~
SECAO II
Princípios Básicos
Introducão6
Bertram G. Katzung, MD, PhD
A farmacologia pode ser definida como o estudo das s...
2 / FARMACOLOGIA
A farmacogenômica - a relação da constituição genética do in-
divíduo com a sua resposta a drogas específ...
INTRODUÇÃO / 3
'Dados de Ruffolo RR et ai: The pharmacology 01 carvedilol. Eur J Pharmacol
1990;38:582.
Quadro 1.1 Constan...
4 / FARMACOLOGIA
conseqüência, a duração de ação de um enantiômero pode ser muito
diferente da do outro.
Infelizmente, os ...
moléculas do agonista permanecem por um longo período de tem-
po. Ver o Capo 2 para maiores detalhes.
D. RECEPTORES E SíTI...
6 / FARMACOLOGIA
B. LEI DE DIFUSÃO DE FICK
O fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concen-
tração é forne...
Quadro 1.2 Constantes de ionização de algumas drogas comuns
I
Droga pK~ pK~ Droga
INTRODUÇÃO / 7
pK.'
Ácidos fracos Bases ...
8 / FARMACOLOGIA
Quadro 1.3 Líquidos corporais com potencial de "aprisionamento" de drogas através do fenômeno de partição...
Próximos SlideShares
Carregando em…5
×

Capítulo 01 farmacologia

816 visualizações

Publicada em

capitulo de farmacologia

Publicada em: Educação
0 comentários
2 gostaram
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
816
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
2
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
10
Comentários
0
Gostaram
2
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Capítulo 01 farmacologia

  1. 1. ~ SECAO II Princípios Básicos Introducão6 Bertram G. Katzung, MD, PhD A farmacologia pode ser definida como o estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos através de processos químicos, particularmente através de sua ligação a moléculas reguladoras e ativação ou inibição dos processos orgânicos normais. Essas subs- tâncias podem ser compostos químicos administrados com a fina- lidade de obter um efeito terapêutico benéfico sobre algum proces- so no paciente, ou pelos seus efeitos tóxicos sobre processos regula- dores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicações tera- pêuticas deliberadas podem ser consideradas como o papel funda- mental da farmacologia médica, que é freqüentemente definida como a ciência das substâncias utilizadas na profilaxia, diagnóstico e tratamento das doenças. A toxicologia é o ramo da farmacologia que trata dos efeitos indesejáveis das substâncias químicas sobre os sistemas vivos, incluindo desde células individuais até ecossistemas complexos. História da Farmacologia Não há dúvida de que o homem pré-histórico já conhecia os efei- tos benéficos ou tóxicos de muitos materiais de origem vegetal e animal. Os primeiros registros escritos da China e do Egito citam muitos tipos de remédios, incluindo alguns que ainda hoje são re- conhecidos como fármacos úteis. Todavia, a maioria dessas subs- tâncias era inútil ou, na verdade, prejudicial. Nos 2.500 anos, apro- ximadamente, que precederam a era moderna, houve tentativas esporádicas de introduzir métodos racionais na medicina, porém nenhum deles foi bem-sucedido, devido ao predomínio de sistemas de crença que procuravam explicar toda a biologia e as doenças sem recorrer à experimentação e observação. Essas escolas promulgaram noções bizarras, como a idéia de que as doenças eram causadas por excesso de bile ou de sangue no organismo, de que as feridas podi- am ser cicatrizadas com a aplicação de ungüento à arma que causa- ra o ferimento, e assim por diante. Por volta do final do século 17, a observação e a experimenta- ção começaram a substituir a teorização em medicina, seguindo o exemplo das ciências físicas. Quando o valor desses métodos no estudo das doenças tornou-se claro, os médicos na Grã-Bretanha e em outras regiões da Europa passaram a aplicá-l os aos efeitos de medicamentos tradicionais utilizados em sua própria prática clíni- ca. Assim, a matéria médica - isto é, a ciência da preparação e do uso clínico de medicamentos - começou a desenvolver-se como precursora da farmacologia. Todavia, qualquer conhecimento re- lativo aos mecanismos de ação das drogas era impedido pela ausên- cia de métodos de purificação de agentes ativos provenientes de substâncias brutas disponíveis e - talvez ainda mais - pela falta de métodos para testar as hipóteses formuladas sobre a natureza das ações das drogas. No final do século 18 e princípio do século 19, François Ma- gendie e, mais tarde, seu aluno Claude Bernard começaram a de- senvolver os métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em animais. Os avanços na química e o desenvolvimento posterior da fisiologia nos séculos 18, 19 e princípio do século 20 proporciona- ram a base necessária para compreender os mecanismos de atuação das drogas no nível dos tecidos e órgãos. Paradoxalmente, os avan- ços reais na farmacologia básica durante esse período foram acom- panhados de uma explosão de propaganda não-científica por parte de fabricantes e vendedores de "remédios patenteados" inúteis. Somente quando os conceitos de terapêutica racional, particular- mente aqueles dos estudos clínicos controlados, foram reintrodu- zidos na medicina - há cerca de 50 anos - é que se tornou pos- sível avaliar de modo acurado as alegações terapêuricas. Há cerca de 50 anos, testemunhou-se também uma notável ex- pansão nos esforços de pesquisa em todas as áreas da biologia. Com a introdução de novos conceitos e novas técnicas, surgiram infor- mações sobre a ação das drogas e o substrato biológico dessa ação, o receptor. Durante a segunda metade do século 20, foram intro- duzidos muitos grupos de drogas fundamentalmente novos, bem como novos membros de grupos antigos. As últimas 3 décadas tes- temunharam um crescimento ainda maior nas informações e co- nhecimentos sobre a base molecular da ação das drogas. Hoje em dia, já foram identificados os mecanismos moleculares de ação de muitas drogas, e numerosos receptores foram isolados, caracteri- zados na sua estrutura e clonados. Com efeito, o uso dos métodos de identificação de receptores (descritos no Capo 2) levou à des- coberta de muitos receptores órfãos - isto é, receptores cujo li- gante ainda não foi descoberto e cuja função só pode ser deduzi- da. Os estudos do ambiente molecular local dos receptores mos- traram que os receptores e efetores não funcionam isoladamente - isto é, são acentuadamente influenciados por proteínas regu- ladoras associadas. A descodificação dos genomas de muitas espé- cies - desde bactérias até o homem -levou ao reconhecimen- to de relações até então ignoradas entre as famílias de receptores. QUER MAIS LIVROS EM CD? 9987-7978 sergio_biologia@yahoo.com.br
