1. ERRORES DEL
METABOLISMO
Dr. Antonio Bravo Oro
Neuropediatra
División de Pediatría
Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto
CURSO ENARM 2010

2. Caso Clínico
 Masculino 9 meses.
 Producto de la IV gesta.
 Sin antecedentes prenatales, perinatales o
neonatales.
 No consanguinidad.
 Tres hermanas vivas y sanas.
 Retraso del desarrollo psicomotor: No
sostén cefálico, no seguimiento visual.

3. CASO CLINICO
 Hepatomegalia, esplenomegalia.
 Hernia Umbilical.
 Piel engrosada.
 Fondo de ojo con manchas rojo cereza en
la mácula.

4. CASO CLINICO
 Laboratorios Generales normales.
 MPS en orina negativos.
 Papel filtro para MPS I negativo.
 Radiografías de mano con disostosis
ósea.

6. Diagnóstico
GANGLIOSIDOSIS GM 1

7. INTRODUCCION
 Representa uno de los retos diagnósticos mas
difíciles.
 La prevalencia es de 0.6/1000 nacimientos
vivos.
 Actualmente hay mas de 700 enfermedades
metabólicas descritas.
Lyon, Kolodny, Pastores 2006

8. INTRODUCCION
Acta Pediatr Esp 1998; 56: 39-52

10. CLASIFICACION

11. Modificado de Saudubray
A. Con alteraciones bioquímicas de “expresión aguda”
Grupo I: Tipo “intoxicación”: Cuadro neurológico + intoxicación
Subgrupo Ia: Sin deshidratación ni cetoacidosis grave: MSUD
Subgrupo Ib: Con deshidratación y cetoacidosis: MMA, PA, IVA
Subgrupo Ic: Con hiperamoniemia: ciclo de la urea
Grupo II “Déficit energético”: Cuadro neurológico y muscular.
Subgrupo IIa: Con disfunción hepática: trastornos de la betaoxidación.
Subgrupo IIb: Con hipotonía/polipnea: acidosis: Acidosis láctica
Grupo III: Hepatomegalia/hipoglucemia
Subgrupo IIIa: “Pura”: Glucogenosis
Subgrupo IIIb: Con ictericia/insuficiencia hepática:
Galactosemia/fructosemia/tirosinemia
Pediatr Integral 2002;6(8):671-682.

12. Modificado de Saudubray
B. Sin alteraciones bioquímicas de
“expresión aguda”
Grupo IV: Predominio de convulsiones:
NKH, SO, enzimas peroxisómicas.
Grupo V: Tesaurismosis: enzimas
lisosómicas y peroxisómicas.
Pediatr Integral 2002;6(8):671-682.

13. CLASIFICACION
 Desórdenes relacionados con el
funcionamiento de los organelos subcelulares
(padecimientos lisosomales, de la cadena
respiratoria mitocondrial y peroxisomas)
 Defectos del metabolismo intermediario
(acidurias orgánicas, defectos de oxidación de
ácidos grasos, trastornos del ciclo de la urea,
galactosemia, entre otros).

14. Caso Clínico
 Paciente masculino producto de la I gesta.
 En el primer año de vida 3 internamientos
en HMI por cuadro de acidosis
metabólicas severas con bicarbonatos de
6 y 7.
 A los dos años valorado en urgencias del
HC con mismo cuadro.

15. Caso Clínico
A la exploración peso y talla por debajo de
la percentila 3.
 Olor de la piel a “queso”.
 No visceromegalias.
 Restraso psicomotor.
 Color del pelo rojizo.
 Se solicita TAMIZ METABOLICO
AMPLIADO.

16. CASO CLINICO
 TAMIZAJE
METABOLICO REPORTA
ELVEACIÓN DE Acilcarnitinas C5.
 Determinación de AAS en orina.
Elevación de Isovalerilglicina.
Dx- Acidosis Isovalérica, estudio genético
negativo para las mutaciones mas
frecuentes.

