulagem -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/fb84e68045c83f28a0bde2d10ee53f37/Manual+identi
dade+visual+medicamentos+SUS_DAF_11_09_14_atualizad.pdf?MOD=AJPERES
248
Referências e links
28. ANVISA – hotsite clones -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int
eresse/Medicamentos+clones
29. RDC 31/2014 – clones -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/58c5ce80456c04e4a0f7a40bb3a02a58/RDC+31_2014
_CLONES.pdf?MOD=AJPERES
30. OS 06/2013 – indeferimento sumário genéricos e similares -
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Referências e links
41. ANVISA – avaliação de medicamentos novos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/kf
42. ANVISA – uso de consultores ad hoc para avaliação de eficácia - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cwp
43. ANVISA – fluxo de encaminhamento para consultor ad hoc - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/QI
44. ANVISA guia ADF para HAS -
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46. ANVISA – hotsite consultas bancos de dados - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bSOe
47. ANVISA – lista de preços de medicamentos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/UfT
48. ANVISA – consulta CBPF - http://www.anvisa.gov.br/certificadoBoasPraticas/principal/index.asp
49. ANVISA – consulta medicamentos - http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/Consulta_Produto/consulta_medicamento.asp
50. ANVISA – lista preço máximo medicamentos – julho/2015 -
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/db3c07804943443db0e8f9b32cf0f1c1/LISTA+CONFORMIDADE_2015-07-20.pdf?MOD=AJPERES
51. ANVISA – hotsite descontinuação medicamento - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cWw8
251
OBRIGADA!!!
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Celular: (11) 99615-4185
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RDC 60.2014 - Registro de medicamentos novos, similares e genéricos

  • 1. Registro de medicamentos novos, similares e genéricos RDC 60/2014 22/08/2015 1
  • 2. 2 Vanessa Rodrigues Lopes Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo – USP, São Paulo com especialização em fármacos e medicamentos. Possui vários cursos de especialização nas áreas de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos Regulatórios por associações independentes. Experiência de 10 anos adquirida nas empresas Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de qualidade e Eurofarma na área de assuntos regulatórios onde atua como Especialista em assuntos regulatórios, como link entre as áreas técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e treinamentos técnicos internos. Responsável pelos contatos técnicos com a ANVISA para desenho de projetos e participação ativa nas discussões de entidades para revisão da legislação técnica atual.
  • 4. Contexto Brasileiro4 1996: Retorno do reconhecimento brasileiro do direito de patentes Até 1999: Medicamentos inovadores e medicamentos similares  Fabricantes escolhiam o medicamento referência para suas cópias;  Não era necessário comprovação de equivalência terapêutica;  Era permitido registro de formas farmacêuticas e dosagens diferentes em relação ao medicamento referência escolhido;  Similares identificados por marca ou denominação geral;
  • 5. Contexto Brasileiro5 1999:  Janeiro: Criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) - Lei n° 9782, de 26/01/1999  Fevereiro: Publicação da Lei dos Genéricos - Lei n° 9787, de 10/02/1999 – Introduz conceitos de equivalência farmacêutica, bioequivalência e intercambialidade; – Estabelece um novo padrão para o desenvolvimento e o registro de medicamentos no Brasil – Estabelece preço para produtos genéricos (mínimo 35% menores que os medicamentos de referência);
  • 7. 7 Lei 6360/76 Lei 9787/99 RDC 135/03 (Genéricos) RDC 134/03 (Adequações) RDC 133/03 (Similar) RDC 136/03 (Novo) RDC 16/07 (Genéricos) RDC 17/07 (Similar) RDC 60/14 (Registro) Registro de medicamentos sintéticos e semi-sintéticos
  • 8. Qualidade Segurança Eficácia 8 Novo/Inovação Genérico/Similar Desenvolvimento, BPF, Controle de qualidade, validação analítica, qualificações, treinamentos Desenvolvimento, BPF, Controle de qualidade, validação analítica, qualificações, treinamentos Estudos toxicológicos, pré clínicos e clínicos fase I e II (BDR se inovador incremental) Equivalência Farmacêutica e BE comparativa ao medicamento de referência Estudos clínicos de fase III Equivalência Farmacêutica e BE comparativa ao medicamento de referência
  • 11. Genéricos/Similar - Fluxo11 Consultar lista medicamento referência Desenvolvimento do produto Estudos de estabilidade acelerada RE 01/2005 Avaliação da equivalência in vitro ao referência RDC 31/2010 Estudos de Bioequivalência RE 1170/2006 Estudos de estabilidade de longa duração RE 01/2005 Montagem do dossiê RDC 60/2014 Submissão regulatória Exigências Aprovação
  • 12. Ciclo de vida – novo/genérico/similar Submissão • RDC 60/2014 Exigência Publicação HMP • RDC 48/2009 – CP 18/2015 (anualmente) Alterações pós registro • RDC 48/2009 – CP 18/2015 (sempre que alteração) Renovação • RDC 60/2014 (a cada 5 anos) 12
  • 13. RDC 60/2014 Registro de medicamentos 13
  • 14. RDC 60/2014 – 13/10/2014 Dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.  Vigência: 90 dias após sua publicação em DOU - 11/01/2015  Substitui integralmente as seguintes normas: 1. RDC 136/2003 – Registro e renovação de medicamentos novos 2. RDC 16/2007 – Registro e renovação de medicamentos genéricos 3. RDC 17/2003 – Registro e renovação de medicamentos similares 14
  • 15. Organização da norma Capítulo I – Disposições Iniciais: Objetivos, abrangência e definições Capítulo II – Disposições Gerais Capítulo III – Requisitos Gerais para o Registro 1. Das medidas Antecedentes ao registro de Medicamento novo 2. Das medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Genérico e Similar 3. Da documentação administrativa 4. Da documentação técnica da qualidade  Sobre o IFA  Sobre o desenvolvimento da formulação  Sobre o produto terminado  Sobre a produção do produto terminado  Sobre o CQ das matérias primas  Sobre o CQ do produto terminado  Sobre embalagem (primaria, secundária e funcional)  Sobre o envoltório intermediário
  • 16. Organização da norma Capítulo IV - dos requisitos específicos para o registro de medicamento novo 1. Do registro de medicamento novo 2. Do registro de nova associação 3. Do registro de nova associação em dose fixa 4. Do registro de nova forma farmacêutica 5. Do registro de nova concentração 6. Do registro de nova via de administração 7. Do registro de nova indicação terapêutica 8. Do Registro de Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo já Registrado; 9. Dos Estudos de Biodisponibilidade Relativa Capítulo V – Dos requisitos específicos para o registro de medicamento genérico e similar 1. Dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução; 2. Dos Estudos de Bioequivalência; Capítulo VI – Da renovação de registro Capítulo VII – Das disposições finais e transitórias
  • 17. Divisão da norma Medidas antecedentes Documentação administrativa Documentação da qualidade Requisitos específicos Submissão do registro 17
  • 18. Capítulo I Disposições Iniciais: Objetivos, abrangência e definições18
  • 19. Conceitos MEDICAMENTO NOVO: Medicamento com Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) não registrado no país, seus novos sais, isômeros ou mistura de isômeros, ésteres, éteres, complexos ou demais derivados igualmente não registrados;  Inovação radical - desenvolvimento de nova molécula não registrada no país;  Inovação incremental - desenvolvimento de melhorias em relação a um medicamento já registrado no país; 19
  • 20. Conceitos INOVAÇÕES INCREMENTAIS DA RDC 60/2014:  Nova associação (kit)  Nova associação em dose fixa  Nova forma farmacêutica  Nova concentração  Nova via de administração  Nova indicação terapêutica  Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo já Registrado; 20
  • 21. Conceitos MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA (Inovador ou incremental): Produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro.” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de 13/10/2014) 21 Eleito pela ANVISA
  • 22. Conceitos MEDICAMENTO GENÉRICO: medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI.” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de 13/10/2014) 22
  • 23. Conceitos MEDICAMENTO SIMILAR: Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca; (Medida Provisória nº 2.190-34, de 2001 e RDC 60/2014 de 13/10/2014); 23
  • 24. Conceitos PRODUTO FARMACÊUTICO INTERCAMBIÁVEL: equivalente terapêutico de um medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999) Dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são equivalentes farmacêuticos e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados 24
