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Metabolismo de-lipidos

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Metabolismo de-lipidos

  1. 1. UNIVERSIDAD CATÓLICA DE SALTA FAC. DE CS AGRARIAS Y VETERINARIAS MATERIA: BIOQUÍMICA AÑO 2008 DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO DE LIPIDOSFarm. Pablo F. Corregidor 1
  2. 2. TEMARIO1. DIGESTIÓN.2. ABSORCIÓN3. CATABOLISMO: A. Metabolismo del glicerol. Β. β-Oxidación de Ac. Grasos: i. Saturados. ii. Insaturados cis y trans. C. Cetogénesis.4. ANABOLISMO: A. Biosíntesis de Ac. Grasos: I. Saturados. (síntesis de Novo) II. Elongación de Ac. Grasos. III. Biosíntesis de Ac. Grasos insaturados. B. Biosíntesis de Eicosanoides. C. Biosíntesis de Colesterol 2
  3. 3. DIGESTIÓN DE LIPIDOS 3
  4. 4.  No se manifiesta digestión en boca o estómago. -Boca: amilasa salival o ptialina. -Estómago: HCl, enzimas (pepsina) La digestión de lípidos ocurre en Intestino 4
  5. 5. Enzimas involucradas ENZIMAS LOCALIZACIÓNLIPASA PáncreasISOMERASA IntestinoCOLESTEROLASA PáncreasFOSFOLIPASA A2 Páncreas 5
  6. 6. O LIPASA H2C HC O O C CO R R H2C O C R Cataliza la hidrólisis de TAG O uniones éster en los LIPASA carbonos primarios (α y α’) del glicerol de H2C OH O las grasas neutras HC O C R O + (Triacilgliceroles) H2C O C R HO C R 1,2-DAG AG O LIPASA H2C OH O HC O O C R + H2C OH HO C R 2-MAG AG 6
  7. 7. ISOMERASA H2C OH O HC O C R Para la hidrólisis de 2-MAG es necesaria la presencia H2C OH de esta enzima que 2-MAG traslada el grupo acilo de la posición 2 (ó β) a la ISOMERASA posición 1(ó α). O Luego la hidrólisis del monoacilglicerol (MAG) se H2C O C R completa por acción de la HC OH Lipasa. H2C OH 1-MAG 7
  8. 8. COLESTEROLASA  Cataliza la hidrólisis de ésteres de colesterol con ácidos grasos. COLESTEROLASA O O R C OHR C O OH ESTER DE COLESTEROL COLESTEROL AG 8
  9. 9. FOSFOLIPASA A2  Cataliza la hidrólisis del enlace éster que une el ácido graso al hidroxilo del carbono 2 del glicerol en los Glicerofosfolípidos.  Se forma un ácido graso y lisofosfolípido O O O H2C O C R1 FOSFOLIPASA H2C O C R1 OR2 C O CH O A2 HO CH O + R2 C OH H2C O P O X H2C O P O X O O 9
  10. 10. PAPÉL DE LA BILIS EN LA DIGESTIÓN DE LÍPIDOS ÁCIDOS BILIARES: el más abundante es el ácido cólico, en menor proporción se encuentra el ácido quenodesoxicólico. Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -ácido glicocólico -ácido taurocólico Ácido glicocólico Ácido taurocólico 10
  11. 11. FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES Aumentan la función de la Lipasa pancreática. Reducen la “Tensión Superficial” y con ello favorecen la formación de una EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la lipasa. Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles. Acción Colerética: estimulan la producción de bilis. 11
  12. 12. ABSORCIÓN DE LIPIDOS 12
  13. 13. ABSORCIÓN: Proceso mediante el cuál las sustancias resultantes de la digestión ingresan a la sangre mediante a travéz de membranas permeables (sust. de bajo PM) o por medio de transporte selectivo. 13
  14. 14.  No es indispensable la digestión total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIÓN FINA. Las sustancias sin degradar totalmente (MAG) que atraviesan las membranas son hidrolizadas totalmente en los enterocitos. En las células intestinales se sintetizan nuevamente los TAG. Absorción del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como ésteres con AG. 14
  15. 15. ESTRUCTURA DE QUILOMICRONESLa superficie es una capa de ApolipoproteínasFosfolípidos. B-48Los Triacilgliceroles secuestrados enel interior aportan mas del 80% dela masa. C-IIIVarias Apolipoproteínas (B-48, C-III y C-II) atraviesan lamembrana y actúan comoseñales para el metabolismo C-IIde los Quilomicrones. Colesterol Fosfolípidos Triacilgliceroles y ésteres de Colesterol. 15