18. COMO SOSPECHAR UN
ERROR DEL METABOLISMO?

19. MANIFESTACIONES CLINICAS
 Periodo normal de desarrollo antes del
inicio de las manifestaciones.
 Pérdida de habilidades previamente
adquiridas.
 Progresión de síntomas neurológicos.
 Síntomas fluctuantes.
 Episodios intermitentes de encefalopatía.
 Antecedentes familiares incluyendo
pérdidas fetales.

20. PRESENTACION NEONATAL
 Hipotonía.
 Problemas para la alimentación.
 Letargia o Irritabilidad.
 Acidosis Persistente.
 Crisis convulsivas.
 Olor de orina anormal.
OJO: Infecciones o asfixia pueden ser
distractores.

21. Olor de Orina
ENFERMEDAD OLOR DE ORINA
Fenilcetonuria Rancio.
Tirosinemia Col Rancia
Jarabe de Maple Azucar quemada
Acidemia Isovalérica Queso o pies sudados
Acidemia Glutárica Tipo II Pies sudados.
Deficiencia múltiple de carboxilasa Orina de gato.

22. PRESENTACION DE 1 MES A
TRES AÑOS
 Regresión neurológica.
 Retraso en el desarrollo psicomotor.
 Signos neurológico particularmente
oculares.
 Visceromegalias y dismorfias.
 Crisis convulsivas.

23. PRESENTACION MAYORES DE 3 AÑOS
 Trastornos motores progresivos.
 Neuropatía periférica progresiva.
 Cambios conductuales.
 Regresión neurológica.
 Episodios Stroke Like.
 Coma, ataxia.
 Pérdida de la audición o visión.

24. ABORDAJE DE LOS
ERRORES DEL
METABOLISMO

25. ABORDAJE
 HistoriaClínica.
 Exploración Física.
 Laboratorios Generales.
 Estudios de gabinete.
 Estudios Específicos confirmatorios

26. HISTORIA CLINICA
 Hermanos fallecidos por causa dudosa, muerte súbita o con
diagnóstico de sepsis.
 La consanguinidad entre los padres.
 El dato de hígado graso materno durante el embarazo.
 síntomas graves, algunas veces desencadenados por ayuno o por
 una enfermedad intercurrente leve o ingesta de algún alimento.
 La presencia de vómitos cíclicos.
 El retraso de crecimiento acompañado de algún otro signo.
 Algunos pacientes que deambulan pueden manifestar dolores en
los miembros o intolerancia al ejercicio.
Arch Argent Pediatr 2007; 105(3):262-270

27. FORMAS DE HERENCIA
- Autosómica Recesiva.
- Ligadas al X.
- Autosómica Dominante (raras).

28. EXPLORACION FISICA
1) Hiperventilación.
2) Síntomas neurológicos intermitentes:
a. Trastornos del sensorio y/o
b. Convulsiones que no se corresponden con un síndrome
epiléptico clásico y/o ataxia.
3) Retraso madurativo evolutivo.
4) Apneas.
5) Olor peculiar en orina o piel (pie sudado, azúcar
quemada, orina de gato).
6) Hepatomegalia o esplenomegalia.
7) Trastornos del tono muscular.

29. EXPLORACION FISICA
8) Macrocefalia.
9) Dismorfias, o macroglosia, o cara de muñeca.
10) Hidrops fetal.
11) Insuficiencia hepática
12) Fallo multisistémico.
13) Miocardiopatía.
14) Cataratas, opacidad corneal, luxación del
cristalino.
15) Angioqueratomas
16) Sospecha de accidente cerebrovascular.
17) Alopecia.

30. LABORATORIOS SOSPECHOSOS
1)Anemia, neutropenia, plaquetopenia.
2) Acidosis metabólica o alcalosis respiratoria compensada o no.
3) Anión Gap [Na-(Cl+CO3H)] normal: 12 ± 4.
4) Hipoglucemia o hiperglucemia.
5) Urea baja en ausencia de ayuno proteico.
6) Aumento de enzimas hepáticas.
7) Aumento de amonio plasmático.
8) Aumento de ácido láctico.
9) Aumento de CPK.
10) Colesterol elevado o bajo.
11) Ácido úrico elevado o bajo.
12) Cetonuria.
13) Acido Láctico y piruvato.

