6th Regional Conference in Sarajevo, May 17 2012.

1. Influence of HCV and HBV co-infections on
the course of HIV infection
Antonija Verhaz, Klinika za Infektivne bolesti, UKC Banja Luka

3. Hepatitis C: A Global Health Problem
>170 Million Infected Worldwide
3-4 Million New Cases/Year
EUROPE
WESTERN
9M PACIFIC
62 M
EASTERN
NORTH & MEDITERRANEAN
SOUTH 21 M
AMERICA
SOUTHEAST
13 M ASIA
32 M
AFRICA
32 M
AUSTRALIA
0.2 M
Weekly Epidemiological Record. N 49, 10 December 1999, WHO

4. Osobe inficirane HIV često su inficirane i HCV
Koinfekcija ne iznenađuje jer oba virusa imaju slične puteve
transmisije
Prevalenca HCV infekcije kod HIV pozitivnih osoba varira i značajno
se razlikuje u pojednim rizičnim skupinama i različitim geografskim
područijima
Najveća incidenca se nalazi među iv.ovisnicima 52-90% i bolesnicima
oboljelim od hemofilije 60-85%
Broj koinfekcije je u porastu, liječenje nedovoljno efikasno i skupo,
često nedostupno, bez mogućnosti uticaja na fatalan ishod bolesti

5. Blood/ Blood Mother to Sexual
products child
HBV +++ ++ ++
HCV +++ + +
HIV +++ +++ +++
Transmissibility through contaminated injections
• HBV 30 %
• HCV 3%
• HIV 0.3 %

6. HCV Transmission
HCV HIV/HCV Coinfection
 Sexual transmission is low  Sexual transmission is higher
(0-3%) ~ 15-25%
 Mother-to-Child Transmission  Mother-to-Child Transmission
~25%
~5-6%
Povećan rizik prijenosa HCV i HIV-a sa majke na dijete u trudnoći, pri porodu ili
dojenju ako je majka inficirana
Rizik je ovisan o količinama oba virusa u krvi

8. Uvođenjem savremenih antiretrovirusnih lijekova oboljelih od AIDS
(HAART) produžen je životni vijek oboljelih što daje veću mogućnost za
nastanak i ispoljavanje insuficijencije jetre, s obzirom da je ona veoma
često kod ovih bolesnika zahvaćena oportunističkim infekcijama i
tumorima, izložena dejstvu hepatotoksičnih lijekova, droge, alkohola i sl.
Registrovan je porast smrtnosti zbog bolesti jetre kod osoba oboljelih od
AIDS, pa završna faza bolesti jetre postaje sve značajniji uzrok smrtnosti

9. Impact of Co-infection
 HIV accelerates the clinical course of HCV-related liver disease:
 Faster time to cirrhosis1–2
 Faster time to HCC3
 More patients develop cirrhosis within a given time frame
 Alcohol has an additional aggravating effect
 HCV co-infection:
 Increases the risk of antiretroviral drug-associated hepatotoxicity
 Dampens the CD4 response to antiretroviral therapy during
treatment4
1. Soto B, et al. J Hepatol 1997; 26: 1
2. Mohsen A. Gut 2003; 52: 1035
3. Giordano T, et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2003; Abstract 213
4. Braitstein P, et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2003; Abstract 214

10. Impact of HIV on HCV
HIV infection worsens HCV-related liver disease (in pre-
HAART era)
◦ ALT levels higher
◦ Fibrosis more severe
◦ Cirrhosis, liver failure, and HCC more common
◦ Death rates higher
Smatra se da imunosupresija izazvana HIV pogoršava tok HCV infekcije
prouzrokujući bržu progresiju HHC u cirozu
Ovo je naročito izraženo kod infekcije genotipom 1 HCV i kod osoba koje
konzumiraju alkohol

11. Diagnosing HCV
 Hepatitis C  HIV/HCV Coinfection
 Antibody Test  Antibody Test
◦ Note: If low CD4 cell
count use HCV RNA
 HCV RNA to confirm
 HCV Viral load to confirm active infection
active infection
*People with a comprised immune system may not develop HCV antibodies
www.hcvadvocate.org

12. 1. Svi pacijenti sa dijagnostikovanom HIV infekcijom moraju biti
testirani na hepatitis C u vreme postavljanja dijagnoze, a zatim
jednom godišnje
Skrining na HCV kod pacijenata sa HIV infekcijom se mora
obavljati primjenom treće generacije testova na anti-HCV antitijela
Pozitivan nalaz se mora potvrditi pisustvom HCV-RNK, pri čemu je
neophodno definisati genotip HCV
2. Svi pacijenti sa HIV infekcijom moraju biti testirani na hepatitis A i
hepatitis B
3. Skrining na hepatitis delta antitijela se mora vršiti kod svih HBsAg+
pacijenata
Osobe sa HIV-om koje se testiraju na antitijela na HCV često dobivaju
lažno negativne rezultate, pogotovo ako su im vrijednosti CD4 niske
(što ukazuje na slab imunološki odgovor na hepatitis C)

