ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS A l a m b e r t , P A 2 0 2 0
AINH OU AINE Adicionar um rodapé 2
AINH OU AINES • Onde tudo começou? • As mais antigas referencias conhecidas sobre o assunto remontam do antigo Egito há mais de 3500 anos AINH:ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO HORMONAL AINE:ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO ESTERÓIDAL 3
Murta COMO TUDO COMEÇA? Adicionar um rodapé 4 Salgueiro Tudo começa com o uso medicinal da Murta e da casca de salgueiro que são as fontes originais da aspirina
SEU TÍTULO VAI AQUI • PAPIRO EBERS (1534 AC) • É o documento mais antigo que se conhece, nele é descrita aplicação de casca de salgueiro em articulações rígidas e dolorosas. • Há também referencias da utilização da casca do salgueiro em textos das antigas civilizações do Oriente Médio como Suméria e Assíria Entendendo a história 5
HIPÓCRATES NO SÉCULO V (AC) Adicionar um rodapé 6 SALGUEIRO O pai da Medicina observou no Egito que a mastigação das folhas amargas do Salgueiro reduzia a dor, e recomendou este remédio para mulheres em trabalho de parto. Descreveu também que o pó Ácido da casca do salgueiro aliviava dores e diminuía a febre. Em 1897 Felix Hoffman (segundo a Bayer) descobre a Estrutura da Aspirina, a Precursora dos AINES atuais
• Anti-inflamatórios ou antiflogísticos são fármacos que neutralizam o processo inflamatório tecidual diminuindo o edema, a temperatura local, a hiperemia, a dor e melhorando a função do órgão. • A diminuição do processo inflamatório resulta em diminuição da dor, por isso são usados como analgésicos O QUE SÃO ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS Adicionar um rodapé 7
FARMACOLOGIA DOS AINES Adicionar um rodapé 8 O ácido araquidônico é sintetizado a partir dos glicerofosfolipidos existentes na membrana celular e mobilizado pela Fosfolipaes A2 O ácido araquidônico sofre ação das Ciclooxigenases (COX1 e Cox-2) e se transforma em prostaglandinas) O ácido araquidônico sofre ação da Lipooxigenase e se transforma em leucotrienos
FARMACOLOGIA DOS AINES Adicionar um rodapé 9 A COX1 e a COX2 transformam o ácido araquidônico em PGG2 que sofrendo ação de peroxidases se transforma em PGH2 PGH2
• Como vimos, as PGH2 se transformarão em Prostaglandinas (PGE2,PGF2 e PGD2 que são mediadoras da inflamação),Prostaciclina (PGI2) e Tromboxane (TxA2). • Se por um lado essas substâncias atuam desencadeando o processo inflamatório, por outro lado, tem uma função fisiológica vital na proteção do tubo digestivo e na manutenção da função renal • Leucotrienos são os produtos da ação das lipooxigenases no ácido araquidônico atuando como mediadores da inflamação e nos processos alérgicos FARMACOLOGIA DOS AINES Adicionar um rodapé 10
Adicionar um rodapé 11 MECANISMOS DE AÇÃO DA COX1- E COX2 COX-1 (CONSTITUCIONAL) COX-2 (INDUTÍVEL) COX-1 COX-2 Administra os processos normais da célula e é inibida por todos os AINES Aumenta durante a inflamação Interleucina 1 (estimula) Corticosteróides Inibem Inibida pelos AINES RECENTES COX-2