31. PRUEBAS DE FUNCION
HEPATICA ANORMALES
 Hemocromatosis (1:300)
 Deficiencia de la Alfa1-antitrypsin (1:8,000)
 Intolerancia Hereditaria a la fructosa (1:20,000 to 1:50,000)
 Enfermedades Mitocondriales (1:30,000)
 Galactosemia (1:40,000)
 Enfermedad de Wilson(1:50,000)
 Enfermedad de Gaucher (1:60,000)
 Hipermetioninemia (1:160,000)
 Niemann-Pick tipo A y B.
 Tirosinemia Tipo I
 Enfermedad de Wolman
Am Fam Physician 2006;73:1981-90.

32. HIPOGLUCEMIA
 Desórdenes en el metabolismo de Carbohidratos
(>1:10,000)
 Desórdenes en la oxidación de ácidos grasos.(1:10,000)
 Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (1:20,000 to
1:50,000)
 Enfermedades del depósito de glucógeno (1:25,000)
 Galactosemia (1:40,000)
 Acidemias Orgánicas (1:50,000)
 Deficiencia de la Fosfoenolpiruvato carboxikinasa.
 Acidosis láctica primaria.
Am Fam Physician 2006;73:1981-90.

33. ACIDOSIS METABOLICA
 Aminoacidopatias (1:40,000)
 Acidurias Orgánicas (1:50,000)
 Acidosis tubular primaria
 Acidosis Tubular Renal
Am Fam Physician 2006;73:1981-90.

36. CETOSIS

37. ELEVACION DE PROTEINAS EN
EL LCR
 Enfermedades Mitocondriales (1:30,000)
 Enfermedades Peroxosimales (1:50,000)
 Leucodistrofias (Metacromática, Krabbe)
 L-2- Aciduria hidroxiglutarica
 Trastornos Congénitos de la
Glucosilación.
Am Fam Physician 2006;73:1981-90

38. Laboratorios Especiales
Orina
 Aminoácidos
 Carnitina, acilcarnitinas
 Acido orótico (sospecha alteración ciclo de la urea)
 Mono-disacáridos (sospecha de galactosemia o intolerancia
hereditaria a la fructosa)
 Oligosacáridos (sospecha glucogenosis/enfermedad lisosomal)
 Acidos orgánicos
 Succinilacetona (sospecha de tirosinemia tipo I)
Plasma
 Aminoácidos
 Carnitina total y libre, acilcarnitinas
 Disialotransferrina (sospecha de síndrome de glicoproteínas
deficientes en
 carbohidratos)

39. Laboratorios Especiales
LCR
 Aminoácidos
 Láctico, pirúvico (L/P)
Otros
 Pruebas de sobrecarga
 Pruebas de esfuerzo
 Test de ayuno
 Biopsia de piel (fibroblastos)
 Biopsia muscular, hepática

40. ESTUDIOS ESPECIALES
 Resonancia Magnética Nuclear.
 Velocidad de Conducción Nerviosa.
 Electromiografía.
 Potenciales Evocados Auditivos.
 Potenciales Evocados Visuales.
 Electroencefalograma.

41. Síntomas y Errores del
Metabolismo
INTOLERANCIA AL EJERCICIO
 Desórdenes de la oxidación de ácidos
grasos (1:10,000)
 Desórdenes de la glucogenosis (1:20,000)
 Enfermedades Mitocondriales.
 Deficiencia de la Mioadenilato desaminasa
(1:100,000)

42. Caso Clínico
 Paciente masculino producto de la IV gesta.
 Antecedente de intolerancia al ejercicio desde
la primaria.
 Ptosis progresiva desde los 12 años.
 Se realizó Estudio de VCN compatible con
Miastenia Gravis.
 Se inicio tratamiento con Mestinon sin
respuesta.
 Prueba de tensilón negativa.