  • 25. Conceitos EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS: Medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula terapêutica  Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopeia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho.  Formas farmacêuticas de liberação modificada que requerem reservatório ou excesso podem conter ou não a mesma quantidade da substância ativa, desde que liberem quantidades idênticas da mesma substância ativa em um mesmo intervalo posológico (RDC 31/2010 e RDC 60/2014) 25
  • 26. Conceitos BIOEQUIVALÊNCIA:  Demonstração de biodisponibilidade equivalente entre produtos, quando estudados sob um mesmo desenho experimental BIODISPONIBILIDADE:  Velocidade e extensão de absorção de um princípio ativo proveniente de uma forma farmacêutica, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina, medida com base no pico de exposição e na magnitude de exposição ou exposição parcial (RDC nº 60/2014) 26
  • 27. Medicamento RDC 60/14 Princípio Ativo RDC 45/2012 Estabilidade Excipientes Embalagem RDC 71/09 Rotulagem RDC 47/09 Bula Estudos in vitro RDC 31/10 EQFAR RE 01/2005 Estabilidade RDC 899/03 Validação RDC 58/13 Impurezas NT 03/13 Dissolução Estudos in vivo RE 09/15 DDCM RE 1170 BE BPF RDC 17/10 27
  • 29. Informações gerais  Todos os documentos encaminhados em via impressa, numerados e rubricados;  Documentos em português, inglês ou espanhol;  Documentos oficiais (BPF, CPP): Tradução juramentada  Apresentados na ordem descrita na regulamentação  Check list de documentos por petição: https://www9.anvisa.gov.br/peticionamento/sat/Consultas/ConsultaAssunto Persistir.asp  Documento em pdf com busca textual (OCR) e marcadores  Inovação radical: peticionamento eletrônico  Apresentações em conformidade com regime posológico/indicação  Dados de estudo clínico: Enviar todas as referências (favoráveis ou não) 29
  • 30. Informações gerais  Tamanho de lote = utilizado nos estudos de eficácia (biolote)  Genéricos/Similares: Tamanho do lote de bioequivalência  Novo/Inovadores: Tamanho do lote dos estudos clínicos  Permitido registrar faixa de tamanho de lote:  Tamanho de lote “até dez vezes” (biolote: 100.000 unidades)  Perfil de dissolução comparativo com o biolote  Protocolo do estudo de estabilidade  Histórico de alterações (novos/inovadores)  Permitido inclusão de local de fabricação do ativo ou do acabado:  Perfil de dissolução comparativo com o biolote  Relatório do estudo de estabilidade 30
  • 31. Farmacovigilância  Dados de farmacovigilância protocolados direto à área  Medicamento não comercializado em outros países: Plano de farmacovigilância/Minimização de riscos  Medicamento já comercializado em outros países: relatório de farmacovigilância atualizado 31
  • 32. ANVISA - poderes  Art. 12. A Anvisa poderá, a seu critério e mediante justificativa técnica, exigir provas adicionais de qualidade de medicamentos e requerer novos estudos para comprovação de qualidade, segurança e eficácia.  § 1º A Anvisa poderá solicitar à empresa os dados brutos dos ensaios clínicos e não clínicos, assim como os dados de qualidade do medicamento.  § 2º A exigência de provas adicionais poderá ocorrer mesmo após a concessão do registro. 32
  • 33. Capítulo III Dos requisitos gerais para o registro 1. Medidas antecedentes ao registro 2. Documentação administrativa 3. Documentação técnica da qualidade 33
  • 34. 1. Medidas Antecedentes ao registro de medicamento novo 34
  • 36. Fases da pesquisa clínica36 http://www.bndes.gov.br/SiteBNDES/export/sites/default/bndes_pt/Galerias/Arquivos/conhecimento/bnset/set3602.pdf
  • 37. ANVISA – fluxo estudos clínicos37  CEP: Comitê de ética em pesquisa  CONEP: Comitê Nacional de ética em pesquisa  DDCM: Dossiê de desenvolvimento clínico de medicamento DDCM 180dias(Brasil) 90dias(multi)
  • 38. Estrutura DDCM e norma anterior38
  • 39. DDCM – IFA 1. Características físico-químicas e organolépticas; 2. Método geral de obtenção a. Informações gerais b. Processo de fabricação c. Metodologia analítica validade d. Especificações/limites aceitáveis e. Resultados de estudo de estabilidade ‒ Completos para EC de fase III ‒ Suficientes para EC de fase I e II 39
  • 40. DDCM – Medicamento Experimental 1. Lista de todos os componentes e composição quantitativa; 2. Descrição geral do processo de fabricação e embalagem; a. Informações gerais b. Informações sobre as etapas de fabricação c. Informações sobre os excipientes ‒ Excipientes farmacopeicos ‒ Excipientes novos d. Embalagem 3. Metodologia analítica e limites aceitáveis ‒ Fase I – verificação de métodos ‒ Fase II e III – validação completa 4. Resultados do estudo de estabilidade 40
  • 41. DDCM – Placebo 1. Composição; 2. Características organolépticas; 3. Processo de fabricação; 4. Controles analíticos; 41
  • 42. DDCM – Outros documentos 1. Documento de EET; 2. Análise crítica de estudos farmacológicos e toxicológicos não clínicos; 3. Análise crítica de estudos clínicos já realizados (se aplicável); 4. Autorização do detentor do DDCM (se aplicável); 5. Informação sobre o processo de registro do medicamento experimental (se aplicável); 6. Toda documentação em CD com busca textual; 42
  • 43. Genéricos/Similar - Fluxo43 Consultar lista medicamento referência Desenvolvimento do produto Avaliação da equivalência in vitro ao referência RDC 31/2010 Estudos de estabilidade acelerada RE 01/2005 Estudos de Bioequivalência RE 1170/2006 Estudos de estabilidade de longa duração RE 01/2005 Montagem do dossiê RDC 60/2014 Submissão regulatória Exigências Aprovação
  • 44. Lista de referência ANVISA44 Para solicitar inclusão de referência: 1. Justificativa técnica; 2. Formulário de solicitação da RDC 35/2012;  Se não disponível no comércio, enviar provas da indisponibilidade;  Não é possível solicitar comparador internacional que não seja de uso hospitalar ou de programas do governo;
  • 45. Formulário de solicitação de indicação de medicamento referência 45
  • 46. Medicamentos que não podem ser genéricos/similares I. Produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano; II. Medicamentos fitoterápicos; III. Medicamentos específicos; IV. Medicamentos dinamizados; V. Medicamentos de notificação simplificada; VI. Antissépticos de uso hospitalar; VII. Produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos; VIII. Radiofármacos; IX. Gases medicinais; e X. Outras classes de medicamentos que venham a possuir legislação específica para seu registro. 46
  • 47. 2. Documentação administrativa de registro  Peticionamento do protocolo  Embalagem – RDC 71/2009  Certificado de boas práticas de fabricação 47
  • 48. Aspectos Gerais  Usar papel formato A4  Apresentar documentação na sequencia dos check lists;  Utilizar folhas separadoras de cores diferentes para separar os documentos de cada item do check list;  Separar em volumes contendo 200 folhas cada;  Usar colchetes para agrupar as folhas de cada volume do processo;  A primeira folha do volume deverá informar o número do volume e as páginas que estão contidas;  Não encadernar ou plastificar;  Mídias (CD) devem estar em embalagem colada à folha A4; 48
  • 49. Aspectos Gerais  Petição individual por forma farmacêutica, mesmo que diferentes medicamentos de referência;  Todas as concentrações na mesma petição; 49 Sildenafila Injetável Viagra •25 mg •50 mg •100 mg Revatio •20 mg Sildenafila comprimido Viagra •25 mg •50 mg •100 mg Revatio •20 mg
  • 50. 2. Documentação administrativa de registro Peticionamento do processo 50 http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/passoapasso.html
  • 51. Peticionamento do registro 1. Acesso ao sistema da ANVISA; 2. Petição eletrônica e pagamento de taxa a. Entrega de documentação em papel b. Entrega documentação online (não aplicável para novos, similares e genéricos); 3. Petição manual e pagamento de taxa a. Entrega de documentação em papel 51
  • 52. Acesso ao sistema ANVISA52
  • 53. Acesso ao sistema ANVISA53
  • 54. Acesso ao sistema ANVISA54
  • 55. Acesso ao sistema ANVISA55
  • 66. FP1 - preenchimento66  Classe terapêutica  Lista referência  Consulta produto  Forma física  D.C.B
  • 68. FP2 - preenchimento68  Assunto petição  Restrição de uso  Cuidados de conservação  Embalagens
  • 69. FP2 – Apresentação do produto69
  • 71. Registro eletrônico de medicamentos novos Inovação radical71 http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b69d2900474581508da0dd3fbc4c6735/MANUAL+DO+REGISTRO+ELETRONICO_SUBST%C3%82NCIA_ PRODUTo+4.pdf?MOD=AJPERES
  • 72. Divisões para o registro72
  • 73. 2. Documentação administrativa de registro Embalagem – RDC 71/2009 73
  • 74. Embalagens Embalagem – invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento, removível ou não, destinada a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, medicamentos (Lei nº6.360, de 23/09/1976, e Resolução-RDC nº 71, de 22/12/2009);  Embalagem primária – embalagem que mantém contato direto com o medicamento;  Embalagem secundária – embalagem externa do produto, que está em contato com a embalagem primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma ou mais embalagens primárias;  Embalagem secundária funcional – aquela que oferece proteção adicional ou serve para liberar a dose do produto;  Envoltório intermediário – embalagem opcional que está em contato com a embalagem primária e constitui um envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível, podendo conter uma ou mais embalagens primárias, conforme aprovação da Anvisa 74