13. Progression of Fibrosis on Biopsy
Stage 4: Fibrous
No Fibrosis expansion of portal
areas with marked
bridging (portal to
portal and portal to
central)
Stage 1: Fibrous
expansion of Stage 4: Cirrhosis
some portal areas
Stage 3: Fibrous
expansion of most Cirrhotic liver:
portal areas Gross anatomy of
with occasional cadaver
portal to portal
bridging
Courtesy of Gregory Everson, MD.

14. Opcije terapije
Prisutnost dva virusa čini izbor terapije mnogo kompleksnijim
Potrebno je dobro razmisliti o tome da li su dobrobiti od
tretiranja hepatitisa C veće od rizika koje tretman može
donijeti
To je posebno značajno kod osoba koje imaju napredovalu
fazu bolesti
Ako je liječenje hepatitisa C nužno, odluke se temelje na
više faktora, najvažniji je broj CD4 stanica te stepen
oštećenja jetre

15. When and Which to Treat?
 Generally, HIV should be under control
◦ Most recommend treat HIV first
 HCV – People with HIV/HCV should be considered for
HCV treatment
◦ Unless:
 CD4 counts less than 200
 Active opportunistic illness
www.hcvadvocate.org

16. HCV Treatment Decisions in HIV Coinfected
Genotip 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN (nedeljno) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV (dnevno) 1000 mg ≤ 75 kg 800 mg ≤ 65 kg
1200 mg > 75 kg 1000 mg > 65 do 85 kg
1200 mg > 85 do 105 kg
1400 mg >105 kg
Trajanje terapije 48 ned 48 ned
Genotip 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN (nedeljno) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV (dnevno) 800 mg 800 mg
Trajanje terapije 24 ned 24 ned

17. RVR = Rapid viral response (undetectable VL) at
week 4 predicts SVR
EVR = Early viral response, 12 week viral load is
undetectable or decreased by 2 logs.
ETR = End of treatment response, undetectable
viral load at end of treatment.
SVR = Sustained viral response, undetectable
6 or more months after therapy.

18. Uspjeh terapije
Uspjeh terapije interferonom kod osoba koje žive s HIV-om, sa dobrim
vrijednostima CD4 samo je malo niža nego kod osoba koje nemaju
infekciju HIV-om
Cilj terapije: potpuno uklanjanje virusa, no postoje slučajevi kad to nije
moguće. U tim slučajevima, terapija hepatitisa C može usporiti
napredovanje bolesti jetre i poboljšati toleranciju na antiretrovirusnu
terapiju
Nuspojave terapije kod osoba koje žive s HIV-om iste su kao i kod
onih koje nisu inficirane HIV-om

19. Lijekovi kojima se u RS liječi hronični hepatitis C

20.  ZIAGEN (Abacavir)
 COMBIVIR (Lamivudine/zidovudine)
 TRAVUDA (Emtricitadine/tenofovir)
 EPIVIR (Lamivudin,3TC)
 KALETRA, ALUVIA (Lopinavir/Ritonavir)
 EFAVIRENZ, STOCRIN (Sustiva)
 VIRAMUNE (Nevirapine)


21. Antiretrovirusni lijekovi koje imamo u KC Banja
Luka

22. Tri kombinacije HAART koje trenutno imamo u KC Banja Luka

23. Od novembra 2006 ukupno je liječeno 236 pacijenta sa HHC
Ukupno registrovanih HIV pozitivnih je bilo 54 osoba
Trenutno pod našom kontrolom je 23 bolesnika (4 bolesnika su odselila
iz RS).
4 pacijenta su bila i anti-HCV pozitivna (jedan je bolovao od hemofilije i
došao je 1991.god. iz Hrvatske na područje RS, a trojica su bili
injekcioni korisnici droga, i na područje RS su se vratili iz Srbije gdje su
godinama živjeli i tamo i postali ovisnici)
Umrli su i prije nego smo bili u mogućnosti da im uradimo PCR HCV-
RNA i odredimo genotip hepatitis C virusa

24. Dvojna antivirusna terapija Broj bolesnika
Pegasys +Copegus 201
PegIntron + Rebetol 20
Ukupno 221
Retretman
Pegasys +Copegus 2
PegIntron +Rebetol 13
Ukupno 15
UKUPNO 236