43. Caso Clínico

44. Caso Clínico

45. Caso Clínico

46. Oftalmologia Externa Crónica
Progresiva
 La mayoría de los casos inician en edades
avanzadas.
 La afección a músculos oculares se da en el
90% de los casos.
 Es lentamente progresiva.
 Las biopsias musculares presentan déficit de los
complejos de la cadena respiratoria, en especial
del IV (COX).
 Más de la mitad de los casos de OECP
aparecen de forma esporádica, y presentan
grandes deleciones únicas del mtDNA.

47. Síntomas y Errores del
Metabolismo
Vómito Recurrente
 Galactosemia (1:40,000)
 Deficiencia de la 3-oxotiolase (1:100,000)
 D-2-Aciduria hidroxiglutarica

48. Síntomas y Errores del
Metabolismo
NEUROPATIA PERIFERICA
 Desórdenes Mitocondriales (1:30,000)
 Peroxisomal disorders (1:50,000
Zellweger, adrenoleucodistrophia,
Refsum’s)
 Leucodistrofia Metacromática (1:100,000)
 CDG

49. ERRORES DEL METABOLISMO
MAS FRECUENTES

50. ERRORES DEL METABOLISMO
Metabolismo de los Aminoácidos:
- Fenilcetonuria.
- Alcaptonuria.
- Albinismo Oculocutáneo.
- Homocistinuria.
- Enfermedad de jarabe de Maple.

51. ERRORES DEL METABOLISMO
TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA
- Deficiencia de la carbamil sintetasa.
- Ornitina Carbamil Transferasa.
- Citrulinemia.
- Acidura Argininosuccinica.
- Hiperaginemia.

52. ERRORES DEL METABOLISMO
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
- Galactosemia.
- Intolerancia hereditaria a la fructosa.
TRASTORNOS DEL GLUCOGENO
1- Afectan hígado:
- Von Gierke, Cori, Anderson.
2- Afectan Músculo:
- McArdle, Enfermedad de Pompe.
METABOLISMO ESTEROIDEO
- Hiperplasia Suprarenal Congénita.
- Insensibilidad Androgénica.

53. ERRORES DEL METABOLISMO
ENFERMEDADES LISOSOMALES
- Mucopolisacaridosis: Hunter, Hurler,
Sanfilippo, Morquio.
- Esfingolipidosis: Gaucher, Nieman Pick.
METABOLISMO PURINAS/PIRIMIDINA
- Lesch Nyhan
METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS

54. Caso Clínico
 Paciente femenino de la II gesta.
 Padres sanos no consanguineos.
 Desarrollo psicomotor normal hasta los 2 años y
medio.
 Trastorno del sueño severo y sordera
neurosensorial adquirida.

55. Caso Clínico

56. Caso Clínico
 Pérdida de la marcha a los 4 años.
 Autoagresiones, pérdida del lenguaje
previamente adquirido.
 VCN normal, EEG desorganizado.
 RMN con atrofia cerebral severa.
 Tamizaje Metabólico Ampliado Negativo.
 Valorada en Houston donde se corrobora
diagnóstico de envío de Autismo
Desintegrativo.

57. Caso Clínico
 Valorada por nuestro grupo a los 8 años.
 Hepatomegalia de 2 cms por debajo del
reborde costal.
 Laboratorios con lactato normales.

58. Caso Clínico

59. Caso Clínico

60. Caso Clínico
 Sesolicita prueba colorimétrica con azul
de toluidina que resultó positiva.
 Cuantificaciónde mucopolisacáridos en
orina excreción elevada:
- Dermatán Sulfato (DS) ++
- Heparán Sulfato (HS) +++
- Condroitín 4 Sulfato (Ch4-S) +++.

61. Caso Clínico
SINDROME DE SANFILIPPO
O MPS III

62. OTRAS MPS

63. OTRAS MPS

64. ERRORES DEL METABOLISMO
ACIDURIAS ORGANICAS
- Acidemia Metilmalónica.
- Acidemia Propiónica.
METABOLISMO DEL COBRE
- Enfermedad de Wilson
- Enfermedad de Menkes
ENFERMEDADES PEROXOSIMALES
- Adrenoleucodistrofia.
- Síndrome de Zellweger.

