Alelos letais

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Alelos letais

  1. 1. Alelos letais: Os genes que matamAs mutações que ocorrem nos seres vivos são totalmente aleatórias e, às vezes, surgem variedades genéticas quepodem levar a morte do portador antes do nascimento ou, caso ele sobreviva, antes de atingir a maturidade sexual.Esses genes que conduzem à morte do portador, são conhecidos como alelos letais. Por exemplo, em uma espécie deplanta existe o gene C, dominante, responsável pela coloração verde das folhas. O alelo recessivo c, condiciona aausência de coloração nas folhas, portanto o homozigoto recessivo cc morre ainda na fase jovem da planta, pois estaprecisa do pigmento verde para produzir energia através da fotossíntese. O heterozigoto é uma planta saudável, masnão tão eficiente na captação de energia solar, pela coloração verde clara em suas folhas. Assim, se cruzarmos duasplantas heterozigotas, de folhas verdes claras, resultará na proporção 2:1 fenótipos entre os descendentes, ao invésda proporção de 3:1 que seria esperada se fosse um caso clássico de monoibridismo (cruzamento entre doisindivíduos heterozigotos para um único gene). No caso das plantas o homozigoto recessivo morre logo apósgerminar, o que conduz a proporção 2:1. Planta com folhas verde claras P C c C CC Cc Planta com folhas verde Verde escuro Verde clara claras c Cc cc Verde clara Inviável F1 = Fenótipo: 2/3 Verde clara 1/3 Verde escura Genótipo: 2/3 Cc 1/3 CCEsse curioso caso de genes letais foi descoberto em 1904 pelo geneticista francês Cuénot, que estranhava o fato de aproporção de 3:1 não ser obedecida. Logo, concluiu se tratar de uma caso de gene recessivo que atuava como letalquando em dose dupla.No homem, alguns genes letais provocam a morte do feto. É o caso dos genes para acondroplasia, por exemplo.Trata-se de uma anomalia provocada por gene dominante que, em dose dupla, acarreta a morte do feto, mas emdose simples ocasiona um tipo de nanismo, entre outras alterações.Há genes letais no homem, que se manifestam depois do nascimento, alguns na infância e outros naidade adulta. Na infância, por exemplo, temos os causadores da fibrose cística e dadistrofia muscular deDuchenne (anomalia que acarreta a degeneração da bainha de mielina nos nervos). Dentre os que se expressamtardiamente na vida do portador, estão os causadores da doença de Huntington, em que há a deterioração dotecido nervoso, com perde de células principalmente em uma parte do cérebro, acarretando perda de memória,movimentos involuntários e desequilíbrio emocional. Como os genes se manifestam Vimos que, em alguns casos, os genes se manifestam com fenótipos bem distintos. Por exemplo, os genes para a cor das sementes em ervilhas manifestam-se com fenótipos bem definidos, sendo encontradas sementes amarelas ou verdes. A essa manifestação gênica bem determinada chamamos de variação gênica descontínua, pois não há fenótipos intermediários. Há herança de características, no entanto, cuja manifestação do gene (também chamada de expressividade) não determina fenótipos tão definidos, mas sim uma gradação de fenótipos. A essa gradação da expressividade do gene, variando desde um fenótipo que mostra leve expressão da característica até sua expressão total, chamamos de norma de reação ou expressividade variável. Por exemplo, os portadores dos genes para braquidactilia (dedos curto) podem apresentar fenótipos variando de dedos levemente mais curtos até a total falta deles. Alguns genes sempre que estão presentes se manifestam, dizemos que são altamente penetrantes. Outros possuem uma penetrância incompleta, ou seja, apenas uma parcela dos portadores do genótipo apresenta
  2. 2. o fenótipo correspondente. Observe que o conceito de penetrância está relacionado à expressividade do gene em um conjunto de indivíduos, sendo apresentado em termos percentuais. Assim, por exemplo, podemos falar que a penetrância para o gene para a doença de Huntington é de 100%, o que quer dizer que 100% dos portadores desse gene apresentam (expressam) o fenótipo correspondente. Alelos múltiplos na determinação de um caráterComo sabemos, genes alelos são os que atuam na determinação de um mesmo caráter e estão presentes nosmesmo loci (plural de lócus, do latim, local) em cromossomos homólogos. Até agora, só estudamos casos em que sóexistiam dois tipos de alelos para uma dada característica (alelos simples), mas há caso em que mais de dois tipos dealelos estão presentes na determinação de um determinado caráter na população. Esse tipo de herança é conhecidocomo alelos múltiplos (ou polialelia).Apesar