  • 75. Necesidade Primária Secundári a Nome comercial do medicamento; X X DCB em letras minúsculas; X X Concentração de cada princípio ativo, por unidade posológica; X X Via de administração; X X Número do lote X X Data de fabricação X X Data de validade X X Quantidade total de peso líquido, volume e unidades farmacotécnicas X Quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as apresentações (se aplicável); X Forma farmacêutica; X Composição qualitativa, conforme DCB, e quantitativa de cada princípio ativo, incluindo, quando aplicável, a equivalência sal base; X Código de barras X 75
  • 76. Necesidade Primária Secundária Restrição de uso por faixa etária, indicando a idade mínima, em meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso do medicamento, ou "USO ADULTO e PEDIÁTRICO“ se não houver restrição registrada; X Cuidados de conservação, indicando a faixa de temperatura e condições de armazenamento, conforme estudo de estabilidade do medicamento; X Nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil (registrado por); X X Nome e endereço da empresa fabricante e local de fabricação (fabricado por); X Nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento for importado, citando a cidade e o país precedidos pela frase "Fabricado por" e inserindo a frase "Importado por:" antes dos dados da empresa titular do registro; X CNPJ do titular do registro; X Expressão "Indústria Brasileira", quando aplicável; X Nome do responsável técnico, CRF e sigla do estado; X Sigla "MS" adicionada ao número de registro no Ministério da Saúde X Frases de advertência conforme RDC 60/2010 X 76
  • 77. Necesidade Primária Secundária Informações ao paciente, indicação e contra-indicação – vide bula com letra maior que 1,5 mm X Frase “TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS” X Presença de tinta reativa na lateral da embalagem e lacre ou selo de segurança sob ele a palavra “qualidade” X Nome comercial e denominação genérica com letra maior que 1,5 mm e obedecendo a proporcionalidade; X Em mesmo destaque e no mesmo campo de impressão, em tamanho de 50% do nome comercial, a denominação genérica seguindo DCB; X Telefone do SAC da empresa titular do registro ou de sua responsabilidade X X 77
  • 78. 2. Documentação administrativa de registro Certificado de boas práticas de fabricação - CBPF 78
  • 79. Importância das Boas Práticas de Fabricação BPF de medicamentos é a parte da garantia da qualidade que assegura que os produtos sejam fabricados em conformidade e controlados em relação aos padrões de qualidade solicitados pelo registro sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão relacionadas com os procedimentos de fabricação e de controle da qualidade. Auditoria CBPF: Bi-anual http://www.anvisa.gov.br/certificadoBo asPraticas/principal/index.asp
  • 80. Reclamações e Recolhimento do Produto Inspeção e auditoria Qualificação e Validação Controle de Qualidade Documentação e Rastreabilidade Treinamentos Controle de Riscos Pilares da RDC 17/2010
  • 81. Medicamento importado  Poderá ser aceito CBPF do país se houver equivalência das medidas de controle de boas práticas com a ANVISA;  Intermediários: Poderá ser apresentado documento de comprovação de boas práticas de fabricação emitido pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante.  Cópia do protocolo de solicitação de inspeção + certificado CBPF do país de origem (impede a aprovação)  Documentos de compromissos assumidos com outras agências; 81
  • 82. 3. Documentação técnica da qualidade  Insumo farmacêutico ativo  Desenvolvimento da formulação  Produção do produto terminado  CQ das matérias primas  CQ do produto terminado  Embalagem primária e secundária funcional  Involtório intermediário  Acessórios  Estudos de estabilidade do produto terminado 82
  • 83. 3. Documentação administrativa de registro Insumo farmacêutico ativo  Estereoquímica, isomeria e quiralidade  Solubilidade - Conceito de classificação BCS  Tamanho de partícula  Polimorfismo  Estabilidade – RDC 45/2012  Especificações do IFA 83
  • 84. Informações para o IFA a. Nomenclatura: Denominação Comum Brasileira (DCB); b. Estrutura: fórmula estrutural, estereoquímica relativa e absoluta, fórmula molecular, e massa molecular relativa; c. Propriedades físico-químicas: forma física, relação sal/base, ponto de fusão, solubilidade, tamanho de partícula e pKa; d. Nome do(s) fabricante(s) do(s) IFA(s) com os respectivo(s) endereço(s) e documento do órgão oficial sanitário do país de origem comprovando autorização para a atividade de fabricar IFA; e. Descrição do processo de síntese: fluxograma do processo de síntese, incluindo fórmula molecular, estruturas químicas dos materiais de partida, intermediários e respectivas nomenclaturas, solventes, catalisadores, reagentes e o IFA, contemplando a estereoquímica; 84
  • 85. Informações para o IFA f. Elucidação da estrutura e outras características e impurezas: confirmação da estrutura e informação sobre potencial isomerismo estrutural e geométrico, rotação óptica específica, índice de refração, quiralidade, potencial de formar polimorfos, discriminando as suas características e de outros polimorfos relacionados ao IFA, e informações sobre impurezas; g. Controle de qualidade: especificações, justificativa das especificações para IFA não farmacopeico, métodos analíticos utilizados e validação e laudo de análise de um lote emitido pelo fabricante do IFA; h. Estabilidade: um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados, conforme legislação específica vigente, incluindo os resultados de estudos de degradação forçada e condições de stress e respectivos procedimentos analíticos, bem como as conclusões sobre o prazo de validade ou data de reteste e material de embalagem. 85
  • 87. Estereoquímica Envolve o estudo do arranjo espacial relative dos átomos dentro das moléculas É sinônimo da atividade optica que uma molécula quiral possui; Também conhecida como quimica “3D” pois estuda a conformação especial de uma molécula; 87
  • 89. Isômeros constitucionais São moléculas com a mesma formula química mas diferentes estruturas de átomos e ligações: 89
  • 90. Estereoisômeros – Isômeros espaciais São moléculas distintas com a mesma sequencia de ligação de átomos mas com uma orientação espacial diferente se dividem em:  Enântiomeros: Imagens espelhadas  Diasteroisômeros: Não espelhadas 90
  • 91. 91
  • 93. Conceitos – BCS ou SCB SOLUBILIDADE:  Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem mais alta (em tomada única) de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0.  Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é menor ou igual a 250; PERMEABILIDADE:  Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este parâmetro é determinado experimentalmente. 93
  • 94. Classificação BCS e exemplos 94 http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/
  • 96. Tamanho de partícula, biodisponibilidade e dissolução 96 Tamanho de partícula importante para fármacos de baixa solubilidade – BCS classe II ou classe IV. Deve ser definido antes do estudo de BE e mantido para o biolote e lotes produtivos.
  • 98. Definição de polimorfos  É a habilidade de uma substância existir como duas ou mais fases cristalinas que tem diferentes arranjos ou conformações das moléculas em sua estrutura cristalina. Mesma entidade quimica diferentes formas; Associados a diferentes propriedades físicas do fármaco  Polimorfismo pode interferir na qualidade, eficácia e segurança do medicamento 98
  • 99. Tipos de polimorfismo  Formas cristalinas com diferentes arranjos ou conformações das moléculas na estrutura cristalina;  Formas amorfas consistindo de arranjos desordenados das moléculas que não possuem uma estrutura cristalina distinguivel;  Solvatos consistindo de formas contendo quantidades estequimétricas ou não de solventes incorporados. Podem ser hidratos (água) ou solvatos (outros solventes) 99
  • 100. Importância do polimorfismo  Diferentes formas polimórficas tem diferentes propriedades quimicas e físicas:  Ponto de fusão, Reatividade quimica, Solubilidade aparente, Taxa de dissolução, Propriedades opticas e mecânicas, Pressão de vapor, Densidade  Estas propriedades tem um efeito direto na habilidade de processar e/ou fabricar o fármaco ou o produto acabado:  Estabilidade do produto acabado, Dissolução, Bioequivalência 100 5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3- thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten polymorphs: The structure of themolecule is shown in the figure. The systemhas been named ROY for its red,orange, andyellowcrystal colors. Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y), red prisms (R), orange needles (ON), orange plates (OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and red plates (RPL).