65. ERRORES DEL METABOLISMO
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
- MERRF
- MELAS
- Síndrome de Kearns Sayre.
DESORDENES DE LA OXIDACION DE
ACIDOS GRASOS
- Aciduria Glutárica tipo I y II.

66. CASOS CLINICOS

67. Caso Clínico No. 1
 Paciente masculino de 6 meses.
 Producto de la I gesta, de término, sin
antecedentes de hipoxia o patología
neonatal.
 No sostén cefálico.
 Cuadros de neumonías de repetición.
 Referido por Cardiomegalia.

68. Caso Clínico No. 1
A su ingreso hipotonía severa,
hepatomegalia y esplenomegalia.
 Valoradopor Cardiología quien solicita
Interconsulta a Neuropediatría

69. Caso Clínico No. 1

70. Enfermedad de Pompe

71. Enfermedad de Pompe
a b c
Estudio postmortem en el cual las células miocárdicas
(a) se observaron agrandadas con apariencia
vacuolada y desplazamiento de miofibrillas a la
periferia. Los hepatocitos (b) mostraron un patrón en
"mosaico", ligeramente agrandados, con evidente
vacuolación citoplásmica, lo cual también se observó
en musculo esquelético (c).

72. Enfermedad de Pompe
 Conocida como Glucogenosis tipo II.
 Enfermedad autosómica recesiva.
 Cromosoma 17q23.
 Frecuencia de portadores: 1 en 85 a 100.
 Enfermedad Lisosomal.
 Deficiencia de la Alfa Glucosidasa Acida.
 Se estima 1 caso por cada 40,000 a 1 por cada
300,000 habitantes.

73. Signos y síntomas en la variante
temprana
 Debilidad muscular rápida y progresiva (95%).
 Cardiomegalia y cardiomiopatía. (96%).
 Hepatomegalia moderada (82%).
 Macroglosia (62%).
 Dificultad para la alimentación.
 Infecciones respiratorias frecuentes.
 Retraso psicomotor
 Elevación moderada de la CPK
Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J Pediatr 2004; 144: 535-543.

74. Signos y síntomas en la
variante infantil tardía
 Debilidad muscular progresiva.
 Lordosis.
 Dificultadpara deglutir.
 Problemas respiratorios.
 Intolerancia al ejercicio.
 Elevación de la CPK.
Kishnani PS, Howell R. Pompe disease in infants and childrens. J Pediatr 2004; 144: 535-
543.

75. Signos y síntomas en la
variante Adulta Tardía
 Intolerancia al ejercicio. (Infancia)
 Debilidad de predominio en la cintura escapular
y pélvica .
 Elevación enzimas hepáticas (10 años).
 Elevación de CPK.
 Problemas respiratorios (30 años).
 Pérdida de la deambulación.

76. Diagnóstico
 Clínico: Hipotonía y cardiomegalía.
 Actividad de GAA en papel filtro.
 Confirmación actividad enzimática en cultivo de
fibroblastos o linfocitos.
 Biopsia de músculo.
 CRIM (cross reactive immunologic material).
Llerena JC et al. The brazilian consensus on the manegement of pompe disease. J Peds 2009;155:47-56

77. Tratamiento
 Manejo multidisciplinario.
 Reemplazo enzimático.

78. Caso Clínico No.2
 Paciente masculino de 33 años.
1hermano finado por Insuficiencia Renal
Crónica.
1primo hermano materno actualmente en
Hemodiálisis.

79. Caso Clínico No. 2
 Desde la infancia cuadros de parestesias en
miembros superiores e inferiores.
 Cuadros de dolor abdominal intermitente.
 Intolerancia a los cambios de temperatura.
 Insuficiencia Renal Crónica desde los 25 años.
 Actualmente en hemodiálisis.

80. Enfermedad de Fabry
 trastorno hereditario debido a mutaciones en el gen de
la alfagalactosidasa en el cromosoma X (Xq22.I).
 Es una enfermedad multisistémica grave que afecta a
ambos sexos.
 El dolor (acroparestesias), las lesiones cutáneas
(angioqueratomas difusos) y las manifestaciones
gastrointestinales, pueden estar ya presentes en la
infancia.
 En su evolución se produce lesión progresiva del riñón,
corazón y sistema nervioso central.