  2. 2. 2 / FARMACOLOGIA A farmacogenômica - a relação da constituição genética do in- divíduo com a sua resposta a drogas específicas - está prestes a tornar-se uma área aplicada de terapia (ver Boxe: Farmacologia e Genética). Grande parte desse progresso está resumida neste livro. A extensão dos princípios científicos na terapia cotidiana conti- nua se expandindo, embora o público consumidor ainda seja, infe- lizmente, exposto a uma enorme quantidade de informações não- científicas, imprecisas e incompletas a respeito dos efeitos farmaco- lógicos das substâncias químicas. Essa situação levou a modismos no uso de inúmeros remédios caros, ineficazes e, por vezes, preju- diciais, bem como ao desenvolvimento de uma enorme indústria de "terapias alternativas". Por outro lado, a falta de compreensão dos princípios científicos básicos de biologia e estatística e ausência de um pensamento crítico a respeito das questões de saúde pública levaram à rejeição da ciência médica por um segmento da popula- ção e a uma tendência comum a pressupor que todos os efeitos adversos das drogas resultam de negligência médica. Existem dois princípios gerais que devem ser sempre lembrados pelos estudan- tes: em primeiro lugar, o princípio de que todas as substâncias po- dem, em determinadas circunstâncias, ser tóxicas; e, em segundo lugar, o princípio de que todas as terapias promovidas como trata- mentos que melhoram a saúde devem preencher os mesmos padrões de comprovação de eficácia e segurança, isto é, não deve haver ne- nhuma separação artificial entre a medicina científica e a medicina "alternativa" ou "complementar". A Natureza das Drogas Em sua acepção mais geral, uma droga pode ser definida como qualquer substância capaz de produzir alteração em determinada função biológica através de suas ações químicas. Na grande mai- oria dos casos, a molécula da droga interage com uma molécula específica no sistema biológico, que desempenha um papel regu- lador. Essa molécula é denominada receptor. A natureza dos re- ceptores é discutida de modo mais pormenorizado no Capo 2. Numa proporção muito pequena de casos, certas drogas, conhe- cidas como antagonistas químicos, podem interagir diretaménte com outras drogas, enquanto algumas drogas (por exemplo, agen- tes osmóticos) interagem quase exclusivamente com moléculas de água. As drogas que podem ser sintetizadas no organismo (por exemplo, hormônios) ou podem consistir em substâncias quími- cas não sintetizadas no corpo, isto é, xenobióticos (do grego xe- nos, estranho). Os venenos são drogas. As toxinas são habitual- mente definidas como venenos de origem biológica, isto é, sinte- tizadas por vegetais ou animais, em contraste com os venenos inor- gânicos, como o chumbo e o arsênico. Para interagir quimicamente, com seu receptor, a molécula de uma droga deve ter tamanho, carga elétrica, forma e composição anatômica apropriados. Além disso, a droga é freqüentemente ad- ministrada num local distante de seu pretenso local de ação, como, por exemplo, um comprimido tomado por via oral para aliviar uma dor de cabeça. Por conseguinte, uma droga, para ser útil, deve apre- sentar as propriedades necessárias para ser transportada do local de sua administração até o local de sua ação. Por fim, uma droga, para ser eficaz, deve ser inativada ou excretada pelo corpo em taxa razo- ável, de modo que sua ação tenha duração apropriada. A. NATUREZA FíSICA DAS DROGAS As drogas podem ser sólidas em temperatura ambiente (por exem- plo, aspirina, atropina), líquidas (por exemplo, nicotina, etanol) ou gasosas (por exemplo, óxido nitroso). Esses fatores é que determi- nam freqüentemente a melhor via de administração de um fárma- co. Algumas drogas líquidas evaporam-se facilmente e podem ser inaladas nessa forma, como, por exemplo, halotano e nitrito de amila. As vias mais comuns de administração estão relacionadas no Quadro 3.3. As diversas classes de compostos orgânicos - carboi- dratos, proteínas, lipídios e seus componentes - estão todas repre- sentadas na farmacologia. Muitas drogas consistem em ácidos ou FARMACOLOGIA E GENÉTICA ~---------------------_._-----------------------------------------------------------------------------------------------------~-- No decorrer dos últimos 5 anos, os genomas dos seres humanos, camundongos e muitos outros organismos foram descodificados com considerável detalhe. Esseavanço abriu as portas para uma notável variedade de novas abordagens em pesquisa e tratamen- to. Sabe-se, há séculos, que certas doenças são herdadas e, hoje em dia, já está bem estabelecido que os indivíduos portadores dessasdoenças apresentam uma anormalidade hereditária no seu DNA. No caso de algumas doenças hereditárias, é atualmente pos- síveldefinir com rigorosa precisão quais os pares de basesanormais do DNA, e em qual cromossomo aparecem. Em um pequeno nú- mero de modelos animais dessas doenças, foi possível corrigir a anormalidade com "terapia gênica", isto é, a introdução de um gene "sadio" apropriado nas células somáticas. Já houve tentati- vas de terapia gênica com células somáticas humanas, porém asdi- ficuldades técnicas encontradas são muito grandes. Os estudos de um receptor ou de um ligante endógeno recém- descoberto são freqüentemente complicados pelo conhecimento incompleto do papel exato desempenhado por esse receptor ou ligante. Uma das novas técnicas genéticas de maior potencial é a capacidade de criar animais (geralmente camundongos), cujo gene para o receptor ou seu ligante endógeno foi "nocauteado", isto é, sofreu mutação, de modo que o produto gênico está ausente ou não-funcional. Em geral, os camundongos "nocaute" homo- zigotos apresentam supressão completa dessa função, enquanto os animais heterozigotos apresentam, em geral, supressão parci- a!. A observação do comportamento, da bioquímica e da fisiolo- gia dos camundongos nocaute freqüentemente estabelece de maneira muito clara o papel desempenhado pelo produto gênico ausente. Quando os produtos de determinado gene são essenci- ais a ponto de os heterozigotos não conseguirem sobreviver ao nascimento, é algumas vezes possível criar versões" knockdown", com supressão apenas limitada da função. Por outro lado, foi efe- tuada a reprodução de camundongos" knockin", que hiperexpres- sam certos receptores de interesse. Alguns pacientes respondem a determinadas drogas com maior sensibilidade do que o habitual. (Essasvariações são discutidas no Capo 4.) Atualmente, ficou bem claro que essa sensibilidade au- mentada deve-se, com freqüência, a uma modificação genética muito pequena, que resulta em diminuição da atividade de deter- minada enzima responsável pela eliminação dessa droga. A far- macogenômica (ou farmacogenética) é o estudo das variações genéticas que causam diferenças individuais na resposta a drogas. Os futuros médicos poderão submeter cada paciente a triagem, à procura dessas diferenças, antes de prescrever um fármaco.