de poderem existir mais de dois alelos para a determinação de um determinado caráter, um indivíduo diplóide apresenta apenas um par de alelos para a determinação dessa característica, isto é, um alelo em cada lócus do cromossomo que constitui o par homólogo.São bastante frequentes os casos de alelos múltiplos tanto em animais como em vegetais, mas são clássicos osexemplos de polialelia na determinação da cor da pelagem em coelhos e na determinação dos grupos sanguíneos dosistema ABO em humanos.Um exemplo bem interessante e de fácil compreensão, é adeterminação da pelagem em coelhos, onde podemos observara manifestação genética de uma série com quatro genes alelos:o primeiro C, expressando a cor Aguti ou Selvagem; osegundo Cch, transmitindo a cor Chinchila; o terceiro Ch,representando a cor Himalaia; e o quarto alelo Ca, responsávelpela cor Albina.Sendo a relação de dominância → C > Cch > Ch > CaO gene C é dominante sobre todos os outros três,o Cchdominante em relação ao himalaia e ao albino, porémrecessivo perante o aguti, e assim sucessivamente.O quadro abaixo representa as combinações entre os alelos e os fenótipos resultantes. Genótipo Fenótipo ch h CC, C C , C C e Selvagem ou a CC aguti ch ch ch h C C ,C C e ch a Chinchila C C h h a C C e Ch C Himalaia a a CC AlbinoA diferença na cor da pelagem do coelho em relação à cor da semente das ervilhas é que agora temos mais genesdiferentes atuando (4), em relação aos dois genes clássicos. No entanto, é fundamental saber a 1ª lei de Mendelcontinua sendo obedecida, isto é, para a determinação da cor da pelagem, o coelho terá dois dos quatro genes. Anovidade é que o número de genótipos e fenótipos é maior quando comparado, por exemplo, com a cor da sementede ervilha.O surgimento dos alelos múltiplos (polialelia) deve-se a uma das propriedades do material genético, que é a de sofrermutações. Assim, acredita-se que a partir do gene C (aguti), por um erro acidental na duplicação do DNA, originou-se o gene Cch (chinchila). A existência de alelos múltiplos é interessante para a espécie, pois haverá maiorvariabilidade genética, possibilitando mais oportunidade para adaptação ao ambiente (seleção natural).
  3. 3. Sistema ABO de grupos sanguíneosA herança dos tipos sanguíneos do sistema ABO constitui um exemplo de alelos múltiplos na espécie humana. A descoberta dos grupos sanguíneos Por volta de 1900, o médico austríaco Karl Landsteiner (1868 – 1943) verificou que, quando amostras de sangue de determinadas pessoas eram misturadas, as hemácias se juntavam, formando aglomerados semelhantes a coágulos. Landsteiner concluiu que determinadas pessoas têm sangues incompatíveis, e, de fato, as pesquisas posteriores revelaram a existência de diversos tipos sanguíneos, nos diferentes indivíduos da população. Quando, em uma transfusão, uma pessoa recebe um tipo de sangue incompatível com o seu, as hemácias transferidas vão se aglutinando assim que penetram na circulação, formando aglomerados compactos que podem obstruir os capilares, prejudicando a circulação do sangue. Aglutinogênios e aglutininas No sistema ABO existem quatro tipos de sangues: A, B, ABe O. Esses tipos são caracterizados pela presença ou não de certas substâncias na membrana das hemácias, os aglutinogênios, e pela presença ou ausência de outras substâncias, as aglutininas, no plasma sanguíneo. Existem dois tipos de aglutinogênio, A e B, e dois tipos de aglutinina, anti-A e anti-B. Pessoas do grupo A possuem aglutinogênio A, nas hemácias e aglutinina anti-B no Determinação dos grupos plasma; as do grupo B têm aglutinogênio B nas hemácias esanguíneos utilizando soros anti-A e aglutinina anti-A no plasma; pessoas do grupo AB têm anti-B. Amostra 1- sangue tipo A. aglutinogênios A e B nas hemácias e nenhuma aglutinina noAmostra 2 - sangue tipo B. Amostra plasma; e pessoas do gripo O não tem aglutinogênios na 3 - sangue tipo AB. Amostra 4 - hemácias, mas possuem as duas aglutininas, anti-A e anti- sangue tipo O. B, no plasma.Veja na tabela abaixo a compatibilidade entre os diversos tipos de sangue: ABO Substâncias % Pode receber de Tipos Aglutinogênio Aglutinina Frequência A+ B+ A+ 0+ A- B- AB- O- AB+ AeB Não Contém 3% X X X X X X X X A+ A Anti-B 34% X X X X B+ B Anti-A 9% X X X X O+ Não Contém Anti-A e Anti-B 38% X X AB- Ae B Não Contém 1% X X X X A- A Anti-B 6% X X B- B Anti-A 2% X X O- Não Contém Anti-A e Anti-B 7% X Tipos possíveis de transfusãoAs aglutinações que caracterizam as incompatibilidades sanguíneas do sistema acontecem quando uma pessoapossuidora de determinada aglutinina recebe sangue com o aglutinogênio correspondente.