81. Enfermedad de Fabry
Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen:
- Angioqueratomas
- Dolor neuropático
- Alteración en la sudación e intolerancia al calor
- Nefropatía (proteinuria/fracaso renal)
- Miocardiopatía (hipertrofia ventricular izquierda; arritmias)
- Manifestaciones Sistema Nervioso Central (ACVA, AIT)
- Manifestaciones osteoarticulares
- Síntomas gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal)
- Perdida de audición (generalmente neurosensorial de alta frecuencia)
- Alteraciones oculares (alteraciones corneales y trastornos vasculares)
- Síntomas psiquiátricos (depresión, fatiga e ideas autolíticas)

82. ENFERMEDAD DE FABRY

83. Enfermedad de Fabry
Diagnóstico:
 Actividad
enzimática de α-galactosidasa A
en leucocitos y/o plasma.
 Análisis mutacional del gen GAL.

84. Enfermedad de Fabry
Fármacos para la terapia de sustitución enzimática
Agalsidasa Alfa (Replagal)
- Dosis: 0,2 mg/Kg de peso
- Vía Intravenosa
- Velocidad de administración: 40 minutos
- Intervalo: Cada 2 semanas
Agalsidasa Beta (Fabrazyme)
- Dosis: 1 mg /kg de peso
- Vía Intravenosa.
- Velocidad de administración : 15 mg/hora (inicial)
- Intervalo: Cada 2 semanas.

85. Caso Clínico No. 3
 Paciente femenina de 2 años 6 meses.
 Producto de la II gesta, de término.
 Padres no consanguíneos.
 Desarrollo Psicomotor normal hasta el año
8 meses.
 Pérdida de la marcha, espasticidad
generalizada, pérdida de lenguaje.

86. CASO CLINICO No.3

88. GENERALIDADES
 Ocurre en 1 de cada 40,000 nacimientos.
 Transmisión autosómica recesiva.
 Alteraciones en la Arilsulfatasa A.
 Dos mutaciones:
I- No hay enzima activa.
A- Pequeñas cantidades de enzima activa.

89. MANIFESTACIONES CLINICAS
 Irritabilidad
 Disminución del tono muscular
 Tono muscular alto anormal, espasticidad, movimientos
musculares anormales
 Caídas frecuentes
 Disminución del funcionamiento intelectual
 Dificultades del habla, mala pronunciación
 Dificultades para alimentarse
 Dificultad para deglutir
 Anomalía de la función nerviosa
 Convulsiones

90. DIAGNOSTICO
 Estudios de velocidad de conducción del nervio
 IRM
 Tomografía computarizada
 Punción lumbar para examinar el líquido cefalorraquídeo, el cual
muestra un incremento de la proteína total en LCR
 Biopsia del nervio: se tiñe el tejido para buscar un color particular o
un patrón metacromático
 Química de la orina para buscar niveles de sulfátido muy altos
 Cultivo de fibroblastos de la piel o de glóbulos blancos para verificar
la disminución de la actividad de la arilsulfatasa A
 Examen de sangre para buscar niveles bajos de la enzima
arilsulfatasa A

91. CLASIFICACION
Existen tres formas, basadas en el momento cuando comienzan los
síntomas:
 Infantil tardía: los síntomas usualmente comienzan a la edad de 4
años y abarcan problemas para caminar, pérdida del control
muscular y pérdida de las funciones mentales.
 Juvenil: los síntomas comienzan entre los 4 y los 6 años de edad.
El niño tiene problemas para caminar y pierde logros fundamentales
de su desarrollo. El primer signo puede ser el deterioro del
rendimiento escolar.
 Adulta: las formas juvenil tardía (de 6 a 16 años) y adulta (de más
de 16 años) progresan lentamente. Los primeros signos pueden ser
problemas de comportamiento, pérdida de las funciones mentales,
desempeño deficiente en la escuela o el trabajo, convulsiones y
pérdida del control muscular.