  • 101. Estabilidade – RDC 45/2012  Estudo de estress/degradação forçada  Fotoestabilidade  Estabilidade 101
  • 102. Estabilidade – RDC 45/2012  Estudo de estress/degradação forçada 102
  • 103. Material de partida Intermediário Fármaco Produto acabado Reagentes Solventes Catalisadores Reagentes Solventes Catalisadores Solventes? Impurezas do material de partida Derivados Derivados Degradação Interação com excipientes Interação com excipientes Impurezas/Produtos de degradação Potenciais Impurezas 1. Resíduo do material de partida 2. Resíduo dos intermediários 3. Impurezas no material de partida 4. Reagentes 5. Solventes 6. Catalisadores 7. Derivados da reação 8. Produtos de degradação 9. Reações fármaco-excipiente 10. Reações formulação-embalagem
  • 104. Possíveis  Realização de estudos de stress:  Stress ácido  Stress básico  Stress por calor  Stress por umidade  Stress por oxidação  Fotoestabilidade  Íons metálicos  Garantir degradação de no mínimo 10% do ativo (evitar degradação secundária);  Em cada fabricante do fármaco  Para cada forma farmacêutica/dose/associação do medicamento
  • 105. Condições para estudo de stress - WHO 105
  • 106. Estabilidade – RDC 45/2012  Fotoestabilidade 106
  • 107. Fotoestabilidade - IFA  Utilizando um lote do IFA (+2 se não conclusivo);  Composto de duas partes  Degradação forçada  Estudo confirmatório:  Luz padrão de emissão D65 (luz do dia)/ID65 (luz indireta de interiores), como uma lâmpada fluorescente artificial combinando emissão visível e UV;  Usar filtro para eliminar radiação abaixo de 320 nm  Uma proporção significativa da luz UV deve estar entre 320 e 360 nm e entre 360 e 400 nm;  Expostas a no mínimo 1,2 milhões de lux horas, integrados a uma energia UV próxima de no mínimo 200 watt horas/m2  Amostras expostas e amostras controle: Propriedades físicas, teor e produtos de degradação (mínimo) 107
  • 108. Estabilidade – RDC 45/2012  Estabilidade 108
  • 109. Estabilidade - IFA Condição de armazenamento Estabilidade longa duração Estabilidade acelerada até 30 ºC 30 ºC ± 2 ºC / 75% UR ± 5% UR 40 ºC ± 2 ºC /75% UR ± 5% UR 2 ºC a 8 ºC 5ºC ± 3 ºC 25 ºC ± 2 ºC /60% UR ± 5% UR -15 ºC a -25 ºC -20 ºC ± 5 ºC Não aplicável Abaixo de -20 ºC Caso a caso Não aplicável 109 1. Alteração significativa no estudo acelerado: Validade conforme longa duração; 2. IFA refrigerado com resultado OOS até 3 meses (acelerado): um lote em tempo inferior a 3 meses, fora da condição de armazenamento recomendada; 3. Para IFA com armazenamento inferior a -15 ºC o prazo de validade é baseado no estudo de longa duração; a. Um lote deve ser avaliado em temperaturas mais altas para verificar efeito de excursões; 4. Empresas em diferentes zonas climáticas: realizar o pior caso; 5. Acelerado + longa duração: prazo provisório de 24 meses 6. Um lote por ano em estabilidade de acompanhamento
  • 111. Especificações comuns - IFA  Aparência  Solubilidade  Tamanho de partícula  Polimorfismo  Identificação: IV, HPLC  Doseamento  Perda por secagem  Umidade  Impurezas: Resíduos por ignição, Metais pesados, Produtos de degradação, Solventes residuais 111
  • 112. Especificação – tamanho de partícula 112
  • 113. Impurezas/Produtos de degradação – Especificações  As especificações devem incluir:  Impurezas/produtos de degradação:  Especificação para cada impureza/PD identificado;  Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤ identification threshold);  Total de impurezas/PD.  Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto acabado somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia ou se os limites no fármaco estiverem acima dos descritos nos guias internacionais  Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se monografias e especificações de capítulos gerais das farmacopéias.
  • 114. Especificações de impurezas Qualificação ≤ 2g/dia: 0,15% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05% Identificação ≤ 2g/dia: 0,10% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05% Reporte ≤ 2g/dia: 0,05% ≥ 2g/dia: 0,03% 114
  • 115. IFA registrado na ANVISA  Aciclovir  Ampicilina  Carbamazepina  Carbonato de lítio  Ciclofosfamida  Ciclosporina  Ciprofloxacino  Cl. de clindamicina  Clozapina  Efavirenz  Fenitoína  Fenitoína sódica  Lamivudina  Metotrexato  Claritromicina  Ácido pamidrônico  Bromoprida  Cilostozol  Desogestrel  Gestodeno  Sinvastatina  Nevirapina  D-penicilamina  Rifampicina  Ritonavir  Tiabendazol  Zidovudina  Azitromicina di-hidratada  Benzilpenicilina  Carbegolina  Carboplatina  Cefalexina  Cefalotina  Ceftazidima  Ceftriaxona  Cisplatina  Amoxicilina  Cl. de amiodarona  Cl de metiformina  Cl de paroxetina  Mazindol  Tibolona 115
  • 116. 3. Documentação administrativa de registro Desenvolvimento da formulação  Desenvolvimento da formulação  Desenvolvimento do método de dissolução 116
  • 118. Desenvolvimento da formulação a. Resumo sobre o desenvolvimento da formulação; b. Estudos de compatibilidade IFA-excipientes e das características do IFA que influenciam a performance do medicamento; c. Detalhes de fabricação, caracterização, e controles com referência bibliográfica para suportar os dados de segurança para excipientes usados pela primeira vez em um medicamento ou em uma nova via de administração; d. Dados e discussão sobre a avaliação de eficácia do sistema conservante utilizado(s) na formulação; e e. Justificativa no caso de excesso de ativo 118 Difícil aceitação ANVISA
  • 119. Etapas do desenvolvimento desenhado por qualidade Perfil do produto Atributos críticos de qualidade Desenho do espaço Estratégia de controle Melhoria contínua 119 O que é o produto? Quais as especificações? O que se conhece? Como se mantém? Posso fazer melhor?
