UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO 
Jornada Acadêmica de Farmácia - 2014 
Data: 26/ 11/ 2014 
Prof. Dr. Niraldo Paulino ...
Doutor em Farmacologia pela Universidade Federal de Santa Catarina e Maximilian Universität München (2005). Atualmente é C...
Talk during the RLHH Journal Club Schedule 
60 Great Ormond Street - London WC1N 3HR 
Tel: 0845 1555 000 - Website: http:/...
INTRODUÇÃO
Própolis é coletado, limpo, triturado e percolado em condições padronizadas (em geral em alcool) para produzir extrato. 
E...
Própolis Européia 
No Europa Central e Leste a principal fonte botânica para produzir própolis é o Populos nigra. 
Populos...
Própolis do Brasil 
Brasilia(DF) 
Amazonas 
Roraima 
No Brasil nos temos muitas regiões fitogeográficas e muitos tipos de ...
Própolis Brasileira 
Brasilia(DF) 
Amazonas 
Roraima 
MG 
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Maiores produtores de própolis no Brasil estão n...
Própolis Brasileira 
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Baccharis dracunculifolia 
Araucaria angustifolia 
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Própolis Brasileira 
Amostras de própolis coletadas no RS (A), SC (B), PR (C) e MG (D). 
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Própolis de Baccharis dracunculifolia 
Abelhas coletam de Baccharis dracunculifolia uma resina verde. 
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A composição química da própolis varia de região para região. 
55% de resinas e bálsamos, 
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The chemical composition of Baccharis dracunculifolia Premium Brazilian Propolis was determined by high performance liquid...
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Atividades biológicas 
Própolis 
Antiviral 
Antimicrobiano 
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Schimidt, 1996 
Burdock, 1998 
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Própolis 
Imunomodulatório 
Metzner et al, 1975 
Holderna e Kedzia, 1987 
Torres et al, 1990 
Higashi et al, 1991 
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Própolis 
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Scifo et al., 2006 
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Biological Therapy using Propolis as Nutritional Supplement in Cancer Treatment Galvao, J.; Lemos, S.R.; Abreu, J.A.; Cruz...
CÂNCER: Conceitos Gerais
Conceitos gerais em Câncer 
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desor...
Recentes avanços no estudo do cancer
Recentes avanços no estudo do cancer
Recentes avanços no estudo do cancer
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Mecanismos farmacológicos de ação antitumoral própolis ou de seus constituintes
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Cyt C APAF1 
Caspase 9 
Smac 
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Conclusão: 
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Conclusão: Crisina aumenta a expressão da p21 e induz a parada no ciclo celular em linhagem de células de glioma.
Conclusão: Galangina bloqueia o crescimento do cancer de mama através da regulação negativa das ciclina D3, E e A.
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Conclusão: Própolis diminui a aprodução de LTB4, LTC4 e PGE2 durante a inflamação.
Conclusão: Própolis verde é antiinflamatória, reduz a produção de óxido nítrico e reduz a atividade do NF kappa B (NFB: p...
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IMUNOMODULAÇÃO: Conceitos Gerais
Conceitos Gerais em Imunomodulação 
IMUNOMODULAÇÃO significa a modulação da resposta imunológica desencadeada por estímulo...
Regulação fisiológica da resposta imunológica 
O sistema hematopoiético humano é extremamente complexo e suas células inte...
Regulação fisiológica da resposta imunológica 
Sob determinadas condições ou estímulos ambientais os linfócitos T assumem ...
Mecanismos farmacológicos da ação imunomodulatória da própolis ou de seus constituintes
Carcinogenic 
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Carcinogenic 
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TLR 
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Fig. 3. Gel de agarose da eletroforese do produto de RT-PCR para o mRNA do IFN-γ em esplenócitos. 
Fig. 1. Títulos de anti...
Atividade Imunomodulatória da própolis 
Aumento da atividade imunológica inespecífica 
Orsolic N, Saranovic AB, Basic I. D...
