1. Prof. C.D., M. Luis M. Arenas Vélez

2. INTRODUCCIÓN A LA PATOLÓGICA
Etiología o causa
Patogenia
Cambios morfológicos
Trastornos funcionales y manifestaciones
clínicas

5. Aspectos generales de la respuesta
celular al estrés y a los estímulos
nocivos
Célula normal
Homeostasia
Adaptaciones celulares
Lesión celular
Muerte celular
-Necrosis
-Apoptosis

6. Adaptaciones celulares del
crecimiento y diferenciación
Las células responden a un aumento de
la demanda y del estímulo externo con
hiperplasia o hipertrofia, y responden
con atrofia a un suministro reducido de
nutrientes y factores de crecimiento.

7. HIPERPLASIA
Hiperplasia fisiológica
Se puede clasificar en: 1) hiperplasia
hormonal, por ejemplo,… 2) hiperplasia
compensadora, por ejemplo, hepatectomía
parcial.

8. Mecanismos de la hiperplasia
Generalmente se debe a una producción
local aumentada de factores de
crecimiento,..

10. HIPERPLASIA PATOLÓGICA
La mayoría de las formas están
producidas por un estímulo hormonal
excesivo o factores de crecimiento que
actúan sobre células diana.

13. HIPERTROFIA
El tamaño aumentado de las células no
se debe a hinchazón celular sino la
síntesis de más componentes
estructurales.

14. La hipertrofia puede ser fisiológica o
patológica y está producida por un
aumento de la demanda funcional o por
estimulación hormonal específica.
MECANISMOS DE HIPERTROFIA
Se basan en estudios de hipertrofia del
corazón.

20. Los mecanismos de la hipertrofia del
músculo cardíaco implican muchas vías de
transducción de señal, dando lugar a la
inducción de un número de genes que, a
su vez, estimulan la síntesis de numerosas
proteínas celulares.

21. Los genes que se inducen durante la
hipertrofia incluyen los que codifican
factores de transcripción (tales como
c-fos, c-jun).

22. Además, factores de crecimiento (TGB –β,
factores de crecimiento de tipo insulina-1
[IGF-1], factor de crecimiento
fibroblástico), y agentes vasoactivos
(agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1 y
angiotensina II).

23. ATROFIA
Representa una forma de respuesta
adaptativa y puede culminar en la
muerte celular.

24. Atrofia fisiológica y patológica
Las causas comunes de atrofia son las
siguientes:
 Carga de trabajo disminuida (atrofia
por desuso),..

25.  Pérdida de inervación (atrofia por
denervación).
 Riego sanguíneo disminuido.
 Nutrición inadecuada.
 Pérdida del estímulo endocrino.
 Envejecimiento (atrofia senil).
 Presión.

26. Mecanismos de atrofia
Los mecanismos bioquímicos que
ocasionan atrofia no se conocen bien, pero
quizás afectan al equilibrio entre la síntesis
proteica y su degradación.
Las células de mamíferos contienen
múltiples sistemas proteolíticos que tienen
funciones diferentes.

27. Los lisosomas contienen hidrolasas ácidas
(p.ej., catepsinas), y otras enzimas que
degradan las proteínas captadas por
endocitosis. La vía ubicuitina-proteosoma
es responsable de la degradación de
muchas proteínas citosólicas y nucleares.

28. Las proteínas que se degradan por este
proceso (ubicuitina-proteosoma), se
conjugan primeramente con la
ubicuitina y después se degradan dentro
de una gran organela citoplasmática
proteolítica denominada proteosoma.

29. Las hormonas, particularmente los
glucocorticoides y la hormona tiroidea,
estimulan la degradación proteica
mediada por proteosoma; la insulina se
opone a esas acciones.

30. Adicionalmente, las citocinas, como el
factor de necrosis tumoral (TNF), son
capaces de aumentar la proteólisis
muscular mediante este mecanismo.

31. La atrofia se acompaña también de un
aumento marcado en el número de
vacuolas autofágicas.

32. Los componentes celulares se digieren;
algunos residuos dentro de la vacuola
autofágica pueden resistir la digestión y
persistir como cuerpos residuales,
pudiendo permanecer como sarcófagos en
el citoplasma, (ej., gránulos de lipofuscina)

35. METAPLASIA
Puede representar una sustitución
adaptativa de células que son sensibles al
estrés por tipos celulares mejor capacitados
para soportar el ambiente adverso.
La metaplasia epitelial más frecuente es de
columnar a escamosa, que sucede..

36. Mecanismos de metaplasia
Es el resultado de una reprogramación de
las células madre que se sabe que existen
en los tejidos normales, o de las células
mesenquimales indiferenciadas presentes
en el tejido conectivo.