  • 120. Pharmaceutical Developement - ICH Q8  Desenhar um produto e processo de fabricação de qualidade que entreguem a performance do produto;  Conhecer o produto clinicamente, toxicologicamente, quimicamente…  Estabelecer desenho de espaço (design space), especificações e controles de fabricação;  Novo paradigma: Qualidade não deve ser testada no produto, ela deve ser inserida no produto pelo desenho e entendimento dos processos; 120
  • 121. Novo paradigma – ICH Q8 121
  • 122. Atividades de desenvolvimento Desenvolvimento da molécula ou avaliação do referência Avaliação das características do IFA Avaliação das características dos excipientes Avaliação da compatibilidade de excipientes (estudos binários) Desenvolvimento do processo de fabricação Estudos de formulação Avaliação do perfil de dissolução piloto Desenvolvimento do método de dissolução Fabricação de lote para piloto de BE Piloto de BE Refinamento do método de dissolução Refinamento do processo fabril Avaliação do lote para BE Estudo de estabilidade acelerado Estudo de BE Estudo de estabilidade longa duração 122
  • 123. Estudos de compatibilidade IFA-excipientes 123 Stress
  • 124. Excipientes - segurança  Novos excipientes:  Nunca utilizados em nenhuma forma farmacêutica  Nunca utilizados na via de administração  Utilizados em menor quantidade do que a proposta;  Referências para sustentar uso de excipientes:  Handbook de excipientes: https://www.medicinescomplete.com/about/publications.htm  Banco de dados de ingredientes inativos do FDA: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm 124
  • 125. Eficácia do sistema conservante  Substâncias adicionadas à produtos de base aquosa, não estéreis a fim de proteger a formulação do crescimento microbiano inadvertidamente introduzido durante ou após o processo de fabricação ou no caso de repetidas retiradas de dose de embalagens multi-doses de produtos estéreis;  Não devem ser adicionados para substituição de boas práticas de manipulação;  Deve ser incluído na menor quantidade que se prove eficaz e abaixo do limite tóxico para humanos;  Avaliação no estudo de desenvolvimento: quantidades decrescentes em matrizes propositalmente contaminadas  Avaliação na estabilidade do acabado: Quantificação do conservante (em todos os pontos de estabilidade) e eficácia do Sistema conservante inicial e final - conside 125
  • 126. Desenvolvimento do método de dissolução 126
  • 127. O que é o teste de dissolução? Teste padronizado que mede a porção do fármaco: 1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e 2. Dissolvida no meio de dissolução em condições controladas durante um período de tempo definido; Em termos simples: 1. A forma farmacêutica se desintegra; 2. O fármaco então se dissolve no meio;  Quanto mais lenta a desintegração da forma farmacêutica, mais lenta a dissolução. 127
  • 128. Dissolução e co-relação sistêmica 128
  • 129. Equipamento e aparatos  Aparato 1 (cesta)  Aparato 2 (pás)  Aparato 3 (cilindro reciprocador)  Aparato 4 (célula flow-through)  Aparato 5 (pá sobre disco)  Aparato 6 (cilindro)  Aparato 7 (holder reciprocador) Escolha depende da forma farmacêutica e da finalidade do teste. 129
  • 130. Etapas do desenvolvimento do método de dissolução Verificação do método de solubilidade •Especificidade/avaliação de perfil cromatográfico de tampões que serão utilizados no estudo •Demonstrar que não há pico eluindo onde se espera quantificar o IFA Solubilidade do IFA •Usar incubadora com agitação orbital e temperatura de 37⁰C±1⁰C •Solubilidade em equilíbrio •Tampões em pH fisiológico (pH 1,2 a 6,8) – 3 meios •Triplicata – calcular desvio %RSD •Justificar quantidade de tensoativo utilizada (sink condition) Desenvolvimento do método •3 curvas de dissolução em pH fisiológico; •Testar aparatos, velocidade e volume dos meios testados •Confirmar quantidade de tensoativo utilizado •Testar filtros x centrifugação, testar necessidade de deaeração •Justificar a escolha de especificação – mostrar discriminatoriedade do método 130
  • 131. Importância do teste de dissolução Prever o desempenho in vivo da formulação; Garantir a qualidade lote a lote do medicamento; Orientar o desenvolvimento de novas formulações; Perfil comparativo:  Genérico/similar: Mostrar comparação ao referência  Todos: Assegurar a uniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento depois de alterações; Reflexo da qualidade da formulação!!!! 131
  • 132. Fatores que afetam a dissolução  Características do fármaco:  Solubilidade: Alta ou baixa  Características da forma farmacêutica:  Liberação muito rápida;  Liberação rápida;  Liberação prolongada;  Liberação retardada. 132
  • 134. Sistema de classificação biofarmacêutica - BCS  Introduzido por Amidon et al. em 1995;  Classifica os fármacos em 4 grupos, levando em consideração:  Solubilidade aquosa na maior dosagem (de uma tomada única) – alta se dissolver em 250 mL dos meios  Permeabilidade intestinal 134 PermeabilidadeSolubilidadeClasse AltaAlta1 AltaBaixa2 BaixaAlta3 BaixaBaixa4
  • 136. Sólidos de liberação imediata  Forma farmacêutica em que a dose total da substância ativa é disponibilizada rapidamente após sua administração. Em ensaios in vitro apresenta, em geral, dissolução média de no mínimo 75% da substância ativa em até 45 minutos. Tal forma farmacêutica pode ainda apresentar tipos de dissoluções diferenciadas em rápida e muito rápida:  Liberação muito rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância ativa em até 15 minutos  Liberação rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância ativa em até 30 minutos RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica 136
  • 137. Sólidos de liberação modificada  Liberação Prolongada: forma farmacêutica que apresenta liberação modificada em que a substância ativa é disponibilizada gradualmente da forma farmacêutica por um período de tempo prolongado;  Liberação Retardada: forma farmacêutica que apresenta liberação modificada em que a substância ativa é liberada em um tempo diferente daquele imediatamente após a sua administração. As preparações gastro- resistentes são consideradas forma de liberação retardada, pois são destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar a substância ativa no fluido intestinal; RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica 137
  • 138. Quando os perfis são considerados similares?  Ausência do cálculo de F2 - Fármaco de alta solubilidade e formulação for de liberação imediata com dissolução muito rápida para ambos os medicamentos:  Fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário calculá-lo.  O coeficiente de variação no ponto de 15 minutos que não pode exceder 10%.  Calcular fator F2 (entre 50 e 100):  Utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos, excluindo o tempo zero;  Incluir apenas um ponto da curva após ambos os medicamentos atingirem a média de 85% de dissolução – evitar falsos positivos  O RSD para os primeiros pontos de coleta (40% do total de pontos coletados) não podem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o máximo de 10%.
  • 140. 3. Documentação administrativa de registro Produto terminado 140
  • 141. Produto terminado a. Descrição detalhada sobre a fórmula completa, conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB); b. Quantidade de cada componente da fórmula e suas funções, incluindo os componentes da cápsula, e indicação das respectivas referências de especificações de qualidade; c. Descrição detalhada sobre a proporção qualitativa e quantitativa dos produtos intermediários utilizados na fórmula do produto terminado; e d. Justificativa quanto à presença de sulco no comprimido com os devidos testes. 141
  • 142. Descrição da formulação – Anexo I142
  • 143. Vinco/Sulco em comprimidos  Não há guia local para condução do estudo:  FAQ ANVISA tecnologia farmacêutica: 143 http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+GRMED.pdf?MOD=AJPERES 1. Genérico/Similar: Permitido só se tiver no referência 2. Controle de qualidade e estabilidade do comprimido partido (justificado pela cronicidade e posologia); 3. Unif. Dose unitária 4. Perda de massa na faixa de dureza 5. Friabilidade 6. Dissolução
  • 146. Produção do Produto terminado a. Dossiê de produção referente a 1 (um) lote;  Nos casos em que a solicitação de registro se referir a mais de uma concentração, deverá ser apresentado para a maior e menor concentração, desde que as formulações sejam qualitativamente iguais, sejam proporcionais e sejam fabricadas no mesmo local e com mesmo processo produtivo. b. Nome e responsabilidade de cada envolvido na produção e no controle de qualidade e estabilidade, incluindo terceirizados; c. Fluxograma com as etapas do processo de fabricação mostrando onde os materiais entram no processo, identificando os pontos críticos do processo e os pontos de controle, testes intermediários; d. Tamanhos de lotes do produto terminado; e. Lista dos equipamentos envolvidos na produção, identificados por princípio de funcionamento (classe) e desenho (subclasse) com suas respectivas capacidades; f. Controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de aceitação realizados nos pontos críticos identificados no processo de fabricação, além dos controles em processo; e g. Relatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes, definição das etapas críticas de fabricação com as respectivas justificativas, parâmetros avaliados, e indicação dos resultados obtidos e conclusão. 146
  • 147. Conceitos de proporcionalidade 1. Todos os componentes exatamente na mesma proporção (% do peso médio) em todas as dosagens; 2. Proporção (% do peso médio) esteja dentro do que é classificado como alteração moderada de excipientes: 147
  • 148. Fluxograma do processo de fabricação148
  • 149. Fluxo do processo de fabricação149
  • 153. Sumário de validação de processo153
  • 154. Informações no sumário de validação de processo Recomenda-se que o relatório sumário inclua pelo menos os seguintes itens:  Breve descrição do processo produtivo incluindo parâmetros de operação, limites do processo e entrada de materiais;  Identificação de lotes avaliados;  Resumo das etapas críticas e variáveis presentes nas atividades e procedimentos do processo a ser investigado e as respectivas justificativas;  Lista dos equipamentos/instalações a serem utilizados durante o desenvolvimento do produto e escalonamento da produção;  Justificativa dos controles em processo propostos, dos respectivos critérios de aceitação e frequência dos testes a serem aplicados durante e após a validação;  Plano de amostragem com justificativa para a escolha dos pontos;  Métodos para registro e avaliação dos resultados;  Avaliação do processo em condições extremas (testes desafio/“pior caso”) nos quais se pode determinar a robustez do processo;  Cronograma de atividades de validação;  Resultados obtidos, considerando os desvios e conformidades observados e a variabilidade intra e inter lotes;  Conclusão, incluindo a avaliação sobre a possibilidade de reprodução em escala comercial. 154
  • 155. Documentação administrativa de registro Controle de qualidade das matérias primas 155
