1. CO-INFECTION
VIRALE
P Mathurin
Hôpital Claude Huriez
CHRU Lille

2. Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
Cotransfection
50
45 Control
40 Plasmid core VHC
35
30
25
20
15
10
5
0
AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H
Shih CM et al, J Virology 1993

3. Effet in vitro de la capside sur la
réplication virale B
2
1,8
1,6
1,4
1,2 Control
1
0,8 Plasmid core
0,6 VHC
0,4
0,2
0
HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2
Shütler CG et al, J Hepatol 2002

4. Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées
Ag HBS + + - -
Ac HCV - - - +
90
80
70
60
50 ADN VHB
40 HCV RNA
30
20
10
0
J5 J30 J45 J180
Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003

5. Évolution de la réplication virale chez les
coinfectés VHC-VHB en phase aiguë
Données controversées
8
7
6
5 Monoinfection
VHB
4
Co-infection B-C-
3 D
2 p < 0,02
1
0
ADN J5 ADN ADN ADN
J30 J45 J180
Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
Chulanov VP et al, J Med Viol 2003

6. La Co-infection virale B ⇓ le risque de passage à
la chronicité HCV
Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de
l’infection virale C:
- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006
- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02
- HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008
Piasecki R et al, Hepatology 2004

7. La Co-infection virale C ⇑ de clairance
spontanée de l’Ag HBs
2% 2%
HBV+
HCV+HBV+
0,6%
0,4% HBV+HDV+
HBV+HCV+HDV+
Incidence annuelle
élimination Ag Hbs
Sheen IS et al, J Infect Disease 1994

8. Influence de la co-infection sur la réponse
immunitaire
Chez les co-infectés B+C+
- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes
virus B
- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C
Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-
infection
Tsai SL et al, Hepatology 1995

9. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
60% 54,0%
50% p < 0,0001
35,7% HBV+
40%
30% HBV+HCV +
20% HBV+HCV+H
12%
DV +
10%
0%
ADN décelable Sagnelli E et al, Hepatology 2000

10. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
100% 90,7%
90%
80%
p < 0,0001
65,2%
70% HCV+
60%
50% HBV+HCV +
40% 30%
30% HBV+HCV+H
20% DV +
10%
0%
ARN VHC décelable
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

11. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
10
9
8 7,0
7 HBV+
6 4,9
4,4 5 HBV+HCV +
5
4 HBV+HDV +
3
2 HBV+HCV+HDV +
1
0
ADN virus B en Log
Jardi R et al, Hepatology 2001

12. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs
chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD
Données chez les patients caucasiens
18 17
16
14
HCV
12
10
7
8 HBV+HCV +
6
4 HBV+HCV+HDV +
1,9
2
0
Virémie C (10 6) Jardi R et al, Hepatology 2001

13. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
100%
90%
HCV+
80%
70% p < 0,0001 68%
HBV+
60%
50%
40% 38% HCV+HBV+
40%
30% 22%
26%
HBV+HDV+
20%
10%
HBV+HCV+HDV+
0%
% Fibrose sévère
Sagnelli E et al, Hepatology 2000

14. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
60%
50%
40%
34% %
30% décompensation
% décès
20%
10%
10%
0%
% décompensation % décès
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

15. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Distribution of genotypes
60%
51%
50%
43%
40% 1a
1b
29% 2a
30% 3a
Others
20% 18%
14% 14%
9% 8%
10% 7% 7%
0%
Multiple infected group Matched HCV group
Mathurin P et al, J Viral Hep 2000

16. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with multiple Patients with HCV infection
infection alone
No of patients 50 50
Patients with triple infection 16 0
Patients with dual infection 34 0
No of males/females 42/8 42/8
Age Median (95 % CI) 43 (95% CI: 39-46) 40 (95% CI:37-46)
±
Activity score mean±SD (range) 1.32±0.88 (0-3) 1.4±0.7 (0-3)
median (95% CI) 1 (95% CI 1-2) 1 (95% CI 1-2)
±
Fibrosis score mean±SD (range) 2.5±1.32 (0-4) 1.88±0.98 (0-4)
median (95% CI) 2 (95% CI : 2-3)b 2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 14/40c 4/50
Positive PCR 23/48d 45/46
±
HCV viremia mean±SD (range) 34.6±76.6 (0-301) 85.29±108 (0-410)
Median (95% CI) 0 (95% CI :0-6)e 29 (95% CI : 15-78)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

17. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with dual infection Patients with HCV infection
alone
No of patients 34 34
±
Fibrosis mean±SD (range) 2.18±1.31 (0-4) 1.79±1.07 (0-4)
score median (95% CI) 2 (95% CI : 1-3) 2 (95% CI : 1-2)
No of Cirrhosis 7/28a 3/34
±
ALT (upper the limit) mean±SD 3.6±5.2 3±1.7
±
HBV DNA mean±SD (range) 125.7±407.9 (0-2000)
median (95% CI) 0 (0-8)
Patients with HBe Ag or detectable 14/33
DNA*
HCV RNA detected by amplicor 19/32 b 33/34
PCR**
HCV viremia Median (95% CI) 51.5±90.6 (0-301) 92.7±120. (0-410)
7.5 (95% CI :0-30) c 26.1 (95% CI : 9.3-111)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