Adicionar um rodapé 12 AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS NO ORGANISMO PGH2 AÇÃO PROSTAGLANDINA PGD2 Regulação do sono e reações alérgicas PROSTAGLANDINA E2 PGE2 Mecanismos da dor, inflamação e febre. Tem atuação protetora sobre a mucosa do estômago PROSTAGLANDINA PGF2 Atua no controle das contrações do útero durante a menstruação e parto PROSTACICLINA PGI2 Dilata os vasos sanguíneos e inibe a agregação TROMBOXANA A2 TXA2 Provoca constrição dos vasos sanguíneos e facilita a agregação plaquetária
EFEITOS FISIOLÓGICOS CITOPROTETORES POSITIVOS DAS PROSTAGLANDINAS Adicionar um rodapé 13 Aumentam a produção de Bicarbonato Aumentam a resistência do epitélio Aumentam a recuperação da mucosa Preservam a integridade da micro-vasculatura
FEITOS CITONOCIVOS DAS PROSTAGLANDINAS Adicionar um rodapé 14 Aumentam os radicais livres Aumentam a produção de leucotrienos Diminuem a ativação dos neutrófilos
Adicionar um rodapé 15 AÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS PGH2
Adicionar um rodapé 16 Cicloxigenase 1 Cox-1 Enzima constitutiva AÇÃO DO ANTI-INFLAMATÓRIO 1-Efeitos adversos gastrintestinais 2-Diminuição na taxa de filtração glomerular 3-Inibição da síntese de tromboxano na plaqueta e da agregação plaquetária (ação anti-trombótica)
Adicionar um rodapé 17 Cicloxigenase-2 COX-2 Enzima Induzida 1-A inibição da COX2 constitutiva dos rins pode levar a retenção de sódio 2-As Prostaciclinas são produzidas no endotélio pela COX2, e possui efeito anti-agregante plaquetário, portanto a sua inibição preferencial pode levar a um desequilíbrio pró-trombótico
• A enzima mais importante é a Fosfolipase A2, que ao ser seletivamente inibida pelos corticosteróides,impede que os glicerofosfolipidos da membrana celular se transformem em ácido araquidônico ,bloqueando na raiz o desenvolvimento do processo inflamatório. • Por essa razão os corticosteróides são as drogas mais potentes e eficazes nas doenças reumáticas auto-imunes ou não. AINES X CORTICOSTERÓIDES Adicionar um rodapé 18
Adicionar um rodapé 19 MECANISMO DA AÇÃO ANALGÉSICA DOS AINES
Adicionar um rodapé 20 CLASSIFICAÇÃO DOS AINES QUANTO AO GRUPO QUÍMICO GRUPO QUÍMICO AINE 1-SALICILATOS Ácido Salicílico,aspirina (AAS) 2-ÁCIDOS ARILALCANOICOS Diclofenaco,Indometacina,Nabumetona, sulindaco 3-ÁCIDOS 2-ARILPROPIÔNICOS OU PROFENOS Ibuprofeno,Flubirprofêno,Cetoprofeno, Naproxeno 4-ÁCIDOS N-ARILANTRANÍLICOS OU ÁCIDOS FENÂMICOS Ácido Mefenâmicos,ácido meclofenâmico 5-DERIVADOS DA PIRAZOLIDINA Fenilbutazona, 6-OXICANS Piroxican,meloxicam 7-SULFONANILIDAS Nimesulida 8-DIARIL-HETEROCICLOS (COXIBES) Celecoxibe,valdecoxibe,rofecoxibe, etoricoxibe 9-Outros
Adicionar um rodapé 21 CLASSIFICAÇÃO DOS AINES QUANTO AO GRAU DE INIBIÇÃO E SELETIVIDADE PELAS ISOENZIMAS DA COX Inibidores completos e não seletivos de COX-1 e Cox 2 Aas , ibuprofeno , diclofenaco, indometacina,naproxeno,piroxicam Inibidores da COX2 com seletividade de 5 a 50x (inibidores preferenciais de COX-2) Etodolaco,meloxicam, nimesulida Inibidores da COX-2 com seletividade> 50x (inibidores altamente seletivos) Rofecoxibe, Celecoxibe Inibidores fracos de ambas as isoenzimas Ácido 5-aminossalicílico,nabumetona, sulfassalazina
Adicionar um rodapé 22 FARMACOCINÉTICA DOS AINES AINE Meia-vida horas Pico Eliminação renal Dose na OA Celecoxibe 11 3 27% 100 a 200 mg/ dia Cetoprofeno 2,1 <2 80% 100 a 200 mg Diclofenaco 2 2 65% 100 a 150 mg Etoricoxibe 22 1 75 60 mg Ibuprofeno 2 1-2 45-79% 1200-3200 Meloxican 15-20 4-5 50% 7,5 a 15 mg Naproxeno 12-17 2-4 95% 500-1000 mg Nimesulida 1,80-4,73 1,22-2,75 50,5-62,5 100-200 MG Piroxican 50 3-5 67% 10-20