Aumento da produção de anticorpos 
Sforcin JM, Orsi RO, Bankova V. Effect of propolis, some isolated compounds and its sou...
ESTRESSE OXIDATIVO: Conceitos Gerais
REGULAÇÃO BIOQUIMICA NA CÉLULA 
O sistema bioquímico complexo que produz espontaneamente formas radicalares de oxigênio re...
REGULAÇÃO DA RESPOSTA ANTIOXIDANTE 
Além disso, fatores ambientais: inflamação, radiação, agentes químicos, lesão de reper...
Green 
Propolis 
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Propolis 
Green 
Propolis 
PRÓPOLIS REGULA A RESPOSTA ANTIOXIDANTE
Atividade Antioxidante da própolis 
Inibição direta da oxidação induzida por radicais livres: 
1.Redução da peroxidação li...
Cagli K, Bagci C, Gulec M, Cengiz B, Akyol O, Sari I, Cavdar S, Pence S, Dinckan H. In vivo effects of caffeic acid phenet...
Basnet P, Matsuno T, Neidlein R. Potent free radical scavenging activity of propol isolated from Brazilian propolis. Z Nat...
Rodriguez S, Ancheta O, Ramos ME, Remirez D, Rojas E, Gonzalez R. Effects of Cuban red propolis on galactosamine-induced h...
CLINICAL EVIDENCE 
Are preclinical effects reproducible in humans with cancer, during nutritional supplementation with pro...
Breast Cancer: A Case Report 
Dr Ellen R. T. Silveira MD PhD mail@ellensilveira.com Santa Casa de Misericórdia de Belo Hor...
First Step: Ultrasonography
First Step: Ultrasonography Medical Report 
9h : Hypoecoic image with bizarre and irregular form, and internal calcificati...
First Step: Mamography
First Step: Diagnosis 
Nodular image observed in the upper left quadrant with calcification. We suggest correlation with u...
Second Step: Anatomopathological evaluation 
Macroscopy: 
1.Tumor 11h mamma (R). 2. Tumor 9h mamma (R). 3. 16 nodules 
Mic...
Second Step: Immunohistochemical 
Medical report: 
Breast cancer estrogen receptor- sensitive to 80-90% of cells.
Radiatherapy 
Had a total of 31 sessions of radiotherapy daily, from Nov to Dec 2004.
Tamoxifen and Propolis 
From January 2005 started on Tamoxifen (one tablet daily, recommended 5 years) and propolis extrac...
no-Hodgkin‘s lymphoma 
Clinical history: 
Male, aged 65 years, apprx 77kgs, married, social drinker, past of heavy smoking...
Lymphoma: A Case Report 
An anatomic pathological exam of a right cervical lymphonode (21/02/03) (measuring 2cms in diamet...
Lymphoma: A Case Report 
Immunohistochemistry revealed a Non-Hodgkin'b4s lymphoma 
28/02/2003
Lymphoma: A Case Report 
12/05/2003
Lymphoma: A Case Report 
Scarce nodules in both lungs, the biggest with 6 cm. 
12/05/2003
Cisto with regular walls and 
Homogenic anecoic containing, 
Size 4,6 x 4,4 cm 
10/03/2004
Propolis Supplement Protocol: 
Propolis was started initially as aqueous/alcoholic extracts for three months then in the f...
Lymphoma: A Case Report 
only paraseptal emphysema in both superior pulmonary lobes 
18/04/2005
Follow-up Thorax CT on 18/04/05 showed only paraseptal emphysema in both superior pulmonary lobes and some residual pleuro...
Propolis Suplemment Protocol: A CT and Rx of the thorax done in April 2005 did not show any Ca signs (nodes). He is in goo...
Propolis in Wound: 
Male patient, aged 17 years, who had pre-auricular furunculosis (lymphadenopathy) due to MRSA (Methyci...
Propolis in Wound: 
Complete resolution!