  3. 3. INTRODUÇÃO / 3 'Dados de Ruffolo RR et ai: The pharmacology 01 carvedilol. Eur J Pharmacol 1990;38:582. Quadro 1.1 Constantes de dissociação (Kd) dos enantiômeros e do racemato de carvedilol. A Kd é a concentração para uma saturação de 50% dos receptores, sendo inversamente proporcional à afinidade da droga pelos receptores1 ciso para a estrutura específica de uma droga. Assim, se desejarmos desenvolver uma droga de ação curta e altamente seletiva para de- terminado receptor, devemos evitar moléculas altamente reativas que formem ligações covalentes e escolher moléculas que formem liga- ções mais fracas. Algumas substâncias que são quase totalmente inertes no senti- do químico exercem, entretanto, efeitos farmacológicos significati- vos. Por exemplo, o xenônio, um "gás inerte", possui efeitos anes- tésicos em pressões elevadas. Inverso da Afinidade pelos Forma do Receptores a Carvedilol (Kd• nmol/L)............................................................ Enantiômero R( +) 14 Inverso da Afinidade pelos Receptores 13 (Kd• nmol/L)................................................... 45 0,4 0,9 16 11 Enantiômero S( -) Enantiômeros R,S( +/-) o tamanho molecular das drogas varia desde um tamanho muito pequeno (íons de lítio, com PM de 7) até muito grande (por exem- plo, alteplase [t-PAlo uma proteína com PM de 59.050). Todavia, as drogas têm, em sua grande maioria, pesos moleculares situados entre 100 e 1.000. O limite inferior dessa estreita faixa é provavel- mente estabelecido pelos requisitos de especificidade de ação. Para ter um bom "encaixe" a apenas um tipo de receptor, a molécula da droga deve ter uma forma, carga etc. singulares o suficiente para impedir sua ligação a outros receptores. Para essa ligação seletiva, parece que a molécula deve possuir, na maioria dos casos, um ta- manho de pelo menos 100 unidades de PM. O limite superior do peso molecular é determinado primariamente pela necessidade de movimentação das drogas no interior do corpo (por exemplo, do local de sua administração até o local de sua ação). As drogas com PM muito acima de 1.000 não se difundem facilmente pelos com- partimentos do corpo (ver Permeação, adiante). Por conseguinte, as drogas muito grandes (em geral, as proteínas) devem ser admi- nistradas diretamente no compartimento onde exercem seus efei- tos. No caso da alteplase, uma enzima que dissolve coágulos, a dro- ga é administrada diretamente no compartimento vascular por in- fusão intravenosa. B. TAMANHO DAS DROGAS bases fracos. Esse fato tem implicações importantes no modo de processamento das drogas pelo organismo, visto que a existência de diferenças de pH nos vários compartimentos do corpo pode alterar o grau de ionização dessas drogas (ver adiante). C. REATIVIDADE DAS DROGAS E LIGAÇÕES DROGA-RECEPTOR As drogas interagem com receptores através de forças ou ligações químicas. Estas são de três tipos principais: covalentes, eletrostáticas e hidrofóbicas. As ligações covalentes são muito fones e, em mui- tos casos, não são reversíveis em condições biológicas. Por conse- guinte, a ligação covalente estabelecida entre a forma ativada da fenoxibenzamina e o receptor a da noradrenalina (que resulta em bloqueio de receptor) não se rompe facilmente. O efeito bloquea- dor da fenoxibenzamina dura muito tempo após o desaparecimen- to do fármaco da corrente sangüínea, sendo revertido apenas com a síntese de novos receptores a, um processo que leva cerca de 48 horas. Outros exemplos de drogas altamente reativas que formam ligações covalentes incluem os fármacos alquilantes do DNA, que são utilizados na quimioterapia do câncer para desorganizar a divi- são celular no tecido neoplásico. A ligação eletrostática é muito mais comum do que a ligação covalente nas interações droga-receptor. As ligações eletrostáticas variam desde ligações relativamente fones entre moléculas iônicas com cargas permanentes até ligações de hidrogênio mais fracas e interações muito fracas entre dipolos, como as forças de van der Waals e fenômenos semelhantes. As ligações eletrostáticas são mais fracas do que as covalentes. Em geral, as ligações hidrofóbicas são muito fracas e provavel- mente são importantes nas interações de drogas altamente liposso- lúveis com os lipídios das membranas celulares e, talvez, na intera- ção de drogas com as paredes internas das "bolsas" dos receptores. A natureza específica de determinada ligação droga-receptor tem menos importância prática do que o fato de que as drogas que se ligam a seus receptores por ligações fracas são, em geral, mais sele- tivas do que as que se ligam através de ligações muito fortes. Isso se deve ao fato de que as ligações fracas exigem um encaixe muito preciso da droga a seu receptor para que ocorra interação. Apenas alguns tipos de receptores tendem a proporcionar esse encaixe pre- D. FORMA DAS DROGAS A forma da molécula de uma droga deve permitir sua ligação a seu sítio receptor. Idealmente, a forma da droga deve ser complemen- tar com a do sítio receptor, da mesma maneira que uma chave se encaixa numa fechadura. Além disso, o fenômeno de quiralidade (estereoisomerismo) é tão comum em biologia, que mais da meta- de de todas as drogas úteis são moléculas quirais, isto é, existem na forma de pares de enantiômeros. As drogas com dois centros assi- métricos possuem quatro diastereômeros, como, por exemplo, a efedrina, um fármaco simpaticomimético. Na grande maioria dos casos, um desses enantiômeros é muito mais potente do que a sua imagem especular, refletindo um melhor ajuste à molécula do re- ceptor. Por exemplo, o enantiômero (5)( +) na metacolina, uma droga parassimpaticomimética, é mais de 250 vezes mais potente do que o enantiômero (R)( -). 5e imaginarmos o sítio receptor como uma luva à qual a molécula da droga deve ajustar-se para produzir seu efeito, fica claro porque uma droga" orientada para a esquerda" será mais eficaz na sua ligação a um receptor esquerdo do que o seu enantiômero "orientado para a direita". O enantiômero mais ativo em determinado tipo de sítio recep- tor pode não ser mais ativo em outro tipo, como, por exemplo, um tipo de receptor pode ser responsável por algum efeito indesejado. Por exemplo, o carvedilol, um fármaco que interage com os recep- tores adrenérgicos, possui um único centro quiral e, portanto, dois enantiômeros (Quadro 1.1). Um desses enantiômeros, o isômero (5)( -), é um potente bloqueador dos receptores [3. O enantiôme- ro (R) (+)é 100 vezes mais fraco no receptor [3. Todavia, os isôme- ros são aproximadamente equipotentes como bloqueadores dos receptores a. A cetamina é um anestésico intravenoso. O enantiô- mero (+) é um anestésico mais potente e menos tóxico do que o enantiômero (-). Infelizmente, o fármaco ainda é utilizado como mistura racêmica. Por fim, como as enzimas são habitualmente estereosseletivas, um enantiômero de uma droga é freqüentem ente mais suscetível do que outro às enzimas envolvidas no metabolismo de drogas. Em