• 1-Tanto os inibidores da COX-1,quanto os da COX-2,têm concentração preferencial nos tecidos inflamados. • 2-Podem ter ação nociva sobre a cartilagem articular porque a maioria dos AINES são ácidos. Portanto esse efeito colateral é um paradoxo. Para o quadril a indometacina é um exemplo de dano, quando deveria ser de benefício. • 3-Por ser ácida a maioria dos AINES, a sua prescrição exige cautela FARMACOCINÉTICA Adicionar um rodapé 23
• Os AINES lipossolúveis (Cetoprofeno,Ibuprofeno,Naproxeno) atravessam a barreira hematoliquórica,alterando assim a função cognitiva e o estado de ânimo).O Ibuprofeno em decorrência desse fato, pode causar meningite asséptica em alguns casos. • A resposta terapêutica e os efeitos adversos dos AINES dependem das concentrações plasmáticas, existindo uma relação linear entre estas e aqueles efeitos adversos FARMACOCINÉTICA Adicionar um rodapé 24
Adicionar um rodapé 25 AINES
Adicionar um rodapé 26 FATORES DE RISCO MENOR RISCO IBUPROFENO E DICLOFENACO (Menor risco de úlcera) MAIOR RISCO PIRAZOLONAS, INDOMETACINA, CETOPROFENO E PIROXICAM
Adicionar um rodapé 27 OUTROS FATORES DE RISCO
Risco pequeno Em 2 milhões de prescrições 1,1%/100.000 Quando usado com outras drogas o risco aumenta Em Artrite reumatóide em que 3 drogas são utilizadas o risco é de 10x maior que na osteoartrite quando se utiliza apenas 1 AINE AINES E FÍGADO Adicionar um rodapé 28
O Quadril tornando-se menos doloroso com o uso da Indometacina suscetível ao estresse mecânico levando a uma artropatia de Charcot iatrogênica INDOMETACINA E QUADRIL Adicionar um rodapé 29
A neuroartropatia de Charcot, ou mais popularmente conhecida como Pé de Charcot, é uma deformidade nos ossos e articulações dos pés neuropáticos, cuja estrutura e arquitetura dos ossos apresentam alterações, podendo ser radiográficas, que são caracterizadas pela destruição e também por constante remodelamento ósseo, danos nas articulações, luxação e subluxação. NEUROPATIA DE CHARCOT Adicionar um rodapé 30
Muitas condições predispõem a artropatia neurogênica . A sensação de dor profunda ou propriocepção alterada no membro afeta os reflexos protetores normais da articulação, frequentemente após trauma (especialmente episódios de pequenos traumas repetitivos), e pequenas fraturas periarticulares passam despercebidas. O aumento do fluxo sanguíneo ósseo proveniente de uma vasodilatação reflexa, resultando na reabsorção óssea ativa, contribui para lesões óssea e articular. NEUROARTROPATIA DE CHARCOT Adicionar um rodapé 31
15 a 40% tem pirose, dispepsia e náuseas 5 a 20% tem erosões superficiais e úlceras assintomáticas que podem cicatrizar-se espontaneamente 1 a 2% com ulceras gastroduodenais graves com perfuração e sangramento (Hemorragia Digestiva Alta) (Tx de mortalidade de 10 a 15%) Gastroduodenites AINES E APARELHO DIGESTÓRIO Adicionar um rodapé 32
8,4 a 88% apresentam enteropatia que pode ser assintomática Mecanismo de ação tóxica: a) Ação tópica na mucosa intestinal levando a necrose epitelial superficial b) Ação sistêmica através da inibição da COX-1 e consequente falha nos mecanismos de proteção da mucosa gastrintestinal dependentes das prostaglandinas (camada de muco, secreção de bicarbonato, perfusão sanguínea da mucosa). Enfraquecidos esses mecanismos uma segunda onda de lesão ocorre pelo ácido intraluminal que leva a ulceração profunda,perfuração e sangramento AINES E APARELHO DIGESTÓRIO Adicionar um rodapé 33