25. Distribucija genotip od 1.1.2003. do 31.12.2010 u RS
Genotip Broj pacijenata Struktura u %
1 113 57,7
1b 64 32,7
1a 14 7,1
1a/b 5 2,5
Svega genotip 1 196 100,0 74,0
2 2 50,0
2b 1 25,0
2a/c 1 25,0
Svega genotip 2 4 100,0 1,5
3 46 83,6
3a 9 16,4
Svega genotip 3 55 100,0 20,7
Svega genotip 4 9 100,0 3,4
Svega mješoviti genotip 1a/b+4 1 100,0 0,4
Ukupno 265 100,0
Verhaz, A. Epidemiološke, kliničko-biohemijske i patohistološke karakteristike hroničnih C hepatitisa kod bolesnika liječenih u
Klinici za Infektivne bolesti u Banjoj Luci, Doktorska Disertacija, Medicinski fakultet, Univerzitet u Banjoj Luci, 2012.

26. Distribucija genotip od 1.1.2011. do 1.5.2012 u RS
Genotip Broj pacijenata Struktura u %
1 45 50.6
2 0
3 36 40.4
4 8 9.0
mješoviti genotip 0
Ukupno 89 100,0

27.  Ishod liječenja u bolesnika sa
G: 1; SVO= 50.9%; R= 5.7%; NR= 43.4%
 Ishod liječenja u bolesnika sa
G:non-1; SVO = 82.3%; R=5.9%; NR= 11.8%
Verhaz, A. Epidemiološke, kliničko-biohemijske i patohistološke karakteristike hroničnih C
hepatitisa kod bolesnika liječenih u Klinici za Infektivne bolesti u Banjoj Luci, Doktorska
Disertacija, Medicinski fakultet, Univerzitet u Banjoj Luci, 2012.

28. HCV Treatments
 Closely monitored for:
◦ Anemia rates up to 50% caused by ribavirin
◦ Thrombocytopenia (low platelets) caused by interferon
◦ Neutropenia (low white blood cells) caused by interferon
www.hcvadvocate.org

29. Side Effects of PegIFN/Ribavirin
• Depression ranging from mild to
suicidality
• Irritability, aggressive behavior
• Worsening of mania
• Fatigue
• Insomnia
• Myalgias, fever, flu-like symptoms
• Hair loss
• Cytopenias
“Interferon Man”

30. Drugi faktori
Ako osoba uzima AZT (Retrovir), d4T (Stavudine, Zerit) ili ddI
(Videx) u terapiji za HIV, moguće je da će ovi lijekovi biti
promijenjeni prije početka terapije za hepatitis
AZT može dovesti do anemije, isto kao i ribavirin
D4T može uzrokovati laktičnu acidozu u kombinaciji sa
terapijom hepatitisa
ddI pankreatitis
Alkohol ubrzava progresiju bolesti jetre

31. HIV and HBV coinfection

32. Hepatitis B Virus
 Member of Hepadnaviridae that primarily infects liver cells
 Known carcinogen
 100 times more infectious than HIV
 10 times more infectious than HCV

33. • HIV je virus prisutan u mnogim tjelesnim tekućinama, nije
infektivan kao HBV
• HIV utiče na prevenciju, progresiju i terapiju hepatitisa B
• Vakcina protiv hepatitisa B manje je djelotvorno kod osoba
koje žive s HIV-om
• Osobe koje i reagiraju dobro na cijepljenje, mogu izgubiti
imunost s vremenom
• Mnogo je vjerojatnije da će akutna infekcija hepatitisom B
napredovati u hronični oblik ukoliko osoba boluje i od HIV-a

34. • Zbog imunosupresivnog djelovanja HIV infekcije nivo HBV
replikacije je uglavnom visok, a vrijednosti ALT niske uz blaga
nekroinflamatorna oštećenja jetre
* Uvođenjem HAART zapažena je povećana učestalost ciroze jetre i
mortaliteta ovih bolesnika za razliku od bolesnika inficiranih samo
HIV
* Imunološki oporavak potaknut HAART može pojačati imunološke
reakcije prema HBV iz faze tolerancije prema fazi netolerancije
(imunoreaktivnosti) vodeći kod nekih slučajeva potpunoj kontroli HBV
replikacije, a kod većine drugih pogoršanju hroničnog hepatitisa
Hepatotoksičnost !