  4. 4. 4 / FARMACOLOGIA conseqüência, a duração de ação de um enantiômero pode ser muito diferente da do outro. Infelizmente, os estudos de eficácia clínica e eliminação de dro- gas em seres humanos foram efetuados, em sua maioria, com mis- turas racêmicas de drogas, e não com os enantiômeros separados. Na atualidade, apenas cerca de 45% das drogas quirais utilizadas clinicamente são comercializadas na forma do isômero ativo - o restante só está disponível como misturas racêmicas. Em conseqüên- cia, muitos pacientes fazem uso de doses de drogas, das quais 50% ou mais são inativos ou ativamente tóxicos. Todavia, existe um interesse crescente - tanto em nível científico quanto em nível regulador - em aumentar a disponibilidade de drogas quirais na forma de seus enantiômeros ativos. E. PLANEJAMENTO RACIONAL DE DROGAS oplanejamento racional de drogas implica a capacidade de ante- ver a estrutura molecular apropriada de uma droga com base nas informações sobre o seu receptor biológico. Até pouco tempo, ne- nhum receptor era conhecido de modo suficientemente detalha- do para permitir esse planejamento de drogas. Na verdade, as dro- gas eram desenvolvidas através de testes randômicos de substân- cias químicas ou modificação de drogas com algum efeito já co- nhecido (ver Capo 5). Todavia, no decorrer das últimas 3 déca- das, foram isolados e caracterizados numerosos receptores. Algu- mas drogas de uso atual foram desenvolvidas através de planeja- mento molecular, com base no conhecimento da estrutura tridi- mensional do sítio receptor. Hoje em dia, dispõe-se de programas de computador capazes de melhorar reiteradamente as estruturas de drogas para que possam se ajustar a receptores conhecidos. O planejamento racional de drogas deverá tornar-se cada vez mais viável, à medida que for obtido mais conhecimento acerca da es- trutura dos receptores. F. NOMENCLATURA DOS RECEPTORES O notável sucesso dos mais novos e eficientes métodos de identifi- car e caracterizar os receptores (ver Capo 2, Boxe: Como São Des- cobertos Novos Receptores?) levou ao desenvolvimento de uma variedade de diversos sistemas para designá-los. Isso, por sua vez; levou ao aparecimento de numerosas sugestões sobre métodos mais racionais de designação. O leitor interessado no assunto poderá obter mais detalhes na International U nion ofPharmacology (IUPHAR) Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (inclu- ído em várias publicações do Pharmacological Reviews) e nas publi- cações anuais dos Receptor and Ion Channel Nomenclature Supple- ments em edições especiais pela revista Trends in Pharmacological Sciences (TIPS). Os capítulos neste livro utilizam principalmente essas fontes para a designação dos receptores. Interações entre Droga e Corpo As interações entre uma droga e o corpo são convenientemente divididas em duas classes. As ações da droga sobre o organismo são conhecidas como processos farmacodinâmicos, cujos princí- pios são apresentados de forma mais detalhada no Capo 2. Essas propriedades determinam o grupo em que a droga é classificada e, com freqüência, desempenham o principal papel na decisão de qual dos grupos constitui a forma apropriada de terapia para de- terminado sintoma ou doença. As ações do corpo sobre a droga são denominadas processos farmacocinéticos, que são descritos nos Caps. 3 e 4. Os processos farmacocinéticos controlam a ab- sorção, distribuição e eliminação de drogas e são de grande im- portância prática na escolha e administração de uma droga espe- cífica a determinado paciente, como, por exemplo, um paciente com comprometimento da função renal. Os parágrafos que se seguem fornecem uma breve introdução à farmacodinâmica e far- macocinética. Princípios de Farmacodinâmica Conforme assinalado anteriormente, as drogas devem, em sua mai- oria, ligar-se a um receptor para produzir algum efeito. Todavia, em nível molecular, a ligação da droga representa apenas a primei- ra de uma seqüência freqüentem ente complexa de etapas. A. TIPOS DE INTERAÇÕES DROGA-RECEPTOR As drogas agonistas ligam-se de algum modo ao receptor e o ati- vam, produzindo direta ou indiretamente o efeito. Alguns recepto- res incorporam na mesma molécula o mecanismo efetor, de modo que a ligação da droga produz diretamente o efeito, como, por exem- plo, a abertura de um canal iônico ou a ativação de uma atividade enzimática. Outros receptores estão ligados a uma molécula efeto- ra separada através de uma ou mais moléculas de acoplamento in- tervenientes. Os diversos tipos de sistemas de acoplamento droga- receptor-efetor são discutidos no Capo 2. As drogas antagonistas farmacológicas, através de sua ligação a um receptor, impedem a li- gação de outras moléculas. Por exemplo, os bloqueadores dos re- ceptores da acetilcolina, como a atropina, são antagonistas, visto que impedem o acesso da acetilcolina e drogas agonistas semelhantes ao receptor de acetilcolina e estabilizam o receptor no seu estado ina- tivo. Esses fármacos reduzem os efeitos da acetilcolina e de drogas semelhantes do organismo. B. "AGONISTAS" QUE INIBEM SUAS MOLÉCULAS DE LIGAÇÃO E AGONISTAS PARCIAIS Algumas drogas imitam drogas agonistas ao inibir as moléculas res- ponsáveis pelo término da ação de um agonista endógeno. Por exem- plo, os inibidores da acetilcolinesterase, ao