  16. 16. DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA 8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 7) Los AG entran a la célula. 6) La Lipoproteínlipasa1) Las sales biliares activada por apo-C en emulsionan las los capilares Grasas formando convierten los TAG en micelas. AG y Glicerol. 5) Los2) Lipasas intestinales QUILOMICRONES degradan los viajan por el Sistema Triglicéridos Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los3) Los Ácidos Grasos y otros Tejidos. productos de la digestión son tomados por la 4) Los TAG son incorporados con mucosa intestinal y colesterol y Apolipoproteínas en los convertidos en TAG. QUILOMICRONES. 16
  17. 17. Transporte de Lípidos en la sangreSon usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lípidos en la sangre: Quilomicrones Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Lipoproteínas de alta densidad (HDL)Están compuestas de diferentes lípidos. 17
  18. 18. 18
  19. 19. METABOLISMO DE LAS GRASAS 19
  20. 20.  Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares. Los productos formados (glicerol y ácidos grasos) se liberan a la sangre. El glicerol del plasma es tomado por las células que pueden utilizarlo. Los ácidos grasos son oxidados en los tejidos. 20
  21. 21. Metabolismo del Glicerol 1) ACTIVACIÓN: Solo ocurre en tejidos que tienen la enzima Gliceroquinasa: Hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante.H2C OH H2C OH GLICEROQUINASAHC OH H C OH O ++ Mg -H2C OH ATP H2C O P O ADPGLICEROL GLICEROL-3-P O 21
  22. 22. Metabolismo del Glicerol2) Luego es transformado en Dihidroxiacetona Fosfato.H 2C OH GLICEROLFOSFATO H2C OH DESHIDROGENASAHC OH O C O O - H2C O P O-H2C O P O NAD+ NADH + H+ O OGLICEROL-3-FOSFATO DIHIDROXIACETONA FOSFATO 22
  23. 23. Metabolismo del Glicerol 3) Formación de Gliceraldehído-3-Fosfato. HH2C OH C O FOSFOTRIOSA ISOMERASA C O O HC OH OH2C O P O- H2C O P O- O ODIHIDROXIACETONA GLICERALDEHÍDOFOSFATO 3-FOSFATO 23
  24. 24. Metabolismo del Glicerol La posibilidad del glicerol de formar intermediarios de la Glucólisis ofrece un camino para su degradación total. Contribuye con el 5% de la energía proveniente de los TAG (el 95% restante proviene de los ácidos grasos) 24
  25. 25. CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS 25
  26. 26. β-Oxidación de Ácidos Grasos  Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo, etc.  Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso.  Ocurre en las MITOCONDRIAS.  Antes debe ocurrir: 1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP) 2. Transporte al interior de la mitocondria 26
  27. 27. 1) Activación del ácido graso O Ocurre en el Citosol. R CH2 CH2 C OH La reacción es + catalizada por la TIOQUINASA. CoA SH El pirofosfato es ATP hidrolizado por una PIROFOSFATASA TIOQUINASA Mg++ (esto hace que la Pirofosfatasa reacción sea AMP + PPi 2 Pi irreversible) O R CH2 CH2 C S CoA Acil CoA 27
  28. 28. 2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria. 28
  29. 29. β- Oxidación de Ac. Grasos 29
  30. 30. Después de la activación, los ésteres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados.β-Oxidación Los ácidos grasos son procesados por las mismas 5 etapas cíclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. 30
  31. 31. ¿Porqué se llama β-Oxidación?En este proceso el carbono β del ác. Graso se oxida a una cetona y luego a un tioéster. 31
  32. 32. Acil-CoA del paso de activaciónSe obtienen 5ATP por ciclo de β-Oxidación 32
  33. 33. 33
  34. 34. INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS•Los acetilos formados en la β-OXIDACIÓN ingresan al CICLODE KREBS para su oxidacióntotal a CO2.•Los NADH y FADH2 producidosen el CICLO DE KREBS formanATP en la mitocondria(FOSFORILACIÓNOXIDATIVA) 34
  35. 35. •En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA.•Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacenfaltan 7 ciclos de β-Oxidación. Nº de ciclos = (nº de C) – 1 2•En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH2 y otra deNADH: FADH2= 2ATP NADH= 3ATP 35
  36. 36. Balance neto de Energía Ácido Caprilico Ácido Palmítico (8 carbonos) (16 carbonos) Uniones Uniones ~P ~P Cantidad de ciclos 3 7Consumo para activación inicial -2 -2 ATP producidos en la β- +15 +35 Oxidación (5/ ciclo) ATP producidos en Ciclo de +48 +96 Krebs (12/ acetil CoA) ATP Totales 61 129 36