  4. 4. Indivíduos do grupo A não podem doar sangue paraindivíduos do grupo B, porque as hemácias A, ao entrarem nacorrente sanguínea do receptor B, são imediatamenteaglutinadas pelo anti-A nele presente. A recíproca éverdadeira: indivíduos do grupo B não podem doar sanguepara indivíduos do grupo A. Tampouco indivíduos A, B ou ABpodem doar sangue para indivíduos O, uma vez que estestêm aglutininas anti-A e anti-B, que aglutinam as hemáciasportadoras de aglutinogênios A e B ou de ambos.Assim, o aspecto realmente importante da transfusão é o tipode aglutinogênio da hemácia do doador e o tipo de aglutininado plasma do receptor. Indivíduos do tipo O podem doarsangue para qualquer pessoa, porque não possuemaglutinogênios A e B em suas hemácias. Indivíduos, AB, poroutro lado, podem receber qualquer tipo de sangue, porquenão possuem aglutininas no plasma. Por isso, indivíduos dogrupo O são chamadas de doadores universais, enquanto osdo tipo AB são receptores universais. Como ocorre a Herança dos Grupos Sanguíneos no Sistema ABO?A produção de aglutinogênios A e B são determinadas, respectivamente, pelos genes I A e I B. Um terceiro gene,chamado i, condiciona a não produção de aglutinogênios. Trata-se, portanto de um caso de alelos múltiplos. Entre osgenes I A e I B há co-dominância (I A = I B), mas cada um deles domina o gene i (I A > i e I B> i). Fenótipos Genótipos A I AI A ou I Ai B I BI B ou I Bi A B AB I I O iiA partir desses conhecimentos fica claro que se uma pessoa do tipo sanguíneo A recebe sangue tipo B as hemáciascontidas no sangue doado seriam aglutinadas pelas aglutininas anti-B do receptor e vice-versa. O sistema MN de grupos sanguíneosDois outros antígenos forma encontrados na superfície das hemácias humanas, sendo denominados M eN. Analisandoo sangue de diversas pessoas, verificou-se que em algumas existia apenas o antígeno M,em outras, somente o N evárias pessoas possuíam os dois antígenos. Foi possível concluir então, que existiam três grupos nessesistema: M, N e MN. Os genes que condicionam a produção desses antígenos são Genótipos Fenótipos apenas dois: L M e L N (a letra L é a inicial do descobridor, M L ML M Landsteiner). Trata-se de uma caso de herança medeliana simples. O genótipo L ML M, condiciona a produção do antígeno M, N L NL N e L NL N, a do antígeno N. Entre L M e L N há co-dominância, de MN L ML N modo que pessoas com genótipo L ML N produzem os dois tipos de antígenos. Transfusões no Sistema MNA produção de anticorpos anti-M ou anti-N ocorre somente após sensibilização (você verá isso no sistema RH).Assim, não haverá reação de incompatibilidade se uma pessoa que pertence ao grupo M, por exemplo, receber osangue tipo N, a não ser que ela esteja sensibilizada por transfusões anteriores. O sistema RH de grupos sanguíneos
  5. 5. Um terceiro sistema de grupos sanguíneos foi descoberto a partir dos experimentos desenvolvidos por Landsteiner eWiener, em 1940, com sangue de macaco do gênero Rhesus. Esses pesquisadores verificaram que ao se injetar osangue desse macaco em cobaias, havia produção de anticorpos para combater as hemácias introduzidas. Aocentrifugar o sangue das cobaias obteve-se o soro que continha anticorpos anti-Rh e que poderia aglutinar ashemácias do macaco Rhesus. As conclusões daí obtidas levariam a descoberta de um antígeno de membrana que foidenominado Rh (Rhesus), que existia nesta espécie e não em outras como as de cobaia e, portanto, estimulavam aprodução anticorpos, denominados anti-Rh.Há neste momento uma inferência evolutiva: se as proteínas que existem nas hemácias de vários animais podem seassemelhar isto pode ser um indício de evolução. Na espécie humana, por exemplo, temos vários tipos de sistemassanguíneos e que podem ser observados em outras espécies principalmente de macacos superiores.Analisando o sangue de muitos indivíduos da espécie humana, Landsteiner verificou que, ao misturar gotas desangue dos indivíduos com o