retardar a destruição da acetilcolina endógena, produzem efeitos colinomiméticos, que se assemelham estreitamente às ações de moléculas agonistas dos re- ceptores colinérgicos, apesar de os inibidores da colinesterase não se ligarem - ou apenas fazê-lo de modo incidental- aos recepto- res colinérgicos (ver Capo 7, Drogas Ativadoras dos Receptores Colinérgicos e Inibidores da Colinesterase). Outras drogas ligam- se a receptores e os ativam, porém não produzem uma resposta tão pronunciada quanto aquela observada com os denominados ago- nistas integrais. Assim, o pindolol, um "agonista parcial" dos recep- tores l3-adrenérgicos, pode atuar como agonista (na ausência de agonista integral) ou como antagonista (na presença de agonista integral, como o isoproterenol). (Ver Capo 2.) C. DURAÇÃO DE AçÃO DAS DROGAS O término da ação de uma droga no nível do receptor resulta de um de vários processos. Em alguns casos, o efeito dura apenas en- quanto a droga estiver ocupando o receptor, de modo que a sua dissociação do receptor determina automaticamente o término do efeito. Todavia, em muitos casos, a ação pode persistir após a dis- sociação da droga, visto que, por exemplo, ainda existem algumas moléculas acopladoras na forma ativada. No caso de drogas que se ligam ao receptor de forma covalente, o efeito pode persistir até a destruição do complexo droga-receptor e síntese de novos recepto- res, conforme descrito anteriormente para a fenoxibenzamina. Por fim, muitos sistemas de receptor-efetor incorporam mecanismos de dessensibilização para impedir uma ativação excessiva quando as
  5. 5. moléculas do agonista permanecem por um longo período de tem- po. Ver o Capo 2 para maiores detalhes. D. RECEPTORES E SíTIOS DE LIGAÇÃO INERTES Para funcionar como receptor, uma molécula endógena deve ini- cialmente ser seletiva na escolha dos ligantes (moléculas de dro- gas) para ligar; em segundo lugar, deve modificar a sua função com o processo de ligação, de modo a alterar a função do sistema bio- lógico (célula, tecido etc.). A primeira característica é necessária para evitar a ativação constante do receptor pela ligação promís- cua de grande número de ligantes diferentes. A segunda caracte- rística é claramente necessária para que o ligante produza algum efeito farmacológico. Todavia, o corpo contém numerosas molé- culas que têm a capacidade de ligar drogas, e nem todas essas moléculas endógenas consistem em moléculas reguladoras. A li- gação de uma droga a uma molécula não-reguladora, como a al- bumina plasmática, não resulta em qualquer alteração detectável na função do sistema biológico, de modo que essa molécula en- dógena pode ser denominada sítio de ligação inerte. Entretanto, essa ligação não é totalmente desprovida de importância, visto que afeta a distribuição da droga no organismo e irá também deter- minar a quantidade de droga livre presente na circulação. Ambos esses fatores têm importância farmacocinética (ver adiante, bem como o Capo 3). Princípios de Farmacocinética N a prática terapêutica, uma droga deve ter a capacidade de che- gar a seu local efetivo de ação após a sua administração por algu- ma via conveniente. Em alguns casos, uma substância química, que sofre rápida absorção e distribuição, é administrada e, a se- guir, convertida na droga ativa por processos biológicos no inte- rior do corpo. Essa substância química é denominada pró-droga. Somente em algumas situações é que existe a possibilidade de aplicar diretamente uma droga a seu tecido-alvo, como, por exem- plo, através da aplicação tópica de um agente antiinflamatório à pele ou mucosa inflamada. Com mais freqüência, a droga é ad- ministrada em determinado compartimento corporal, como, por exemplo, o trato digestivo, a partir do qual deve deslocar-se até o seu local de ação em outro compartimento, como o cérebro, por exemplo. Isso exige a absorção da droga no sangue a partir de seu local de administração e a sua distribuição até o local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compar- timentos. Para que uma droga administrada por via oral produza algum efeito no sistema nervoso central, essas barreiras incluem os tecidos que compõem a parede do intestino, as paredes dos capilares que perfundem o intestino e a "barreira hematoencefá- lica", formada pelas paredes dos capilares que perfundem o cére- bro. Por fim, após produzir seu efeito, a droga deve ser eliminada numa taxa razoável por inativação metabólica, excreção do corpo ou combinação desses processos. A. PERMEAÇÃO A permeação de drogas ocorre através de quatro mecanismos pri- mários. A difusão passiva em meio aquoso ou lipídico é comum, porém os processos ativos desempenham um papel no movimento de muitas drogas, particularmente as moléculas que são demasiado grandes para sofrer difusão rápida. 1. Difusão aquosa - A difusão aquosa ocorre no interior dos gran- des compartimentos aquosos do corpo (espaço intersticial, citosol etc.) e através das junções ocludentes das membranas epiteliais e poros aquosos no revestimento endotelial dos vasos sangüíneos, que INTRODUÇÃO / 5 - em alguns tecidos - permitem a passagem de moléculas com PM de até 20.000/30.000.* A difusão aquosa das moléculas de drogas é habitualmente im- pulsionada pelo gradiente de concentração da droga permeante, um movimento "descendente" descrito pela lei de Fick (ver adi- ante). As moléculas de drogas que se ligam a grandes proteínas plasmáticas (por exemplo, a albumina) não irão permear através desses poros aquosos. Se a droga tiver alguma carga elétrica, seu fluxo também é influenciado pelos campos elétricos (por exem- plo, o potencial de membrana e - em partes do néfron - o potencial transtubular). 2. Difusão lipídica - A difusão lipídica constitui o fator limitante mais importante na permeação de drogas, devido ao grande número de barreiras lipídicas que separam os compartimentos do corpo. Como essas barreiras lipídicas separam compartimentos aquosos, o coefici- ente de partição lipídico:aquoso de uma droga determina o grau de facilidade com que a molécula se desloca entre os meios aquosos e lipídicos. No caso de ácidos e bases fracos (que ganham ou perdem prótons portadores de carga elétrica, dependendo do pH), a capaci- dade de passar de um meio aquoso para um meio lipídico ou vice- versa varia de acordo com o pH do meio, visto que as moléculas com carga elétrica atraem moléculas de água. A relação entre forma lipos- solúvel e forma hidrossolúvel para um ácido fraco ou uma base fraca é expressa pela equação de Henderson-Hasselbalch (ver adiante). 