  • 156. CQ das matérias primas a. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para os excipientes, acompanhados de referência bibliográfica, feitos pelo fabricante do medicamento; b. Informações adicionais para os excipientes de origem animal de acordo com a legislação específica vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível; e c. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para o insumo farmacêutico ativo, acompanhados de referência bibliográfica, realizados pelo fabricante do medicamento. 156
  • 158. Controle de qualidade – RDC 17/2010 Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória. 158
  • 159. Monografias compendiais  Se houver monografia nos compêndios reconhecidos pela ANVISA, deve obrigatoriamente seguir as especificações definidas;  Os métodos podem diferir desde que sejam validados conforme RDC 899/2003;  Farmacopeias reconhecidas (RDC 37/2009): Farmacopéia Alemã, Americana, Argentina, Britânica, Européia, Francesa, Internacional (OMS), Japonesa, Mexicana, Portuguesa 159
  • 160. 160
  • 161. Testes gerais para CQ de matérias primas  Identificação  Doseamento  Produtos de degradação  Impurezas orgânicas  Impurezas inorgânicas  Solventes residuais  Metais pesados  Arsênico  Perda por secagem  Água/Umidade  Tamanho de partícula  Solubilidade  Testes específicos para performance – em monografia ou a definir pelo usuário 161
  • 162. Documentação administrativa de registro Controle de qualidade do produto terminado 162
  • 163. CQ do produto terminado a. Especificações, métodos analíticos e laudo de análise, acompanhados de referência bibliográfica, incluindo relatórios de validação de método analítico; e b. Gráfico do perfil de dissolução, quando aplicável. 163
  • 164. Testes convencionais por forma farmacêutica Testes Sólidos orais Suspensões Semi sólidos Líquidos Aparência x x x x Teor do ativo x x x x Uniformidade das doses unitárias x --- --- --- Quantificação de produtos de degradação x x x x Limites microbianos/patógenos/esterilidade x x x x Dissolução x x --- --- Friabilidade x --- --- --- Dureza x --- --- --- pH --- x x x Sedimentação pós agitação --- x --- --- Perda de peso (base aquosa) --- x x x Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x --- Claridade da solução --- --- --- x Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro somente) --- x x --- 164
  • 165. Produtos de degradação RDC 58/2013 CP 68/2014165
  • 167. Decisão para realizar o estudo167 Estudo de degração forçada Parte bibliográfica Parte experimental Ativos Placebo Produto acabado 1. Condição controle 2. Ácida 3. Alcalina 4. Oxidante 5. Térmica seca 6. Fotolítica 7. Íons metálicos Buscar entre 10 a 30% de degradação
  • 168. Resultados do estudo168 • Perfil de degradação potencial ou possível • O perfil de degradação real é avaliado na estabilidade do produto acabado; • Produtos de degradação devem seguir especificações da RDC 58/2013 – ICH Q1B
  • 169. Impurezas no produto acabado 1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não são controladas, exceto se também forem produtos de degradação; 2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes: verificados em estudos de stress e estabilidade do placebo – não são controlados; 3. Produtos de degradação provenientes de interação com o fármaco – controlados:  Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress e nos estudos de estabilidade  Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos estudos de estabilidade 4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH, especialmente importantes para soluções – capítulo geral da USP
  • 170. Produtos de degradação no produto acabado
  • 172. Tamanho de partícula e permeabilidade172
  • 173. Semi-solidos/Suspensões - Performance Apresentar resultados comparativos entre distribuição do tamanho de partícula/gotícula da condição anteriormente registrada e da nova condição; Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais alterações da distribuição do tamanho de partícula/gotícula; Apresentar resultados comparativos entre a taxa de permeação cutânea da condição anteriormente registrada e da nova condição (ainda não é solicitado pois não tem guia local) 173
  • 175. Limites FB 5º edição 175
  • 176. Limites FB 5º edição 176
  • 178. O que é validação? • Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados esperados; – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação • Process of defining an analytical requirement, and confirming that the method under consideration has performance capabilities consistent with what the application requires. – Eurachem: Fitness for purpose of analytical methods
  • 179. Porque validar? • Demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos. – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos • A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabricação (BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a um produto ou processo em particular. – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação
  • 180. Quando validar? • Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina, levando-se em consideração as instalações e os equipamentos disponíveis. – Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório. – RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação • No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada. – RDC 899/2003 – Validação analítica
  • 182. Quando revalidar? • A metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias: – mudanças na síntese da substância ativa, – mudanças na composição do produto acabado, – mudanças no procedimento analítico. – Outras mudanças podem requerer validação dependendo da sua natureza. – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos • Alterações de formulação (excipiente, sabor, cor), alteração de especificações e métodos, inclusão de novo fabricante do fármaco ou alterações na sua rota de síntese, inclusão de nova concentração ou forma farmacêutica do medicamento, – RDC 48/2009 – Alterações pós registro
  • 183. Requisitos prévios para validação Padrões de referência: 1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados (RDC 899/2003) • padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo valor é estabelecido por comparação a um padrão de referência (RDC 17/2010) – NÃO ACEITOS EM VALIDAÇÃO!!! • padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de degradação, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor é aceito sem referência a outros padrões (RDC 17/2010); – Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA (RDC 37/2009); – Caracterizado (primario): Análises para determinação absoluta da pureza e identidade;
  • 185. Processos/Parâmetros da validação • No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir, – Especificidade e Seletividade – Linearidade – Intervalo – Precisão – Limite de detecção (sensibilidade) – Limite de quantificação – Exatidão – Robustez – RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos
  • 186. Categorias de testes Categoria Finalidade I Testes quantitativos para a determinação do princípio ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas II Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de impurezas e produtos de degradação em produtos farmacêuticos e matérias- primas III Testes de performance (por exemplo: dissolução, liberação do ativo, etc) IV Testes de identificação
  • 187. Ensaios necessários por categoria Parâmetro Categoria I Categoria II Categori a III Categori a IVQuantitativo Ensaio Limite Especificidade Sim Sim Sim * Sim Linearidade Sim Sim Não * Não Intervalo Sim Sim * * Não Precisão Repe Sim Sim Não Sim Não Repro ** ** Não ** Não Limite de detecção Não Não Sim * Não Limite de quantificação Não Sim Não * Não Exatidão Sim Sim * * Não Robustez Sim Sim Sim Não Não * pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico. ** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária.
  • 188. Especificidade É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz Contém compostos semelhantes Contém fármaco Quantitativamente: Seleção entre o alvo e compostos semelhantes; Qualitativamente: Ausência de interferência na presença de compostos semelhantes (comprovar pureza cromatográfica do pico alvo) • Impurezas “disponíveis”: Contaminar amostra • Impurezas “indisponíveis”: Estudo de stress ou comparação de métodos
  • 189. Limite de detecção – LD ou LoD • Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas (RDC 899/2003); – O limite de detecção é estabelecido por meio da análise de soluções de concentrações conhecidas e decrescentes do analito, até o menor nível detectável; – Métodos não instrumentais: Pode ser feita visualmente, onde o limite de detecção é o menor valor de concentração capaz de produzir o efeito esperado (mudança de cor, turvação, etc); – Métodos instrumentais: estimativa com base na relação de 3 vezes o ruído da linha de base. Pode ser determinado analisando 3 curvas contendo analito próximo ao limite de detecção ou de análise de amostras do branco;
  • 190. Linearidade É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo especificado (RDC 899/2003).  Análise de no mínimo 5 concentrações diferentes, conforme tipo de validação – usualmente 3 replicatas de cada concentração;  Coeficiente de correlação (mínimo 0,99), intersecção com o eixo Y, coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos da regressão linear e desvio padrão relativo.  Se não houver relação linear, realizar transformação matemática.
  • 191. Precisão A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma mesma amostra. – Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de um curto período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação = no mínimo, 9 determinações no linear do método, ou seja, 3 concentrações na baixa, média e alta, com 3 réplicas cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da concentração do teste (usualmente até 2%) – Precisão do sistema – uma preparação avaliada 6 vezes; – Precisão do método – 6 preparações avaliadas 1 vez;
  • 192. Precisão  Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes. Para a determinação da precisão intermediária recomenda-se um mínimo de 2 dias diferentes com analistas diferentes (usualmente até 5%)  Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em laboratórios diferentes. Estes dados não precisam ser apresentados para a concessão de registro (usualmente até 5%)  A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação (CV%), não podendo ser superior a 5%
  • 193. Exatidão  A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro.  Fármaco  Uso de metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza conhecida (padrão de referência);  Comparação dos resultados entre metodologias;  Forma Farmacêutica  Placebo contaminado com quantidade conhecida de fármaco ou da substância que se quer avaliar (no caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de degradação = comparação entre metodologias
  • 194. Exatidão - Procedimento • 9 determinações contemplando o intervalo linear do procedimento: – 3 concentrações na baixa – 3 replicatas; – 3 concentrações na média – 3 replicatas; – 3 concentrações na alta – 3 replicatas; • Determinar a relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente
  • 196. Robustez  A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua confiança durante o uso normal (RDC 899/2003)  Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliação da robustez. Constatando-se a susceptibilidade do método à variações nas condições analíticas, estas deverão ser controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento.