18. Évolution histologique et co-infection
Données chez les patients caucasiens
Patients with triple infection Patients with HCV infection
alone
No of patients 16 16
No of males/females 14/2 14/2
Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)
±
Activity score mean±SD (range) 1.8±0.79 (1-3) 1.13±0.62 (0-2)
median (95% CI) 2 (95% CI 1-3)b 1 (95% CI 1-1)
Fibrosis score median (95% CI) 3.3±1.05 (1-4) 2.13±0.8 (1-4)
4 (95% CI : 2-4)c 2 (95% CI : 2-2)
No of Cirrhosis 7/12d 1/16
PCR HDV 11/11
HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13
±
HCV viremia mean±SD (range) 3±10.6 (0-42) 66.4±66.3 (2-214)
Median (95% CI) 0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001) 54.7 (95% CI : 2.5-87.3)
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

19. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, gastroenterology 2004

20. Évolution histologique et co-infection
Influence délétère de la surinfection C
Liaw FL et al, Gastroenterology 2004

21. Influence délétère de la co-infection sur évolution
porteurs chroniques après élimination Ag HBs
30%
25%
20%
15% 12% HBV+
Coinfectés
10%
5% 4%
0% 0%
0%
% ALAT élevé % cirrhose Chen YC et al, Gastroenterology 2002

22. La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique
Amin J et al, Lancet 2006

23. La co-infection augmente le risque de mortalité
hépatique
Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005

24. Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001

25. Impact de la co-infection sur la réponse au
traitement antiviral
E Villa, Am J Gastroenterol 2001

26. Co-infection VHC-VHB (1)
VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC
• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie
PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-
infecté VHC
– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j
(48 sem.)
– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j
(24 sem.)
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)
Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)
en intention de traiter
en intention de traiter
100 94
85 88 88 88
86
80 77
73 Fin de traitement
Patients (%)
60 RVS
40
20
0
Génotype 1 Non-1 1 Non-1
Co-infection VHC-VHB Mono-infection VHC
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

27. Co-infection VHC-VHB (2)
Impact du traitement sur la réplication VHB
Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement
Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT
ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi
Détectable Indétectable Indétectable
n = 68 (46,9 %) n = 47 (69,1 %) n = 38 (55,9 %)
Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT
ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi
Indétectable Détectable Détectable
n = 77 (54,1 %) n = 16 (20,8 %) n = 17 (22 %)
La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a
jamais été associée à un rebond cytolytique important
Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités
AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

28. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)
• Étude de cohorte prospective milanaise
• 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne),
13 % perdus de vue
• IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence
• 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans
• Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4
%
• AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %
• Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ;
cirrhose 25 %
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

29. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2) 53
Malades sans décompensation Malades sans CHC
(%)
(%)
1 90 % à 20 ans
1 85 % à 20 ans
0,9
0,85
0,5 0,5
0 0 120 215 240 354
107 201 240 329
Mois Mois
Survie
(%) • Facteurs prédictifs de CHC
1 85 % à 20 ans – cirrhose (RR : 3,3)
0,85
– réplication VHB (RR : 3,1)
• Facteurs prédictifs de décès
0,5 – cirrhose (RR : 3,2)
0 121 221 240 341 377 – infection VIH (RR : 21)
Mois
AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

30. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)
• Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et
biochimique de trois schémas thérapeutiques
• 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés
• Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml
LAM 100 mg/j n = 17
IFNα-2a 9 MU x 3/sem. n=8
LAM seul LAM + IFN n= 14
2 mois 12 mois
• 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine
ou LAM + IFN
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

31. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)
Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement
ARN-VHD ALAT Amélioration Aggravation ARN-VHD ALAT
négatif normales histologique histologique négatif normales
2/17 3/17 3/17 7/17 2/17 4/17
I LAM (n = 17)
(12 %) (18 %) (18 %) (41 %) (24 %) (24 %)
II LAM + IFN 7/14 9/14 7/14 0/14 5/14 3/14
(n = 14) (50 %) (64 %) (50 %) (0 %) (36 %) (21 %)
*4/8 5/8 4/8 0/8 4/8 4/8
III IFN (n = 8)
(50 %) (63 %) (50 %) (0 %) (50 %) (50 %)
* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)
• Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR :
18)
AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

32. Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir
Étude randomisée, contrôlée, ouverte
91 patients hépatite B + delta
48 semaines 24 semaines suivi
α
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j
R α
PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo
ADV 10 mg/j
Biopsie Biopsie
ARN delta AgHBs
ARN-VHD (log10) copies/ml
Titre median AgHBs
6 α
PEG-IFNα-2a + ADV 4
α
PEG-IFNα-2a + placebo
(log10) IU/ml
ADV
4
3
PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03
2 PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72 S48 PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001
S48 PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008 PEG versus ADV ; p = 0,05
PEG versus ADV ; p = 0,005 Tous PEG versus ADV ; p = 0,006
0 2
Début S24 S48 Début S24 S48 S72
* p < 0,001 versus à l’inclusion
AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé

33. CONCLUSIONS
Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents
virus chez les patients co-infectés
La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non
observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)
L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C a été
clairement démontrée in vitro

34. CONCLUSIONS
La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des
2 virus
A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des
virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle
La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients
ayant éliminé spontanément le virus B

35. CONCLUSIONS
Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant:
D>C>B
Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques
Mécanimes?
- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à
contamination
- la chronologie de contamination

36. CONCLUSIONS
A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus
rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose
Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC
Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse
virologique afin d’identifier le virus dominant