Teenager (14 years old) was burnt with hot water. Damaged skin was removed and the surface was cleaned with sterile saline...
Propolis in Wound:
Propolis in Wound:
Dr. Franco FERABOLI VIA MONTELLO, 24. 26100 CREMONA ITALY. Phone: 0039- 372- 28392 Ospedale Civile di Cremona – Reparto Or...
AGRADECIMENTOS 
(ACKNOWLEDGMENT) 
PHARMANECTAR 
Propotherapy Division 
Certified Quality System Marks
Jornada Acadêmica de Farmácia UNIAN 2014 Prof. Dr. Niraldo Paulino
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Evidências científicas para a ação anticancer da própolis de Baccharis dracunculifolia
(SCIENTIFIC EVIDENCES TO PHARMACOLOGICAL ANTICANCER ACTION OF Baccharis dracunculifolia BRAZILIAN PROPOLIS)

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Jornada Acadêmica de Farmácia UNIAN 2014 Prof. Dr. Niraldo Paulino

  1. 1. UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO Jornada Acadêmica de Farmácia - 2014 Data: 26/ 11/ 2014 Prof. Dr. Niraldo Paulino Evidências científicas para a ação anticancer da própolis de Baccharis dracunculifolia (SCIENTIFIC EVIDENCES TO PHARMACOLOGICAL ANTICANCER ACTION OF Baccharis dracunculifolia BRAZILIAN PROPOLIS)
  2. 2. Doutor em Farmacologia pela Universidade Federal de Santa Catarina e Maximilian Universität München (2005). Atualmente é Coordenador do Grupo de Pesquisa e Desenvolvimento de Biomedicamentos, no Programa de Mestrado Profissional em Farmácia na UNIBAN (SP), Assessor Técnico-Científico e Diretor de Negócios da MEDLEX Gestão de Informações e Cursos Ltda. Tem experiência na área de Farmacologia, com ênfase em Farmacologia Bioquímica e Molecular de Plantas Medicinais. Atuando principalmente nos temas: Mecanismo de ação de Plantas Medicinais e Produtos Naturais, Inflamação e seus mecanismos farmacodinâmicos. Contatos: Universidade Anhanguera de São Paulo Programa de Mestrado Profissional em Farmácia Grupo de Pesquisa e Desenvolvimento de Biomedicamentos Rua Maria Cândida, 1813, Vila Guilherme - São Paulo, SP Prof. Niraldo Paulino E-mail: niraldop@yahoo.com.br (11) 2967-9147 (48) 9986-6003 MEDLEX Gestão de Informações e Cursos Ltda. Av. Desemb. Vitor Lima, 260 sala 908, Ed. Madson Center Trindade - Florianópolis/SC - CEP 88040-400. Fone 48 32261616 diretoria@medlex.com.br
  3. 3. Talk during the RLHH Journal Club Schedule 60 Great Ormond Street - London WC1N 3HR Tel: 0845 1555 000 - Website: http://www.rlhh.org.uk Palestra extraída das conferencias do autor no: Royal London Homeopathic Hospital, e no Imperial College London, ambas em Londres na Inglaterra.
  4. 4. INTRODUÇÃO
  5. 5. Própolis é coletado, limpo, triturado e percolado em condições padronizadas (em geral em alcool) para produzir extrato. Essas substâncias são transformadas na colméia e usada para fechar a abertura e protege-la da proliferação de micro-organismos: bactérias,fungos e virus. Esta substância resinosa é chamada de própolis. O extrato de própolis é usado para preparar várias formulações farmacêuticas: capsulas, cremes, spray oral, shampoos... Abelhas coletam substâncias resinosas de determinadas plantas Própolis
  6. 6. Própolis Européia No Europa Central e Leste a principal fonte botânica para produzir própolis é o Populos nigra. Populos nigra Os principais componentes são Flavonóides e ésteres do Ácido Cafeico (CAPE) e derivados allyl (ALERGENICOS).