  37. 37. 37
  38. 38. Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis)  Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.  Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producen “Cuerpos Cetónicos”  Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas. O O O OH OH3C C CH3 H3C C CH2 C O- H3C CH CH2 C O- acetona acetoacetato 3-OH-butirato 38
  39. 39. CETOGENESIS Ocurre en HÍGADO1. El 1er paso es la inversa de la última etapa de la β- oxidación.2. El acetoacetatil-CoA se condensa con otro acetil- CoA para dar HMG-CoA.3. El HMG-CoA se rompe formando acetoacetato y Ac-CoA.4. El Acetoacetato puede originar los otros cuerpos cetónicos. 39
  40. 40. Utilización de los cuerpos cetónicos El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible. Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético, corazón y otros. Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado. El aumento de estos provoca Acidosis Metabólica. 40
  41. 41. UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETÓNICOS Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como fuente de energía. El acetil CoA adentro de la célula, ingresa al ciclo de Krebs para obtener energía. 41
  42. 42. Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado) Gotas de lípidosHepatocito Los cuerpos cetónicos se forman y exportan desde el Hígado. Acetoacetato y β- hidroxibutirato exportados como En condiciones energéticamente energía para: corazón, músculo, desfavorables, el oxalacetato se riñón y cerebro. deriva hacia la Gluconeogénesis, para liberar glucosa a la sangre. Glucosa exportada El ciclo de Krebs trabaja muy como combustible lentamente en el Hígado. para cerebro y otros tejidos. 42
  43. 43. BIOSINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 43
  44. 44.  Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas. Los restos de acetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO. La elongación de ac. Grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias. 44
  45. 45. SINTESIS DEDENOVO (SINTESIS CITOPLASMÁTICA AC. GRASOS) Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. La manera en que salen es como citrato mediante un transportador de tricarboxilatos. Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones. 45
  46. 46. SALIDA DE ACETILOS DELA MITOCONDRIA AL CITOSOL 46
  47. 47. Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos Comprende: 1. Formación de malonil-CoA. 2. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintetasa. 47
  48. 48. 1)Formación de malonil-CoA  Es una carboxilación que requiere HCO3- como fuente de CO2.  Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima.  Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos. O COO- O acetil-CoA carboxilasaH3C C S CoA + CO2 H2C C S CoA acetil-CoA ATP ADP + Pi malonil-CoA 48
  49. 49. 2)Reacciones de la acido graso sintetasa  Cataliza la síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C.  Formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios:  Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: • Acetil transferasa (AT) • Malonil transferasa (MT) • Enzima condensante (KS) con resto de Cys. • Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas: • Cetoacil reductasa (KR) • Hidroxiacil deshidratasa (HD) • Enoil reductasa (ER) • Posee la porción transportadora de acilos ACP.Una subunidad de Acido • Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la Graso Sintetasa. enzima: • Deacilasa. 49
  50. 50. 1)Transferencia de acetato.Una molécula de acetil-CoAingresa y la acetil transferasa(AT) transfiere el resto acetiloal sitio activo de la enzimacondensante (KS). 50
  51. 51. 2)Transferencia de malonilo.El malonil-CoAformado ingresa y seune al residuo deFosfopanteteína de laProteína Transportadorade Acilos (ACP) poracción de la maloniltransferasa (MT). 51
  52. 52. 3)Condensación de acetilo con malonilo •El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2. •Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP. •Se libera el acetilo de la enzima condensante. 52