3. Transportadores especiais - Existem moléculas transportado- ras especiais para certas substâncias, que são importantes para a função celular, porém demasiado grandes ou insolúveis em lipídios para sofrer difusão passiva através das membranas, como, por exem- plo, peptídios, aminoácidos e glicose. Esses transportadores causam movimento por transporte ativo ou difusão facilitada e, ao contrá- rio da difusão passiva, são passíveis de saturação e inibição. Como muitas drogas são peptídios, aminoácidos ou açúcares de ocorrên- cia natural ou a eles se assemelham, podem usar esses transporta- dores para atravessar as membranas. Muitas células também contêm transportadores de membrana menos seletivos, especializados na expulsão de moléculas estranhas, como, por exemplo, a P-glicoproteína ou o transportador de re- sistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDRl, multidrug-resistance type 1) encontrado no cérebro, nos testículos e em outros tecidos, bem como em algumas células neoplásicas resistentes a drogas. Uma molécula transportadora semelhante, a proteína associada à resis- tência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2, multidrug-resistance- associated protein-type 2), desempenha importante papel na excre- ção de algumas drogas e seus metabólitos na urina e na bile. 4. Endocitose e exocitose - Algumas substâncias são tão grandes ou impermeantes que só podem penetrar nas células por endocito- se, processo pelo qual a substância é englobada pela membrana ce- lular e transportada na célula pelo desprendimento de uma vesícu- Ia recém-formada no interior da membrana. A seguir, a substância pode ser liberada no citosol através da decomposição da membrana da vesícula. Esse processo é responsável pelo transporte da vitami- na B12' complexada com uma proteína de ligação (o fator intrínse- co), através da parede intestinal para o sangue. De forma semelhante, o ferro é transportado em precursores eritróides que sintetizam hemoglobina, em associação à proteína transferrina. É necessária a *Os capilares do cérebro, dos testículos e de alguns outros tecidos caracterizam-se pela ausência dos poros que permitem a difusão aquosa das moléculas ·demuitas dro- gas no tecido. Além disso, podem conter concentrações elevadas de bombas de ex- porração de drogas (bombas MDR; ver o rexro). Por conseguinte, esses tecidos cons- tituem locais "protegidos" ou "santuários" contra muitas drogas circulantes.
  6. 6. 6 / FARMACOLOGIA B. LEI DE DIFUSÃO DE FICK O fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concen- tração é fornecido pela lei de Fick: C. IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS; A EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH Quaternária R R:N:+R R Terciária R R:N: R Secundária R R:N: H Primária H R:N: H no. A equação de Henderson-Hasselbalch relaciona a razão entre ácido fraco ou base fraca protonados e não-protonados com a pK. da molécula e o pH do meio da seguinte maneira: 109 (Protonado) = pKa - pH (Não-protonado) Essa equação aplica-se tanto a drogas ácidas quanto básicas. A inspeção confirma que, quanto menor o pH em relação à pK., maior a fração da droga na forma protonada. Como a forma sem carga elétrica é a mais lipossolúvel, haverá maior quantidade de ácido fraco na forma lipossolúvel em pH ácido, enquanto maior proporção de uma droga básica estará na forma lipossolúvel em pH alcalino. Uma aplicação desse princípio é observada na manipulação da excreção de drogas pelos rins. Quase todas as drogas são filtradas no glomérulo. Se a droga estiver numa forma lipossolúvel durante a sua passagem pelo túbulo renal, uma fração significativa será reab- sorvida por difusão passiva simples. Se o objetivo é acelerar a excre- ção da droga, é importante impedir a sua reabsorção do túbulo. Isso pode ser freqüentemente obtido ao ajustar o pH urinário para asse- gurar que a maior parte da droga esteja no estado ionizado, confor- me ilustrado na Fig. 1.1. Em conseqüência desse efeito de separa- ção do pH, a droga ficará "retida" na urina. Assim, os ácidos fracos são, em geral, excretados mais rapidamente na urina alcalina, en- quanto as bases fracas costumam ser excretadas mais rapidamente na urina ácida. Outros líquidos corporais em que as diferenças de pH em relação ao pH sangüíneo podem ocasionar retenção ou reab- sorção incluem o conteúdo do estômago e do intestino delgado, o leite materno, o humor aquoso e as secreções vaginais e prostáticas (Quadro 1.3). Conforme sugerido pelo Quadro 1.2, grande parte das drogas consiste em bases fracas. Essas bases consistem, em sua maioria, em moléculas que contêm amina. O nitrogênio de uma amina neutra tem três átomos associados a ele, juntamente com um par de elé- trons não-partilhados - ver a representação adiante. Os três áto- mos podem consistir num carbono (designado por "R") e dois hi- drogênios (amina primária), dois carbonos e um hidrogênio (ami- na secundária) ou em três átomos de carbono (amina terciária). Cada uma dessas três formas pode ligar-se reversivelmente a um próton com os elétrons não-partilhados. Algumas drogas apresen- tam uma quarta ligação carbono-nitrogênio, constituindo as deno- minadas aminas quaternárias. Todavia, a amina quaternária apre- senta carga elétrica permanente e não tem elétrons não-comparti- lhados para ligar-se reversivelmente a um próton. Por conseguinte, as aminas primárias, secundárias e terciárias podem sofrer protona- ção reversível e variar a sua lipossolubilidade de acordo com o pH, enquanto as aminas quaternárias estão sempre na forma carregada e pouco lipossolúvel. Grupos de Drogas PrótonÂnion de aspirina Aspirina neutra onde C] é a concentração mais alta, C1 a concentração