  7. 7. Própolis do Brasil Brasilia(DF) Amazonas Roraima No Brasil nos temos muitas regiões fitogeográficas e muitos tipos de própolis (pelo menos 14) com diferentes constituições químicas. Marrom Verde Amazônia Pantanal Vermelho Floresta das Araucárias Mata Atlântica Cerrado Mangue
  8. 8. Própolis Brasileira Brasilia(DF) Amazonas Roraima MG SP PR SC RS Maiores produtores de própolis no Brasil estão no sul e sudeste. A maior parte da produção é exportada para o mercado Asiático (Japão) e Europa (Alemanha)! Marrom Verde
  9. 9. Própolis Brasileira MG SP PR SC RS Marrom Verde Baccharis dracunculifolia Araucaria angustifolia Eucalipto citriodora
  10. 10. Própolis Brasileira Amostras de própolis coletadas no RS (A), SC (B), PR (C) e MG (D). 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Retention Time (min) 0.0 0.5 1.0 1.5 Absorbance (AU) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Retention Time (min) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Absorbance (AU) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Retention Time (min) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Absorbance (AU) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Retention Time (min) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Absorbance (AU) A D C B MG RS SC PR
  11. 11. Própolis de Baccharis dracunculifolia Abelhas coletam de Baccharis dracunculifolia uma resina verde. Apicultores em operação para a coleta de própolis de Baccharis Look at this!
  12. 12. A composição química da própolis varia de região para região. 55% de resinas e bálsamos, 30% de ceras, 10% de pólens e de metabólitos secundários incluindo: Ácidos graxos, ácidos fenólicos e seus esteres, flavonóides (flavonas, flavononas, chalconas, etc.), terpenos, b-esteroides, aldeídos aromáticos e álcoois, sesquiterpenos, naftaleno e derivados do estilbeno. Química da própolis
  13. 13. The chemical composition of Baccharis dracunculifolia Premium Brazilian Propolis was determined by high performance liquid chromatograpy using a Merck-Hitachi apparatus (Germany), equipped with a pump (model L-7100, Merck-Hitachi) and a diode array detector (model L-7455, Merck- Hitachi). phenolic compounds (mg/g) (1) coumaric acid (3.81), (2) rutin (9.87), (3) pinobanksin (3.48), (4) quercetin (2.15), (5) kaempferol (0.78), (6) apigenin (1.86), (7) pinocembrin (22.55), (8) pinobanksin-3-acetate (4.10), (9) chrysin (2.49), (10) galangin (4.14), (11) kaempferide (5.59), (12) tectochrysin (2.90), (13) ARTEPILLIN C (87.97). Própolis de Baccharis
  14. 14. Peak Name Retention time Content (mg/g) 1 Coumaric acid 8.176 3.81 2 Rutin 14.058 9.87 3 Pinobanksin 21.209 3.48 4 Quercetin 25.598 2.15 5 Kaempferol 31.946 0.78 6 Apigenin 32.611 1.86 7 Pinocembrin 38.083 22.55 8 Pinobanksin-3- acetate 40.200 4.10 9 Chrysin 41.792 2.49 10 Galangin 46.789 4.14 11 Kaempferide 52.137 5.59 12 Tectochrysin 67.054 2.90 13 Artepillin C 72.599 87.97 Chemical markers in Propolis from Baccharis dracunculifolia Própolis de Baccharis
  15. 15. Alguns compostos coumaric acid apigenine chrysin galangin kaempferol quercetin rutin
  16. 16. O O H H O 3-Prenyl 4-hydroxycinnamic acid O O OH 2,2-Dimethy-6-carboxyetenil-2H-1- benzopiran Prenilados e Artepillin C
  17. 17. O H O O 2,2-Dimethyl-6-carboxyetenil-8- prenyl-2H-1-benzopiran Artepillin C® 3,5-Diprenyl-4-hydroxycinnamic acid H O O H O Prenilados e Artepillin C