soro contendo anti-Rh, cerca de 85% dos indivíduos apresentavam aglutinação (epertenciam a raça branca) e 15% não apresentavam. Definiu-se, assim, "o grupo sanguíneo Rh +” ( apresentavamo antígeno Rh), e "o grupo Rh -“ ( não apresentavam o antígeno Rh).No plasma não ocorre naturalmente o anticorpo anti-Rh, de modo semelhante ao que acontece no sistema Mn. Oanticorpo, no entanto, pode ser formado se uma pessoa do grupo Rh -, recebe sangue de uma pessoa do grupo Rh +.Esse problema nas transfusões de sangue não são tão graves, a não ser que as transfusões ocorram repetidas vezes,como também é o caso do sistema MN. A Herança do Sistema RhTrês pares de genes estão envolvidos na herança do fator Rh, tratando-se portanto, de casos de alelos múltiplos.Para simplificar, no entanto, considera-se o envolvimento de Genótipos Fenótiposapenas um desses pares na produção do fator Rh, motivo pelo qualpassa a ser considerado um caso de herança mendeliana simples. Rh + RR ou RrO gene R, dominante, determina a presença do fator Rh, enquanto - Rh rro gene r, recessivo, condiciona a ausência do referido fator. Doença hemolítica do recém-nascido ou eritroblastose fetalUma doença provocada pelo fator Rh é a eritroblastose fetal ou doença hemolítica do recém-nascido, caracterizadapela destruição das hemácias do feto ou do recém-nascido. As conseqüências desta doença são graves, podendolevar a criança à morte.Durante a gestação ocorre passagem, através da placenta, apenas de plasma da mãe para o filho e vice-versadevido à chamada barreira hemato-placentária. Pode ocorrer, entretanto, acidentes vasculares na placenta, o quepermite a passagem de hemácias do feto para a circulação materna. Nos casos em que o feto possui sangue fator rhpositivo os antígenos existentes em suas hemácias estimularão o sistema imune materno a produzir anticorpos anti-Rh que ficarão no plasma materno e podem, por serem da classe IgG, passar pela BHP provocando lise nas hemáciasfetais. A produção de anticorpos obedece a uma cascata de eventos (ver imunidade humoral) e por isto a produçãode anticorpos é lenta e a quantidade pequena num primeiro. A partir da segunda gestação, ou após a sensibilizaçãopor transfusão sanguínea, se o filho é Rh + novamente, o organismo materno já conterá anticorpos para aqueleantígeno e o feto poderá desenvolver a DHPN ou eritroblastose fetal.O diagnóstico pode ser feito pela tipagem sanguínea da mãe e do pai precocemente e durante a gestação o teste deCoombs que utiliza anti-anticorpo humano pode detectar se esta havendo a produção de anticorpos pela mãe eprovidências podem ser tomadas. Uma transfusão , recebendo sangue Rh -, pode ser feita até mesmo intra-útero jáque Goiânia está se tornando referência em fertilização in vitro. O sangue Rh - não possui hemácias com fator Rh enão podem ser reconhecidas como estranhas e destruídas pelos anticorpos recebidos da mãe. Após cerca de 120dias, as hemácias serão substituídas por outras produzidas pelo próprio indivíduo. O sangue novamente será do tipoRh +, mas o feto já não correrá mais perigo
  6. 6. Após o nascimento da criança toma-se medida profilática injetando, na mãe Rh- , soro contendo anti Rh. A aplicaçãologo após o parto, destrói as hemácias fetais que possam ter passado pela placenta no nascimento ou antes. Evita-se, assim, a produção de anticorpos “zerando o placar de contagem”. Cada vez que um concepto nascer e for Rh+deve-se fazer nova aplicação pois novos anticorpos serão formados.Os sintomas no RN que podem ser observados são anemia (devida à destruição de hemácias pelosanticorpos), icterícia (a destruição de hemácias aumentada levará a produção maior de bilirrubina indireta que nãopode ser convertida no fígado), e após sua persistência o aparecimento de uma doença chamada Kernicterus quecorresponde ao depósito de bilirrubina nos núcleos da base cerebrais o que gerará retardo no RN.

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