Os efeitos colaterais graves ocorrem por qualquer via de administração:IM,EV,retal ou oral. Impõe-se terapia profilática quando do uso de AINES principalmente por longos períodos AINES E APARELHO DIGESTÓRIO Adicionar um rodapé 34
FATORES DE RISCO PARA COMPLICAÇÕES DO TGI Adicionar um rodapé 35 COMORBIDADES (Diabetes mellitus,insuficiencia cardíaca,artrite reumatóide) Idade> 60 anos História prévia de úlcera péptica Doses elevadas de AINH Maior duração do uso do AINE Uso simultâneo de múltiplos AINES Aines com meia vida longa Uso associado de AAS,corticosteroides,anticoagulantes ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina Infecção por Helicobacter Pylori
EFICÁCIA COMPROVADA DA TERAPIA PROFILÁTICA Adicionar um rodapé 36 ÚLCERA GÁSTRICA ÚLCERA DUODENAL + + _ + + + _ ? PROSTAGLANDINAS BLOQUEADORES H OMEPRAZOL SUCRALFATO
• Elevação da pressão arterial • Estudos de metanálise mostram baixa prevalência de HAS nas populações estudadas. • Quando aumentam o fazem em média 5 mmHg,o piroxican 6,3 mg. • Diminuem os efeitos dos anti-hipertensivos principalmente beta- bloqueadores EFEITOS SOBRE O APARELHO CARDIO-VASCULAR Adicionar um rodapé 37
• Descompensação de Insuficiência cardíaca preexistente. • Risco aumentado de Infarto do Miocárdio. • Risco aumentado de Acidente Vascular Cerebral. • Os efeitos adversos cardiovasculares ocorrem com os seletivos e os não seletivos de COX-2 exceto o naproxeno. • Mecanismos de toxicidadeInicialmente estudado nos inibidores seletivos de COX-2 COX-2 endotelial (vasodilatadora e anti-agregante Pl) Como não há a inibição concomitante da COX1 plaquetária produtora de tromboxano(pró-agregante) temos alteração do equilibrio entre os mediadores EFEITOS SOBRE O APARELHO CARDIO-VASCULAR Adicionar um rodapé 38 prostaciclinas
• Não é o único mecanismo pois os não seletivos também ocasionam efeitos adversos cardiovasculares. • Indivíduos em tratamento de HAS tem síntese aumentada de prostaglandinas vasodilatadoras sendo portanto mais suscetíveis ao aumento de PA decorrente do uso de AINES. • Vasoconstricção sistêmica e aumento de pós carga na ICC • Diminuição da excreção de Sódio e da filtração glomerular pela inibição da COX renal • Disfunção endotelial, aceleração da aterogênese EFEITOS SOBRE O APARELHO CARDIOVASCULAR Adicionar um rodapé 39
FATORES DE RISCO PARA EFEITOS CARDIOVASCULARES Adicionar um rodapé 40 Seletividade para COX2 Doses elevadas de AINH AINES com meia vida longa Hipertensão Arterial Insuficiência Cardíaca Fatores de Risco cardiovasculares tradicionais Interação com Aspirina em Doses baixas Obesidade, sexo masculino, idade>65 anos (para aumento da PA)
Retenção de Sódio e água Diminuição da Filtração glomerular Síndrome nefrítica, Nefrite intersticial, Nefropatia membranosa, síndrome nefrótica por lesões mínimas, necrose papilar renal,hipercalemia e insuficiencia renal aguda ou crônica EFEITOS RENAIS Adicionar um rodapé 41
1-Aqueles com Insuficiencia Cardíaca severa 2-Aqueles com cirrose (com ou sem ascite) 3-Aqueles com diurese exagerada (agem na liberação de renina ,sobre o transporte tubular de ions e trocas de água) 4-Diminuem em 20% o clearence do Metotrexate (cuidado no seu uso em crianças) EFEITOS RENAIS Adicionar um rodapé 42