37. La diferenciación de las células madre
hacia un linaje particular se lleva a cabo
mediante señales generadas por citocinas,
factores de crecimiento y componentes de
la matriz extracelular en el entorno de las
células.

38. En el proceso están implicados genes de
diferenciación y específicos de tejido. Por ej.,
las proteínas morfogenéticas óseas,
miembros de la superfamilia TGF-β, inducen
la expresión condrogénica u osteogénica en
las células madre a la vez que suprimen la
diferenciación hacia músculo o grasa.

39. Estos factores de crecimiento, que actúan
como desencadenantes externos, inducen a
continuación factores específicos de
transcripción que dirigen la cascada de
genes específicos de fenotipo hacia una
célula completamente diferenciada.

42. La lesión celular es el resultado de un
estrés celular tan intenso que las
células ya no son capaces de adaptarse
o de una exposición celular a agentes
inherentemente lesivos.

43. La lesión puede progresar a través de un
estado reversible y culminar con la
muerte celular.
Estas alteraciones pueden dividirse en
dos estadios, las veremos a continuación:

44.  Lesión celular reversible.. Las características
de la lesión reversible son la reducción de la
fosforilación oxidativa, la depleción del
adenosintrifosfato (ATP), y la hinchazón
celular producidas por cambios en las
concentraciones iónicas y el aflujo del agua.

45.  Lesión irreversible y muerte celular. Si
el daño continúa, la lesión se hace
irreversible, por lo tanto la célula no
puede recuperarse.

46. En los tejidos isquémicos como el miocardio
se ven ciertos cambios estructurales (por ej.,
densidades amorfas mitocondriales,
indicativas de daño mitocondrial grave) y
los cambios funcionales (pérdida de
permeabilidad de membrana) indican que
las células han sufrido lesión irreversible.

47. Las células irreversiblemente lesionadas
sufren, invariablemente, cambios
anatómicos y se les reconocen como
muerte celular.

48. Existen dos tipos de muerte celular, la
necrosis y la apoptosis, que difieren en
su morfología y mecanismos en la
enfermedad y la fisiología.

50. Mientras que la necrosis siempre es
un proceso patológico, la apoptosis
sirve a muchas funciones normales y
no se asocia necesariamente a lesión
celular.

51.  Privación de oxígeno
 Agentes físicos
 Agentes químicos y fármacos
 Agentes infecciosos
 Reacciones inmunológicas
 Trastornos genéticos
 Desequilibrios nutricionales

52. Son complejos los mecanismos
bioquímicos responsables de la lesión
celular, sin embargo, veremos algunos
principios:
 Respuesta celular frente a estímulos
nocivos depende del tipo de lesión, su
duración y su gravedad.

53.  Las consecuencias de la lesión celular
dependen del tipo, estado y capacidad
de adaptación de la célula lesionada.

54.  La lesión celular es el resultado de
anomalías funcionales y bioquímicas en
uno o más de los varios componentes
celulares esenciales.

55. Las dianas más importantes de los estímulos
lesivos son:
1. La integridad de membranas celulares,
2. La respiración aeróbica,
3. La síntesis de proteínas,
4. Integridad del aparato genético
5. El citoesqueleto.

57. Aspectos bioquímicos responsables de la
lesión celular inducida por estímulos
Depleción del ATP
La depleción de ATP y la síntesis
disminuida de ATP se asocian
frecuentemente con lesión hipóxica y
química (tóxica).

58. Se requiere fosfato de alta energía en forma
de ATP para muchos procesos sintéticos y
degradativos de la célula. Estos incluyen el
transporte de membrana, la síntesis de
proteínas, la lipogénesis y las reacciones de
desacetilación - reacetilación necesarias
para el ciclo fosfolipídico.

59. El ATP se produce de dos maneras: la vía
más importante es la fosforilación oxidativa
del adenosindifosfato, en una reacción que
da lugar a la reducción del oxígeno
mediante el sistema de transferencia de
electrones en las mitocondrias.

60. La segunda es la vía glucolítica, que puede
producir ATP en ausencia de oxígeno
utilizando glucosa derivada de los líquidos
corporales o de la hidrólisis del glucógeno.

61. La depleción de ATP a menos del 5 al 10% de
los niveles normales tiene efectos amplios
sobre muchos sistemas celulares críticos:
 El fallo de la bomba de Ca2+ da lugar a
entrada de Ca2+ , con efectos lesivos sobre
numerosos componentes celulares.

62.  La actividad de la bomba de sodio de la
membrana plasmática dependiente de
energía (ATPasa-Na+ , K+ sensible a
ouabaína) está reducida.
 El metabolismo energético celular está
alterado.

63.  Con la depleción prolongada o empeorada
de ATP ocurre una alteración estructural
del aparato sintético de proteínas.