mais baixa, a área é a área através da qual está ocorrendo difusão, enquanto o coeficiente de permeabilidade é uma medida da mobilidade das moléculas da droga no meio da via de difusão, e a espessura refere- se à espessura (extensão) da via de difusão. No caso da difusão lipí- dica, o coeficiente de partição lipídico:aquoso constitui um impor- tante determinante da mobilidade da droga, visto que determina o grau de facilidade com que a droga penetra na membrana lipídica a partir do meio aquoso. A carga eletrostática de uma molécula ionizada atrai dipolos de água e resulta num complexo polar, relativamente hidrossolúvel e inso- lúvel em lipídios. Como a difusão lipídica depende de uma lipos- solubilidade relativamente alta, a ionização das drogas pode redu- zir acentuadamente a sua capacidade de atravessar as membranas. Uma parcela muito grande das drogas em uso consiste em ácidos fracos ou bases fracas (Quadro 1.2). No caso de fármacos, um áci- do fraco é mais bem definido como uma molécula neutra capaz de sofrer dissociação reversível num ânion (molécula de carga negati- va) e próton (íon hidrogênio). Por exemplo, a aspirina dissocia-se da seguinte maneira: presença de receptores específicos das proteínas de transporte para a atuação desse processo. O processo inverso (exocitose) é respon- sável pela secreção de muitas substâncias das células. Assim, por exemplo, muitas substâncias neurotransmissoras são armazenadas em vesículas delimitadas por membrana nas terminações nervosas, a fim de protegê-Ias da destruição metabólica no citoplasma. A ati- vação apropriada da terminação nervosa causa fusão da vesícula de armazenamento com a membrana celular e expulsão de seu con- teúdo no espaço extracelular (ver Capo 6). Uma droga que é uma base fraca pode ser definida como molé- cula neutra capaz de formar um cátion (molécula de carga positiva) através de sua combinação com um próton. Por exemplo, a piri- metamina, um agente antimalárico, sofre o seguinte processo de associação-dissociação: C,2HllCIN3NH3+~ C'2H"CIN3NH, + H+ Cátion de Pirimetamina Próton pirimetamina neutra Fluxo (moléculas por unidade de tempo) = Área x coeficiente de permeabilidade ((1 - (2) x -------Es-p-e-s-su-r-a----- Observe que a forma protonada de um ácido fraco é a forma neutra mais lipossolúvel, enquanto a forma não-protonada de uma base fraca é a forma neutra. A lei de ação das massas exige que essas reações se movam para a esquerda em ambiente ácido (pH baixo, excesso de prótons disponíveis) e para a direita em ambiente alcali- Aprender cada fato pertinente acerca de cada uma das muitas cen- tenas de drogas mencionadas neste livro seria um objetivo imprati- cável e, felizmente, desnecessário em qualquer caso. Quase todas as drogas atualmente disponíveis, cujo número atinge vários milha- res, podem ser classificadas em cerca de 70 grupos. Muitas das dro- gas em cada grupo são muito semelhantes nas suas ações farmaco-
  7. 7. Quadro 1.2 Constantes de ionização de algumas drogas comuns I Droga pK~ pK~ Droga INTRODUÇÃO / 7 pK.' Ácidos fracos Bases fracas (cont.)Bases fracas (cont.)9,5Amilorida8.7Isoproterenol7,2Amiodarona6,56Lidocaína2,5Anfetamina9,8Metadona3,0Atropina9.7Metanfetamina2,5Bupivacaína8,1Metaraminol3,5Canamicina7,2Metildopa6,09,8,74'Ciclizina8,2Metoprolol6,8, 9,4'Clonidina8,3Morfina5,0Clordiazepóxido4,6Nicotina2,0Clorfeniramina9,2Noradrenalina8,3Cloroquina10,8,8,4'Pentazocina7,4Clorpromazina9,3Pilocarpina3,9Cocaína8,5Pindolol4,4, 5,2'Codeína8,2Pirimetamina2,3Desipramina10,2Procaína2,2,9,2'Diazepam3Procainamida4,8Difenidramina8,8Promazina1,8Difenoxilato7,1Prometazina8,1Díidrocodeína3Propranolol8,3Efedrina9,6Pseudo-efedrina6,5Epinefrina8,7Quinidina8,4Ergotamina6,3Terbutalina8,8Escopolamina8,1Tioridazina5,3Estriquinina8,0,2,3'Tolazolina5,0Fenilefrina9,8 Fisostigmina7,9,1,8'9,3Flufenazina8,0,3,9' Guanetidina11,4, 8,3'9,4, 12,3Hidralazina7,1 9,6Imipramina9,5 'A pK, é o pH em que as concentrações das formas ionizada e não-ionizada são iguais. 'Mais de um grupo ionizável. 8,6 7,9 8,4 10,0 8,6 10,6 9,8 7,9 7,9,3,1' 8,6 7,9 6,9, 1,4' 8,6 7,0 9,0 9,2 9,4 9,1 9,4 9,8 8,5,4,4' 10,1 9,5 10,6 dinâmicas e, com freqüência, também nas suas propriedades far- macocinéticas. Para a maioria dos grupos, é possível identificar um ou mais protótipos, que exemplificam as caracrerísticas mais im- portantes do grupo. Isso permire a classificação de outras drogas importantes no grupo como variantes do prorótipo, de modo que só precisamos conhecer detalhadamente o protótipo e reconhecer apenas as diferenças em relação ao protótipo para as drogas rema- nescentes. Fontes de Informação Os estudantes que desejam rever o campo da farmacologia para a preparação de um exame devem consultar Pharmacology:Examina- tion and Board Review, de Trevor, Katzung e Masrers (McGraw- Hill, 2002) ou USMLE Road Map: Pharmacology,por Katzung e Trevor (McGraw-Hill, 2003). As referências apresentadas ao final de cada capítulo deste livro foram selecionadas para proporcionar informações específicas em cada um dos capítulos. A melhor maneira de responder a perguntas específicas relativas à pesquisa básica ou clínica consiste em recorrer a periódicos de farmacologia geral e especialidades clínicas. Para o estudante e o médico, podemos recomendar três publicações como fontes parti- cularmente úteis de informações atualizadas sobre drogas: The New England Journal o/Medicine, que publica muitas pesquisas clínicas originais relacionadas a drogas, bem como freqüentes revisões de tópicos de farmacologia; The' Medical Letter on Drugs and Therapeutics, que publica revisões breves e críticas de terapias no- Membranas Sangue do nélron Urina pH7,4 ~ pH6,0 1,0~M DIFUSÃO 1,0~M H H I I R-N-H L1PíDICAR-N-H W11 IrH H I I R-W-H) (R-N+-H0,4 ~!M ~ ~10'0 ~M 1,4 ~M 11,0~M Fig. 1.1 Aprisionamento de uma base fraca (pirimetamina) na uri- na, quando esta é mais ácida do que o sangue. No caso hipotético ilustrado, a forma da droga sem carga elétrica e passível de difusão entrou em equilíbrio através da membrana, porém a concentração total (com carga e sem carga) na urina é quase oito vezes maior que a do sangue.