35. HBV-HIV koinfekcija
Povećan rizik za razvoj ciroze jetre i HCC
Terapija HIV infekcije može dovesti do reaktivacije HBV infekcije zbog
imune restitucije
Indikacije za terapiju hepatitisa B su iste kao i za HIV-negativne
bolesnike
Treba liječiti obje infekcije simultano. Ispitan protokol je kombinacija
tenofovira s emtricitabinom i lijekom djelotvornim za HIV
 Lamivudin, Entekavir i Tenofovir djelotvorni su protiv oba virusa, no
ne smije ih se koristiti kao monoterapiju

36. Hepatitis B & HIV
 Acute HBV may be more severe
 Only 25% symptomatic: acute jaundice, elevated liver
enzymes, fatigue, NVD
 10% become chronic → cirrhosis/CA in 20-30 yrs
 Ethanol, HIV, other hepatitis viruses
 ~10% of HIV+ have CAH-B
 HIV/HBV 19x > liver deaths than HBV alone
8x > liver deaths than HIV alone
Thio C, Seaburg E, Skolasky Jr. R, et al. Multicenter Cohort Study [MACS]. Lancet 2002;360:1921-26.

37. Influence of HIV on HBV
 Lower rates of clearance of HBeAg
 Increased serum HBV DNA viral load 1
 Reactivation of hepatitis in asymptomatic carriers
 Increased liver injury
 Faster fibrosis cirrhosis and HCC
 Higher mortality and morbidity
Ref: 1. Perillo RP, Regenstein FG, et al. Chronic hepatitis B in asymptomatic homosexual men
with antibody to the human immunodeficiency virus. Ann Intern Med 1986:105:382-3

38. Can be added
to ART
Contraindicated in
cirrhosis
HIV and Hepatitis Coinfections Management & Treatment Guidelines, Raymond Johnson, M.D.; 2007
Hepatitis C Support Project.
AASLD Practice Guidelines; Hepatology, Vol.50, No. 3, SEP 20092

39. Goals of Therapy in Patients With Chronic HBV
Infection
• Eradication of infection
– HBsAg seroconversion
– Undetectable HBV DNA
• Prevent complications of liver disease
– Histologic progression to cirrhosis
– Decompensated liver disease
– Liver cancer
clinicaloptions.com/hep

40. Treatment Options for HIV/HBV Coinfected Patients
Only HBV therapy indicated
HBeAg-positive Pegylated IFN
Entecavir
Adefovir
HBeAg-negative Entecavir
Adefovir
HIV and HBV therapy indicated HAART including TDF +/- LAM or
FTC
HAART + (ADV or ETV)
Only HIV therapy At least one HBV active drug to
avoid flares
Nunez. Lancet Infect Dis 2005.

42. Lijek Broj bolesnika
Zeffix 265
Baraclude 77
Hepsera 27
Viread 33
Pegasys 35

43. CD4 <350, HAART-experienced
ALT, DNA, Low ALT, DNA < 105
Low activity or No HAART changes
Biopsy fibrosis
ALT>100, DNA > 105
High activity or Cirrhosis
fibrosis Any viremia
WT, no
cirrhosis HBeAg neg
A. Incorporate TDF
A. Incorporate 1 or 2 HBV-active NAs B. Add Adefovir 10
mg/d
B. If YMDD mutant Add TDF or ADV
C. ? Peg-IFN

44. Any CD4, HAART-naive
ALT, DNA, Low ALT, DNA < 105 A. Any HAART
Low activity or
Biopsy fibrosis
B. Include Lam or FTC
Emtricitabine
ALT>100, DNA > 105
High activity or Cirrhosis
fibrosis Any viremia
WT, no
cirrhosis HBeAg neg
A. Incorporate TDF
tenofovir
A. Include 1 or 2 HBV active NAs
B. Incorporate TDF
C. ? Peg-IFN

45. Jedan pacijent je bolovao akutni hepatitis B, prebolio ga je i sada je
PCR HBV-DNA nedetektibilna (iz msm populacije)
Sedam pacijenata iz msm populacije su prebolila hepatitis B i
PCR HBV-DNA im je nedetektibilna.
Dvojica iz msm populacije su hronični nosioci HBV sa viremijom
>108 kopija/mL, piju lijek Truvana (tenofovir + emtricitabin)
ostale sa negativnim markerima smo vakcinisali protiv hepatitisa B
Trenutno su na terapiji 23 PLHIV, 19 od prošle godine + 4 iz ove godine
Pacijent koji je bio strani državljanin u zatvoru, u aprilu je izručen
matičnoj državi i tamo će nastaviti liječenje!
Dva su nastavila liječenje u drugim centrima, a dva se već nekoliko
mjeseci ne javljaju na kontrolu