  18. 18. Atividades biológicas Própolis Antiviral Antimicrobiano Fungicida Debiaggi,1990 Schimidt, 1996 Burdock, 1998 Scheller et al.,1998 Kujumgiev et al., 1999 Vynograd et al., 2000 Huleihel e Isanu, 2002 Abd Al Hady et al., 2003 Ilhan et al., 2004 Metzner et al., 1975 Metzner et al., 1979 Grange et al, 1990 Aga et al., 1994 Kain et al., 1996 Kujumgiev et al., 1999 Kartal et al., 2003 Santos et al., 2003 Ugur e Arsian 2004 Scheller et al.,1977a e b Millet-Clerc et al. 1987 Scheller et al., 1998 Kujumgiev et al., 1999 Ozean 2004 Anti protozoário Metzner et al, 1975 Holderna e Kedzia, 1987 Torres et al, 1990 Higashi et al, 1991 Amoros et al., 1992a, 1992b Matsuno, 1992 Krol et al, 1993 Scheller et al 1998 da Silva Filho et al., 2004 da Silva Cunha et al., 2004 Anticárie Ikeno et al., 1991 Steinberg et al., 1996 Botushanov et al., 2004
  19. 19. Própolis Imunomodulatório Metzner et al, 1975 Holderna e Kedzia, 1987 Torres et al, 1990 Higashi et al, 1991 Amoros et al., 1992a, 1992b Matsuno, 1992 Krol et al, 1993 Scheller et al 1998 da Silva Filho et al., 2004 da Silva Cunha et al., 2004 Atividades biológicas Antiinflamatória Paintz e Metzner, 1979 Bankova et al.,1983 Wang et al., 1993 Khayyal et al., 1993 Schimidt, 1996 Volpert e Elstner, 1996 Mirzoeva e Calder, 1996 Menezes et al., 1999 Paulino et al., 2003 Silva et al., 2004 Antioxidante Krol et al., 1990 Scheller et al., 1990 Dobrowolski et al., 1991 Schmidt, 1996 Volpert e Elstner, 1996 Ichikawa et al., 2002 Shinohara et al., 2002 Simões et al., 2004 Shimizu et al., 2004 Hepatoprotetor Merino et al., 1996 Basnet et al., 1996 Lin et al., 1997 Banskota et al., 2001 El-Khatib et al., 2002 Seo et al., 2003 Shukla et al., 2004 Liu et al., 2004 Antihiperalgésico Paintz e Metzer, 1979 Schimidt, 1996 Paulino et al.,1996d Campos et al., 1998 Paulino et al., 2003
  20. 20. Própolis ANTITUMORAL Ribeiro et al. 2006 Padmavathi et al., 2006a Scifo et al., 2006 Chen et al., 2006 Bestwick et al., 2006 Padmavathi et al., 2006b Padmavathi etal., 2006c Chen et al., 2005 Abdel-Latif et al., 2005 Shimizu et al., 2005a Shimizu et al., 2005b Hwang et al., 2006 Orsolic et al., 2005a Orsolic et al., 2005b Gunduz et al., 2005 Orsolic et al., 2005c Jin et al., 2005 Mishima et al., 2005 Kuo et al., 2006 Weng et al., 2005 Shieh et al., 2005 Orsolic et al., 2005 Woo et al., 2005 Lee et al., 2004 Atividades biológicas De Lima et al., 2005 Russo et al., 2004 Woo et al., 2004 Scifo et al., 2004 Kumazawa et al., 2004 Aso et al., 2004 Orsolic et al., 2003 Shimizu et al., 2004 Gambelunghe et al., 2003 Liao et al., 2003 Chen et al., 2004 Lee et al., 2003 Asao et al., 2003 Chen et al., 2003 Sugimoto et al., 2003 Kimono et al., 2001a Kimoto et al., 2001b Kimono et al., 2000 Kimono et al., 1998 Kimoto et al., 1996 Scheller et al., 1989
  21. 21. Biological Therapy using Propolis as Nutritional Supplement in Cancer Treatment Galvao, J.; Lemos, S.R.; Abreu, J.A.; Cruz, T.; Machado, G.A.S.; Daugsch, A.; Moraes, C.S.; Fort, P.; Park, Y.K. Paulino, N. International Journal of Cancer Research
  22. 22. CÂNCER: Conceitos Gerais
  23. 23. Conceitos gerais em Câncer Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. NÓS TEMOS VÁRIAS ESTRATÉGIAS PARA TRATAR O CANCER: Indução de apoptose, Controle da diferenciação celular e controle da neoangiogenese e/ou inflamação local.