MECANISMOS DOS EFEITOS ADVERSOS RENAIS Adicionar um rodapé 43 AINH cox AINH COX 1 Diminuição da filtração glomerular AINH COX 2 Retenção de Sódio
Adicionar um rodapé 44
• Anemia,Leucopenia,Plaquetopenia • As alterações sobre a coagulação provocadas pelo AAS são irreversíveis e duram todo o ciclo vital das plaquetas (duas semanas em média) • A função normal das plaquetas retorna depois de 3 vezes a vida média, após a parada de ingestão do AINH(maiores com fenilbutazona e Indometacina) EFEITOS SOBRE O SANGUE E MEDULA ÓSSEA Adicionar um rodapé 45
• HIPERSENSIBILIDADE AGUDA:Asma,rinite,urticária,angioedema e anafilaxia • HIPERSENSIBILIDADE TARDIA:> 24 hs após a exposição: Erupções medicamentosas fixas, reação cutânea bolhosa grave,Síndrome de Stevens-Johnson e necrose epidérmica tóxica ,pneumonite ,meningite asséptica,nefrite e dermatite de contato REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE Adicionar um rodapé 46
• CEFALÉIA • MENINGITE ASSÉPTICA • SONOLÊNCIA • ALTERAÇÕES DO HUMOR • NÁUSEAS • TINNITUS EFEITOS ADVERSOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Adicionar um rodapé 47
• Interromper a administração dos AINES, no mínimo ,três meias-vidas antes da cirurgia para evitar o efeito antiplaquetário. Por exemplo, o Ibuprofeno,que tem uma meia vida de cerca de 2,5 horas, suspender 7,5 horas antes. • A aspirina , que inibe d eforma permanente a COX plaquetária,é interrompida pelo menos 1 semana anmtes da cirurgia para permitir a produção d eplaquetas novas . • Inibidores de COX-2 não aumentam o risco de hemorragia ORIENTAÇÕES PARA PRÉ-OPERATÓRIO Adicionar um rodapé 48
• INSUFICIÊNCIA CARDÍACA • INSUFICIENCIA RENAL (<50 ml/min) • HIPONATREMIA • HIPOVOLEMIA • SÍNDROME NEFRÓTICA CONTRAINDICAÇÕES IMPORTANTES AO USO DE AINES • INSUFICIENCIA HEPÁTICA • ULCERAÇÃO GASTRINTESTINAL ATIVA (RECÉM DIAGNOSTICADA) • HIPERSENSIBILIDADE SIGNIFICATIVA A AINES • PÓS-OPERATÓRIO IMEDIATO DE REEVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA Adicionar um rodapé 49
• Receitar de acordo com a experiência • Familiarizar-se com alguns e conhecer a fundo a sua farmacodinâmica . • Não se deixar influenciar pela propaganda da indústria REGRAS DE PRESCRIÇÃO • A falta de resposta de um determinado AINE não significa que não possa ser trocado por outro do mesmo ou de outro grupo • A dosagem é importante na eficácia do resultado. Analisar se é mais conveniente uma ou duas vezes ao dia. • As preparações de vida média longa devem ser evitadas nos mais idosos Adicionar um rodapé 50
• A caracterização da doença reumática subjacente deve influenciar a seleção • Nas doenças não reumáticas com distúrbios da coagulação , deve haver cuidado com o ácido acetil salicílico (AAS) REGRAS DE PRESCRIÇÃO • Não adianta usar anti- inflamatórios não esteroides na Fibromialgia e na osteoartrite severa pois nesses casos ao analgésicos são mais efetivos • Lembrar que sangramento gastrointestinal, perfuração e obstrução, podem levar a morte se o diagnóstico não for feito precocemente. Adicionar um rodapé 51
VASCULITE POR DICLOFENACO SÓDICO Adicionar um rodapé 52
OBRIGADO TERMINOU Adicionar um rodapé 53

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