  8. 8. 8 / FARMACOLOGIA Quadro 1.3 Líquidos corporais com potencial de "aprisionamento" de drogas através do fenômeno de partição do pH líquido Corporal Faixa de pH Relações de Concentração nos líquidos Totais: Sangue para a Sulfadiazina (ácido, pK. 6,5)' Relações de Concentração nos líquidos Totais: Sangue para a Pirimetamina (base, pK.7,O)' 0,21 3,25-1,0 , . 0,114 2.848-452 Urina Leite materno Conteúdo do jejuno, íleo............................................ Conteúdo do estômago..................................... Secreçôes prostáticas Secreções vaginais 5,0-8,0 6,4-7,6' 7,5-8,03 1,92-2,59' ........... , " " . 6,45-7,4' 3,4-4,23 0,12-4,65 ............... , . 0,2-1,77 ........ ,...............................••.................................... 1,23-3,54..................... 72,24-0,79 ..... , . 3,56-0,89..................... " . 0,94-0,79•••• " ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• O" 85.993-18386 'As relações entre droga protonada e não-protonada nos líquidos corporais foram calculadas ao utilizar cada um dos extremos citados de pH; foi utiíizado um pH sangüíneo de 7,4 para a relação sangue:droga. Por exemplo, a relação urina:sangue em estado de equilíbrio dinâmico para a sulfadiazina é de 0.,12 em pH urinãrio de 5,0.; essa relação atinge 4,65 com pH urinãrio de 8,0.. Por conseguinte, a sulfadiazina é separada e excretada com muito mais eficiência na urina alcalina. 'Lentner C (editor): Geigy Scientilic Tables, vai 1, 8th ed. Ciba Geisy, 1981 3Bowman WC, Rand MJ: Textbook 01 Pharmacology, 2nd ed. Blackwell, 1980.. 4Alteração insignificante nas relações dentro da faixa de pH fisiológico. vas e antigas, em sua maior parte farmacológicas; e Drugs, que pu- blica extensas revisões de drogas e grupos de drogas. É preciso mencionar também outras fontes de informações per- tinentes aos Estados Unidos. A "bula do produto" é um resumo das informações sobre o fármaco que o fabricante é obrigado a colocar na embalagem; o Physicians, Desk Reference (PDR) é um compên- dio das bulas publicadas anualmente, com suplementos duas vezes por ano; o Facts and Comparisons é uma publicação em folhas sol- tas mais completa sobre informações de drogas, com atualizações mensais; e o USP DI (voI. 1, Drug Information for the Hea!th Care Professiona~ é um grande compêndio sobre drogas, com atualiza- ções mensais, que atualmente é publicado na internet pela Micromedex Corporation. A bula consiste numa breve descrição da farmacologia do produto. Embora contenha muitas informações práticas, é também utilizada como meio de transferir a responsabi- lidade por reações adversas ao fármaco do fabricante para o médi- co. Por isso, o fabricante tipicamente relaciona todos os efeitos tó- xicos já relatados, independentemente de sua raridade. Um manu- al útil e objetivo que fornece informações sobre toxicidade e inte- rações farmacológicas é o Drug Interactions. Por fim, a FDA possui um site na Interner World Wide Web, que traz notÍcias a respeito de drogas recentemente aprovadas, retiradas do mercado, avisos etc. Esses dados podem ser obtidos com um computador pessoal equi- pado com um software para internet em http://www.fda.gov. Os endereços a seguir são fornecidos para uso de leitores que desejarem obter qualquer uma das publicações anteriormente ci- tadas: Drug Interactions Lea & Febiger 600 Washington Square Filadélfia, PA 19106 Facts and Comparisons 111 West Porr Plaza, Suite 300 St. Louis, MO 63146 Pharmaco!ogy: Examination 6- Board Review, 6th ed McGraw-Hill Companies, Inc 2 Penn Plaza 12th Floor Nova York, NY 10121-2298 USMLE Road Map: Pharmaco!ogy McGraw-Hill Companies, Inc 2 Penn Plaza 12th Floor Nova York, NY 10121-2298 The Medica! Letter on Drugs and Therapeutics 56 Harrison Street New Rochelle, NY 10801 The New Eng!and Journa! o/ Medicine 10 Shattuck Street Boston, MA 02115 Physicians' Desk Reference Box 2017 Mahopac, NY 10541 United States Pharmacopeia Dispensing Information Micromedex, Inc. 6200 S. Syracuse Way, Suite 300 Englewood, CO 80111

×