  24. 24. Recentes avanços no estudo do cancer
  25. 25. Recentes avanços no estudo do cancer
  26. 26. Recentes avanços no estudo do cancer
  27. 27. Dos 6 alvos farmacológicos identificados pela indústria para novas drogas no tratamento do câncer, 4 deles já foram investigadas e tem publicações para a Própolis ou seus compostos. Recentes avanços no estudo do cancer
  28. 28. Mecanismos farmacológicos de ação antitumoral própolis ou de seus constituintes
  29. 29. Cyt C APAF1 Caspase 9 Smac AIF Cell cycle G1 - S Caspase 3 Mit External stimulus Nucleus fragmentation DNA Indução de Apoptose em Células Tumorais BAX/ BAK Estímulos repetitivos, persistentes, induzem resposta celular. Após o estímulo a célula produz proteinas pró-apoptótica: BAX/BAK, que atuam na mitocôndria A mitocondria, fonte energética na célula, libera três proteinas principais Proteina Smac Diablo, modula a resposta apoptótica Citocromo C liga-se rapidamente a proteina APAF1 formando um complexo que ativa a caspase 9 Proteina AIF que funciona como fator de transcrição nuclear pró-apoptótico Caspase 9 proteina apoptótica com função protease que ativa a caspase 3 Ciclo de crescimento e diferenciação celular. Definido pelos estágio da evolução da célula. Caspase 3, protease extremamente potente, inibe a diferenciação celular G1-S A fragmentação do DNA induzido pela caspase 3 promove o desmonte programado da célula Além disso, a Caspase 3 transloca para o núcleo e promove dano ao DNA. Cyt C Redutase Citocromo C redutase inibe a formação do complexo Cyt C + APAF1
  30. 30. Cyt C APAF1 Caspase 9 Smac AIF Caspase 3 Mit External stimulus Nucleus fragmentation DNA BAX/ BAK Cyt C Redutase Green Propolis Artepillin C Kimoto T, Arai S, Aga M, Hanaya T, Kohguchi M, Nomura Y, Kurimoto M. Cell cycle and apoptosis in cancer induced by the artepillin C extracted from Brazilian propolis. Gan To Kagaku Ryoho. 1996 Nov;23(13):1855-9 Kimoto T, Arai S, Kohguchi M, Aga M, Nomura Y, Micallef MJ, Kurimoto M, Mito K. Apoptosis and suppression of tumor growth by artepillin C extracted from Brazilian propolis. Cancer Detect Prev. 1998;22(6):506-15 Lee YJ, Kuo HC, Chu CY, Wang CJ, Lin WC, Tseng TH. Involvement of tumor suppressor protein p53 and p38 MAPK in caffeic acid phenethyl ester-induced apoptosis of C6 glioma cells. BiochBiochem Pharmacol. 2003 Dec 15;66(12):2281-9 CAPE Akao Y, Maruyama H, Matsumoto K, Ohguchi K, Nishizawa K, Sakamoto T, Araki Y, Mishima S, Nozawa Y. Cell growth inhibitory effect of cinnamic acid derivatives from propolis on human tumor cell lines. Biol Pharm Bull. 2003 Jul;26(7):1057-9 Chen CN, Wu CL, Lin JK. Propolin C from propolis induces apoptosis through activating caspases, Bid and cytochrome c release in human melanoma cells. Biochem Pharmacol. 2004 Jan 1;67(1):53-66 Propolin C Woo KJ, Jeong YJ, Park JW, Kwon TK. Chrysin-induced apoptosis is mediated through caspase activation and Akt inactivation in U937 leukemia cells. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Dec 24;325(4):1215-22 Bacharin, Drupanin e Crisina Artepillin C Scheller S, Krol W, Swiacik J, Owczarek S, Gabrys J, Shani J. Antitumoral property of ethanolic extract of propolis in mice-bearing Ehrlich carcinoma, as compared to bleomycin. Z Naturforsch [C]. 1989 Nov-Dec;44(11-12):1063-5. Green Propolis Kimoto T, Koya S, Hino K, Yamamoto Y, Nomura Y, Micallef MJ, Hanaya T, Arai S, Ikeda M, Kurimoto M. Renal carcinogenesis induced by ferric nitrilotriacetate in mice, and protection from it by Brazilian propolis and artepillin C. Pathol Int. 2000 Sep;50(9):679-89 Kimoto T, Koya-Miyata S, Hino K, Micallef MJ, Hanaya T, Arai S, Ikeda M, Kurimoto M. Pulmonary carcinogenesis induced by ferric nitrilotriacetate in mice and protection from it by Brazilian propolis and artepillin C. Virchows Arch. 2001 Mar;438(3):259-70 Própolis induz Apoptose em Células Tumorais A fragmentação do DNA induzido pela caspase 3 promove o desmonte programado da célula
  31. 31. Conclusão: Artepillin C, Drupanina e Bacharina (derivados do ácido cinâmico) São efetivos contra linhagens celulares tumorais: Câncer de colo Câncer Gastric Leucemia
  32. 32. Cell cycle G1 - S Nucleus DAMAGE DNA Radiação ionizante, UV, Quimioterápicos, Hiperóxia External stimulus Antiapoptotic p53 p21 Ciclyn B1 Cdk1, 2, 4 e 6 Inhibit topoisomerase II Inhibit DNA-Polymerase  Proto-oncogene CAAT Proto-oncogene Myc Proto-oncogene STAT3 Inhibit NFB Em resposta a célula expressa a p53. Que promove a transcrição da p21 P21 reprime a expressão e/ou a atividade de proteinas que atuam sobre o ciclo celular Retardo na maturação da celula tumoral Regulação da Diferenciação Celular em Células Tumorais Crisin CAPE Artepillin C Compostos promovem a expressão da p21 p38
  33. 33. Cell cycle G1 - S Nucleus DAMAGE DNA External stimulus Antiapoptotic p53 p21 Ciclyn B1 Cdk1, 2, 4 e 6 Inhibit topoisomerase II Inhibit DNA-Polymerase  Proto-oncogene CAAT Proto-oncogene Myc Proto-oncogene STAT3 Inhibit NFB Regulação da Diferenciação Celular em Células Tumorais Crisin CAPE Artepillin C p38 Weng MS, Ho YS, Lin JK. Chrysin induces G1 phase cell cycle arrest in C6 glioma cells through inducing p21Waf1/Cip1 expression: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase. Biochem Pharmacol. 2005 Jun 15;69(12):1815-27 Kuo HC, Kuo WH, Lee YJ, Lin WL, Chou FP, Tseng TH. Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on the growth of C6 glioma cells in vitro and in vivo. Cancer Lett. 2006 Mar 28;234(2):199-208 Shimizu K, Das SK, Hashimoto T, Sowa Y, Yoshida T, Sakai T, Matsuura Y, Kanazawa K. Artepillin C in Brazilian propolis induces G(0)/G(1) arrest via stimulation of Cip1/p21 expression in human colon cancer cells. Mol Carcinog. 2005 Dec;44(4):293-9
  34. 34. Conclusão: Crisina aumenta a expressão da p21 e induz a parada no ciclo celular em linhagem de células de glioma.