  • 197. Intervalo  O intervalo especificado é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um método analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da aplicação pretendida do método.  É estabelecido pela confirmação de que o método apresenta exatidão, precisão e linearidade adequados quando aplicados a amostras contendo quantidades de substâncias dentro do intervalo especificado.
  • 198. Estabilidade das soluções Não detalhada na RDC 899/2003; Necessária para garantir que o analito tem estabilidade no mínimo no tempo de análise; Importante para garantir as condições nas quais o analito é estável (refrigerado, ambiente) para estabelecer por exemplo,  soluções-mãe de compostos pouco disponíveis ou caros,  Tempo no qual as soluções podem ser mantidas para uma eventual investigação de resultados não conforme;
  • 199. Relatório de validação • Art. 490. Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo do estudo, bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados. – Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com os critérios de aceitação previamente estabelecidos. – Art. 492. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de qualificação e validação devem aprovar o relatório completo.
  • 200. Exemplos de parâmetros para verificação de métodos Não há guia da ANVISA, cada laboratório deve fornecer racional para escolha dos parâmetros de verificação
  • 201. Documentação administrativa de registro Embalagem primária e secundária funcional 201
  • 202. Embalagem primária e secundária funcional a. Descrição do material de embalagem; e b. Relatório com especificações, método analítico e resultados do controle de qualidade de embalagem. 202
  • 206. Documentação administrativa de registro Estudo de estabilidade do produto terminado 206
  • 207. Estabilidade do produto acabado a. Relatório com os resultados dos estudos de estabilidade acelerada e de longa duração conduzidos com 3 (três) lotes, protocolos usados, incluindo conclusões com relação aos cuidados de conservação e prazo de validade; b. Resultados de estudos de estabilidade para medicamentos que, após abertos ou preparados, possam sofrer alteração no seu prazo de validade original ou cuidado de conservação original; e c. Resultados do estudo de fotoestabilidade ou justificativa técnica para a isenção do estudo; 207
  • 208. RE 01/2005 – condições de estabilidade 208 Tipo do estudo Pontos de análise Estabilidade acelerada 0, 3, 6 meses Estabilidade longa duração 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses Estabilidade acompanhamento Anualmente até prazo de validade Estudo acelerado + longa duração (6 meses) = prazo provisório de 24 meses
  • 209. Testes obrigatórios por forma farmacêutica Testes Sólidos orais Suspensõ es Semi sólidos Líquidos Aparência x x x x Teor do ativo x x x x Quantificação de produtos de degradação x x x x Limites microbianos x x x x Dissolução x x --- --- Dureza x --- --- --- pH --- x x x Sedimentação pós agitação --- x --- --- Perda de peso (base aquosa) --- x x x Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x --- Claridade da solução --- --- --- x Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro somente) --- X X --- 209
  • 210. Requisitos específicos para o registro de medicamentos novos, genéricos e similares 210
  • 213. Equivalência Farmacêutica  Seguir orientações da RDC 31/2010;  Usar método e padrão compendial se disponível  Usar método de dissolução desenvolvido conforme NT 03/2013  Precede obrigatoriamente o estudo de BE  Compra de medicamento referência em território Brasileiro  Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA  http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Equi valencia+farmaceutica/Habilitados+Nacionais  Conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicáveis, microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois medicamentos são Equivalentes (registro de genéricos/similares e alterações pós registro de medicamentos):  Etapa físico química  Etapa microbiológica  Perfil de dissolução comparativo  Seguir templates disponibilizados pela ANVISA: ttp://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/Lk 213
  • 214. 214 1. Perfil de dissolução com mesmo comportamento 2. Desvios conforme tipo de perfil: a. Muito rápido: 15 minutos ≤ 10% b. Demais:  40% pontos iniciais: ≤ 20%  Demais pontos: ≤ 10%
  • 216. Bioequivalência/BDR  Deve seguir orientações RE 1170/2006;  Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA • Realizado somente após EQFAR se teor entre teste e referência tiver diferência inferior a 5%;  Quantificação conforme ANVISA:  Lista de analito para quantificação  Lista de forma de administração  Escolha da dose depende da farmacocinética da molécula – RDC 37/2012;  Utilizando indivíduos saudáveis, acima de 18 anos, peso normal, que assinam termo de consentimento livre e esclarecido  Exceções para medicamento contendo fármacos tóxicos; 216
  • 217. Quando não precisa fazer BE? I - soluções aquosas que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento comparador; II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram os requisitos descritos no inciso I; III - gases; IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e qualitativamente o mesmo veículo oleoso presente no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida; V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência 217
  • 218. Quando não precisa fazer BE? VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento comparador. VII - Demais doses de um medicamento submetido à BE (se formulação proporcional); VIII - Medicamentos de classe 1 no sistema SCB (enviar dados in vitro comprobatórios), conforme lista da ANVISA Acido acetilsalicílico, cloridrato de propranolol, cloridrato de doxiciclina, dipirona, estavudina, fluconazol, hemitartarato de rivastigmina, isoniazida, levofloxacino, metoprolol, metronidazol, paracetamol, sotalol, ou temozolomida. 218
  • 219. 219 Escolha da dose para estudo de BE
  • 220. 220 Escolha da dose para estudo de BE
  • 221. 221 http://www.uspharmacist.com/content/s/253/c/41306/ Parâmetros plasmáticos para BE f) dois medicamentos serão considerados bioequivalentes se os valores extremos do intervalo de confiança de 90% da razão das médias geométricas (ASC0-t teste/ASC0-t referência e Cmaxteste/Cmaxreferência) forem maiores que 0,8 e menores que 1,25. Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo, poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante, Tmax deverá também ser considerado;
  • 222. Aditamento dos estudos de BE/BDR  Aditar diretamente à CETER – assuntos:  10416 - GENÉRICO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa  10415 - SIMILAR - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa  557 - NOVO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa 222 Documento Centro local Centro internacional 1. Folha de rosto conforme modelo Sim Sim 2. Justificativa para o aditamento Sim Sim 3. Comprovante de isenção de taxa Sim Sim 4. Identificação do estudo que consta na petição com base no modelo de declaração Sim Sim 5. Lista de outros estudos conforme modelo de comunicação de outros estudos realizados com o mesmo medicamento Teste Não Sim 6. Cópia do Certificado de Equivalência Farmacêutica; Relatório completo de BD/BE em formato digital PDF, gravado em CD; Não Sim 7. Planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t, ASC0-∞, CMAX e TMAX, calculados individualmente e valores individuais das concentrações plasmáticas do fármaco, separados por produto, para todas as fases do estudo Não (Sineb) Sim Enviar na forma impressa o relatório final + protocolo e aprovação do comitê de ética para todas as petições que requerem BE/BDR
  • 224. 224 Fases dos Estudos Clínicos https://cern-foundation.org/?page_id=292
  • 226. Documentação de renovação Quando? Primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do registro já concedido, deverão apresentar: I.Formulários de petição, FP1 e FP2, preenchidos e assinados; II.Comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária-TFVS e respectiva Guia de Recolhimento da União-GRU, ou isenção, quando for o caso; III.Sumário executivo em português referente ao período de cinco anos do Relatório Periódico de Farmacovigilância do mesmo período; e IV.Documento comprobatório de venda no último quinquênio de vigência do registro, contendo os números das notas fiscais emitidas no Brasil e a relação de estabelecimentos compradores em um mínimo de 1 (uma) nota fiscal emitida no País, por forma farmacêutica e concentração. 226
  • 228. Enfim...  A empresa detentora ou fabricante do medicamento poderá ser inspecionada para verificação in loco de dados e informações da petição de concessão e renovação do registro, a critério da Anvisa. (RDC 20/2015)  Será divulgada informação na página eletrônica da Anvisa com a decisão final da análise técnica da solicitação do registro do medicamento. (RDC 20/2015) 228
  • 229. Após submissão na ANVISA e antes da aprovação229