64.  En las células privadas de oxígeno o
glucosa; las proteínas pueden plegarse
erróneamente, (respuesta de la proteína
desplegada), que puede causar lesión y
muerte celular.

66. Daño mitocondrial
Las mitocondrias son dianas importantes
de todos los tipos de estímulos lesivos,
incluyendo hipoxia y toxinas.
Frecuentemente, el daño celular se
acompaña de cambios morfológicos en
las mitocondrias.

67. Las mitocondrias se lesionan por aumentos
del Ca2+ citosólico, por estrés oxidativo,
degradación de fosfolípidos a través de las
vías de fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por
productos de la degradación de los lípidos,
como los ácidos grasos libres y ceramida.

69. Aflujo de calcio intracelular y pérdida de la
homeostasia del calcio
Los iones de calcio son mediadores
importantes de la lesión celular (calcio
citosólico y extracelular). La mayoría del Ca
está en mitocon. y retíc. endopl.; estos
gradientes están regulados por ATPasas-
Mg2+ , Ca2+, dependientes de energía,
asociadas a la membrana.

70. La isquemia y ciertas toxinas ↑ Ca2+
intracelulares El ↑ de Ca2+ activa
varias enzimas, con efectos.
deletéreos.

71. Las enzimas que se activan por el calcio
incluyen ATPasas, fosfolipasas (lesionan la
membrana), proteasas (rompen proteínas de
membrana y citoesqueleto), y
endonucleasas (que fragmentan el DNA y
cromatina.

73. Acumulación de radicales libres derivados
del oxígeno (estrés oxidativo)
Las células generan energía al reducir el
oxígeno molecular a agua. Durante este
proceso se producen pequeñas cantidades
de formas reactivas de oxígeno parcialmente
reducidas como un subproducto inevitable
de la respiración mitocondrial.

74. Algunas de estas formas son radicales
libres, que pueden dañar lípidos,
proteínas y ácidos nucleicos. Son
referidos como especies de oxígeno
reactivo.

75. Un desequilibrio entre los sistemas
generadores y limpiadores de radicales
libres da lugar a estrés oxidativo, una
situación que se asocia a muchas
patologías.

76. Los radicales libres son especies
químicas que tienen un único
electrón sin su par en la órbita
externa.

77. La energía creada por esta configuración
inestable se libera a través de reacciones
con moléculas adyacentes, como productos
químicos inorgánicos, particularmente con
moléculas clave en las membranas y
ácidos nucleicos.

78. Los radicales libres pueden iniciarse dentro
de las células de diversas maneras:
 Absorción de energía radiante, (UV rayos
X).
 Metabolismo enzimático de productos
químicos o fármacos exógenos, (CCl4, que
puede generar CCl3).

79.  Las reacciones reducción-oxidación que
ocurren durante los procesos metabólicos
normales. En este proceso se producen
pequeñas cantidades de intermediarios
tóxicos, estos incluyen el radical anión
superóxido (O2 ), peróxido de hidrógeno
(H2O2) e iones hidroxilo (OH).

80.  Los metales de transición como el hierro y
el cobre donan o aceptan electrones libres,
durante las reacciones intracelulares y
catalizan la formación de radicales libres.

81.  El óxido nítrico (ON), generado por
células endoteliales, macrófagos,
neuronas y otros células , puede actuar
como radical libre.

82. Los efectos de estas especies reactivas son
muy variados, pero existen tres reacciones
que son especialmente relevantes para la
lesión celular:
 Peroxidación de los lípidos de membranas.
 Modificación oxidativa de las proteínas.
 Lesiones en el ADN, (reac., con la timina).

83. Existen células, y diversos sistemas no
enzimáticos y enzimáticos que contribuyen a la
eliminación e inactivación de las reacciones de
radicales libres:
 Antioxidantes, que bloquean el inicio de la
formación de radicales libres o lo inactivan.

84.  Según hemos visto, el hierro y el cobre
pueden catalizar la formación de especies
reactivas de oxígeno, (se minimizan
mediante la acción p. ej., transferrina,
ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina,
disminuyendo con ello la formación de OH.

85.  Diversas enzimas actúan como sistemas de
eliminación de radicales libres y fragmentan
el peróxido de hidrógeno y el anión
superóxido:
-Catalasa, presente en los peroxisomas, que
descompone el H2O2 (2H2O2→O2+2H2O).

86. -Superóxido dismutasas, que existen en
muchos tipos celulares y convierten el
superóxido en H2O2 H2O2+2H→H2O2+O2)23.

87. -Glutatión peroxidasa, que también protege
contra la lesión al catalizar la fragmentación
de radicales libres (H2O2+2GSH→GSSG
[glutatión homodímero +2H2O, o bien
2OH+2GSH→ GSSG+2H2O).