  53. 53. 4) Primera reducción( reducción del grupo ceto)El ceto-acil ACPformado se reducea hidroxi-acilACP por acciónde la ceto-acilreductasa (KR). 53
  54. 54. 5)DeshidrataciónSe pierde unamolécula de agua,reacción catalizadapor la hidroxi acildeshidratasa (HD). 54
  55. 55. 6)Segunda reducción(Saturación del enlace C-C)El compuesto insaturado eshidrogenado por acción de laenoil reductasa (ER). 55
  56. 56. La cadena en elongaciónunida al grupo Translocaciónfosfopanteteína de la ACP estranslocada al residuo decisteína de la enzimacondensante (KS).El grupo fosfopanteteínaqueda libre para la unión amalonilo comenzando unnuevo ciclo.El ciclo se repite hasta llegara ac. Grasos de 16 C.Los H necesarios para lasreducciones provienen deNADPH que se obtiene en lavía de las pentosas y enmenor cantidad por laenzima málica que convierteel piruvato en malato parasu salida al citosol(transporte de acetilos) 56
  57. 57. RESUMEN: Pasos de labiosíntesis de Ac. Grasos. 57
  58. 58. VER Degradación de ácidos grasos insaturados. Elongación de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos insaturados:  Mono insaturados.  Poli insaturados.BIBLIOGRAFÍA:• Principios de Bioquímica - Lehninger 58
  59. 59. FIN PARTE 1 59
  60. 60. Biosíntesis de eicosanoidesEicosanoides: son ac. Grasospoliinsaturados de 20 C.Derivan del ácido araquidónico 60
  61. 61. Prostaglandinas Química: son hidroxiácidos y tienen un anillo ciclopentano. Denominación: PG(A-I)nº  Ej: PGE y PGF 2 2α Localización: se producen en todas las células, excepto GR. Función: tienen una potente actividad, en general producen contracción de músc. liso de útero y TGI e inhiben la secreción de HCl en estómago. O HO COOH COOH HO HO OH PGE2 OH PGF2 61
  62. 62. Tromboxanos Química: poseen un anillo hexagonal. Denominación: ej: TXA2 Localización: se sintetizan en plaquetas. Función: agregante de plaquetas (trombos), vasoconstrictores. COOH O O TXA2 OH 62
  63. 63. Leucotrienos Química: son ac. Grasos con dobles ligaduras (Δ7,9,11,14) Denominación: LT (A-E)4 Localización: son sintetizados por los leucocitos. Función: constrictores de músculo liso bronquial, vasoconstrictores y aumentan la permeabilidad vascular. OH COOH LTC4 OH 63
  64. 64. Biosíntesis de eicosanoides 2HC O Ac. Graso HC O Ac. Araquidonico H2C O PO3 Colina PLA2 COOH Ac. Araquidónico CICLOOXIGENASA LIPOOXIGENASA AINES O COOH LEUCOTRIENOS O OOH PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 PGE2 TROMBOXANOS PGA2 64 PGF2α PROSTAGLANDINAS
  65. 65. Metabolismo del Colesterol 65
  66. 66. BIOSINTESIS DE COLESTEROL La estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA. Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados.Los C negros derivan del grupo metilodel acetato.Los C rojos derivan del carboxilo delacetato. 66
  67. 67. ETAPAS INICIALES  Hasta la formación de 3-OH-3-Estatinas metil-glutaril CoA NO ESTÁ COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetogénesis)  La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol.  Como todas las biosíntesis, consume NADPH. 67
  68. 68. FORMACIÓN DE ISOPRENOIDES ACTIVADOS A partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de ATP. Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA. 68
  69. 69. CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS Los isoprenos activados reaccionan entre sí para formar ISOPRENOIDES de  10 C: GERANIL-PP  15 C: FARNESIL-PP 69
  70. 70. OBTENCIÓN DE ESCUALENO2 moléculas deFARNESIL-PP secondensan paraformar una de 30 C:ESCUALENO que seasimila a la estructuraabierta delCOLESTEROL. 70
  71. 71. CICLIZACIÓN DEL ESCUALENO El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL Plantas Hongos en una serie de Animales etapas que involucra otros esteroles como intermediarios. Los vegetales no sintetizan colesterol 71
  72. 72. LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSISDE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL. 72
  73. 73. El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos. 73
  74. 74. FIN 74

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