  • 230. Genéricos/Similar - Fluxo230 Escolha da molécula Prospecção de fabricantes da molécula Desenvolvimen to inicial da formulação Escolha dos excipientes Avaliação de possíveis processos produtivos Refinamento do desenvolvimen to da formulação Desenvolvimen to e validação de metodologia analítica Produção Lotes pilotos Avaliação da equivalência in vitro ao referência Estudos de estabilidade acelerada Estudos de Bioequivalênci a Estudos de estabilidade de longa duração Montagem do dossiê Submissão regulatória Aprovação
  • 231. Filas de análise – 15/08/2015 Tipo de registro Tamanho da fila Processo mais antigo Generico/Similar 1066 processos 09/01/2009 Novo (incremental) 134 processos 22/12/2008 Novo (radical – eletrônico) 5 processos 05/06/2015 231
  • 238. Tempo de análise ANVISA238 http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cf8C
  • 239. 239 Exigência Resposta OK? Sim Não ExigênciaAprovação Publicação Resposta OK? Não Indeferimento Recurso Julgamento OK? Indeferimento Publicação 120 dias 15 a 60 dias 30 dias 30 dias 120 dias 15 a 60 dias 30 dias 10 dias 2 anos 30 dias
  • 244. Referências e links 1. ANVISA – hotsite medicamentos - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos 2. Perguntas e Repostas Registro de medicamentos genéricos, novos e similares: Tecnologia Farmacêutica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+ GRMED.pdf?MOD=AJPERES 3. Bases técnicas e cinetíficas para aprovação de registro - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/Fila_de_analise/frmResultado.asp 4. Consulta medicamento referência ANVISA - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto +de+Interesse/Medicamentos+de+referencia 5. Passo a passo de peticionamento eletrônico - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6a87918045041a649e95feef4ebdb6ee/Peticio namento+eletr%C3%B4nico.pdf?MOD=AJPERES 244
  • 245. Referências e links 6. Lista de medicamento referência em avaliação – http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/101a3e00460302feb136b57ffa9843d8/Lista+A+em+av alia%C3%A7%C3%A3o+29-10-2014.pdf?MOD=AJPERES 7. RDC 35/2012 – inclusão e exclusão de medicamento referência - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/84fce9804d642e10b823f9c116238c3b/RESOLU%C3%8 7%C3%83O+rdc+35+de+2012.pdf?MOD=AJPERES 8. NT 46/2013 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/640e56804eca7e149b239b8a610f4177/nota+tecnica +n+46_2013.pdf?MOD=AJPERES 9. ANVISA – hotsite medicamentos genéricos - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Medicamentos+genericos 10. Lista I da NT 46/2013 - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bxnZ 11. ANVISA – hotsite medicamentos similares - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/ft 12. ANVISA – hotsite medicamento similar único - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/b0T2 245
  • 246. Referências e links 13. ANVISA – lista de similar e seus medicamentos de referência - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/f611970048af1f74ac42bc0a466faa84/Lista+sit e+01-06-15.pdf?MOD=AJPERES 14. ANVISA – hotsite Equivalência Farmacêutica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto +de+Interesse/Equivalencia+farmaceutica 15. RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/89d63480474597439fb9df3fbc4c6735/RDC_31 _2010_Disp%C3%B5e+sobre+a+realiza%C3%A7%C3%A3o+dos+Estudos+de+Equival%C3%AAn cia+Farmac%C3%AAutica+e+de+Perfil+de+Dissolu%C3%A7%C3%A3o+Comparativo.pdf?MO D=AJPERES 16. RDC 899/2003 – Validação analítica - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/4983b0004745975da005f43fbc4c6735/RE_899_ 2003_Determina+a+publica%C3%A7%C3%A3o+do+Guia+para+valida%C3%A7%C3%A3o+de +m%C3%A9todos+anal%C3%ADticos+e+bioanal%C3%ADticos.pdf?MOD=AJPERES 246
  • 247. Referências e links 17. RDC 37/2009 – Admissibilidade de farmacopeias - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e9d6f98048e524df8f859f466b74119d/RDC_37_2009_Tr ata%2Bda%2Badmissibilidade%2Bdas%2BFarmacop%C3%A9ias%2Bestrangeiras..pdf?MOD=AJPERES 18. ANVISA – hotsite Bioequivalência - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Bioequivalencia+e+Biodisponibilidade 19. ANVISA – forma de administração para estudos de BE - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b0be460049584ec18332dbb32cf0f1c1/Lista+1+03+08 +15.pdf?MOD=AJPERES 20. ANVISA – analito para determinação de BE - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/41b0228049584f91833bdbb32cf0f1c1/Lista+2+03+08+ 2015.pdf?MOD=AJPERES 21. ANVISA – lista de fármacos com ação no TGI – isentos de BE - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/5bcf8700486e643abdb7bf734e60b39c/02+Lista+3_13 _06_2012.pdf?MOD=AJPERES 247
  • 248. Referências e links 22. ANVISA – hotsite bulário eletrônico - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/f4 23. RDC 137/2003 – frase de alerta - http://www.cff.org.br/userfiles/file/resolucao_sanitaria/137.pdf 24. ANVISA – hotsite bulas - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Bulas 25. RDC 47/2009 – bulas - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2e6206804745886991f3d53fbc4c6735/Microsoft+Wor d+-+RDC+n+47-09_bulas_vers%C3%A3o+republicada.pdf?MOD=AJPERES 26. ANVISA – hotsite rotulagem - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Rotulos 27. ANVISA – manual de identidade visual de rotulagem - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/fb84e68045c83f28a0bde2d10ee53f37/Manual+identi dade+visual+medicamentos+SUS_DAF_11_09_14_atualizad.pdf?MOD=AJPERES 248
  • 249. Referências e links 28. ANVISA – hotsite clones - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Medicamentos+clones 29. RDC 31/2014 – clones - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/58c5ce80456c04e4a0f7a40bb3a02a58/RDC+31_2014 _CLONES.pdf?MOD=AJPERES 30. OS 06/2013 – indeferimento sumário genéricos e similares - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/a916590040388956b333f3dc5a12ff52/OS+N%C2%BA+ 06-2013.pdf?MOD=AJPERES 31. ANVISA – FAQ RDC 09/2015 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/d450ca8048c807258b6abf0a466faa84/Perguntas+e+ Respostas+SAT+-+RDC+09-2015.pdf?MOD=AJPERES 32. ANVISA – manual de submissão de DDCM - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/df82470047488da08cb0ae2e90f0f661/Microsoft+Wor d+-+Guia+de+Submiss%C3%A3o+do+DDCM+e+Protocolos+13-02- 2015+Vers%C3%A3o+Final_corrigida.pdf?MOD=AJPERES 249
  • 250. Referências e links 33. ANVISA – manual alteração DDCM - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/901cfa804782f534b323fbfe096a5d32/Manual+Para+S ubmiss%C3%A3o+de+Emendas+Modifica%C3%A7%C3%B5es+Cancelamentos+e+Suspens%C3%B5es .pdf?MOD=AJPERES 34. ANVISA – manual qualidade DDCM sintéticos - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/69072a004782f6e8b335fbfe096a5d32/Manual+de+su bmiss%C3%A3o+dos+requisitos+de+qualidade_sint%C3%A9ticos+%285%29.pdf?MOD=AJPERES 35. ANVISA – hotsite relatórios gerenciais - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/0a 36. ANVISA – hotsite resultado de priorização de análise - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/YSf 37. ANVISA – hotsite workshop validação – dez/2013 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int eresse/Workshop 38. ANVISA – bulário eletrônico - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp 39. ANVISA – manual de vocabulário controlado - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/497d908047458b5f952bd53fbc4c6735/vocabulario_c ontrolado_medicamentos_Anvisa.pdf?MOD=AJPERES 250
  • 251. Referências e links 41. ANVISA – avaliação de medicamentos novos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/kf 42. ANVISA – uso de consultores ad hoc para avaliação de eficácia - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cwp 43. ANVISA – fluxo de encaminhamento para consultor ad hoc - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/QI 44. ANVISA guia ADF para HAS - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/600d4a0047458ec797d6d73fbc4c6735/Guia+para+Registro+de+Associa%C3%A7%C3%B5es+e m+Dose+Fixa+para+o+Tratamento+da+Hipertens%C3%A3o+Arterial.pdf?MOD=AJPERES 45. ANVISA – guia para ADF - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/979397004745767a8465d43fbc4c6735/Guia+para+Registro+de+Novas+Associa%C3%A7%C3%B 5es+em+Dose+Fixa.pdf?MOD=AJPERES 46. ANVISA – hotsite consultas bancos de dados - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bSOe 47. ANVISA – lista de preços de medicamentos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/UfT 48. ANVISA – consulta CBPF - http://www.anvisa.gov.br/certificadoBoasPraticas/principal/index.asp 49. ANVISA – consulta medicamentos - http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/Consulta_Produto/consulta_medicamento.asp 50. ANVISA – lista preço máximo medicamentos – julho/2015 - http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/db3c07804943443db0e8f9b32cf0f1c1/LISTA+CONFORMIDADE_2015-07-20.pdf?MOD=AJPERES 51. ANVISA – hotsite descontinuação medicamento - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cWw8 251