  35. 35. Conclusão: Galangina bloqueia o crescimento do cancer de mama através da regulação negativa das ciclina D3, E e A.
  36. 36. Redução da inflamação e angiogenese
  37. 37. Conceitos Gerais em Inflamação INFLAMAÇÃO é uma resposta produzida por tecido vivo e vascularizado em resposta a um estímulo lesivo Inflamação envolve o sistema vascular, químico e celular de maneira estereotipada e sequencial.
  38. 38. Estímulos TLR Myd-88 IRAK TRAF6 NIK p50 p65 p50 p65 IKK IKKb IB  TNF-  iNOS  COX-2  IL-12 NO PG  IL1 Redução da inflamação e da angiogênese associada ao tumor Quimioterápicos, LPS Ativação de receptores tipo TLR Desencadeia uma cascata de fosforilação Ativação da quinase do IkappaB Fosforilação do inibidor do NFkB Liberação do Fator de Transcrição Nuclear NFkB Translocação nuclear para a ativação da expressão gênica Expressão de inúmeros genes pró-inflamatórios Expressão de genes das citocinas IL1, 12 e TNF- Expressão de genes da cicloxigenase 2 Aumento da produção de PGE2, PGF2 ... Inflamação: aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, migração celular, etc… Condições ideiais para o crescimento do tumor e metástase
  39. 39. Estímulos TLR Myd-88 IRAK TRAF6 NIK IKK IKKb IB p50 p65 p50 p65  TNF-  iNOS  COX-2  IL-12 NO PG  IL1 Própolis Reduz a inflamação e da angiogenese Liao HF, Chen YY, Liu JJ, Hsu ML, Shieh HJ, Liao HJ, Shieh CJ, Shiao MS, Chen YJ. Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on angiogenesis, tumor invasion, and metastasis. J Agric Food Chem. 2003 Dec 31;51(27):7907-12 Hwang HJ, Park HJ, Chung HJ, Min HY, Park EJ, Hong JY, Lee SK. Inhibitory effects of caffeic acid phenethyl ester on cancer cell metastasis mediated by the down-regulation of matrix metalloproteinase expression in human HT1080 fibrosarcoma cells. J Nutr Biochem. 2006 May;17(5):356-62. Abdel-Latif MM, Windle HJ, Homasany BS, Sabra K, Kelleher D. Caffeic acid phenethyl ester modulates Helicobacter pylori-induced nuclear factor-kappa B and activator protein-1 expression in gastric epithelial cells. Br J Pharmacol. 2005 Dec;146(8):1139-47 Paulino N, Teixeira C, Martins R, Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM, Abreu SR, de Castro SL, Marcucci MC. Evaluation of the Analgesic and Anti-Inflammatory Effects of a Brazilian Green Propolis. Planta Med. 2006 Aug 10; Paulino N, Teixeira C, Martins R, Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM, Abreu SR, de Castro SL, Marcucci MC. Evaluation of the Analgesic and Anti-Inflammatory Effects of a Brazilian Green Propolis. Planta Med. 2006 Aug 10;
  40. 40. Conclusão: Própolis diminui a aprodução de LTB4, LTC4 e PGE2 durante a inflamação.
  41. 41. Conclusão: Própolis verde é antiinflamatória, reduz a produção de óxido nítrico e reduz a atividade do NF kappa B (NFB: p50-p65).
  42. 42. Epiderm Epiderm OERITEMA Inflammatory mediator PGE2 O2- Vaso Macrophage PMN ROS Apoptose or Necrose PGs AA COX OEDEMA NO Cytokines PGE2 G1 Linfocyte Carrageina Inflammation G1 G1 G1 G1 G1 Paulino N, Teixeira C, Martins R, Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM, Abreu SR, de Castro SL, Marcucci MC. Evaluation of the Analgesic and Anti-Inflammatory Effects of a Brazilian Green Propolis. Planta Med. 2006 Aug 10. Este efeito foi mediado pela inibição do NFB
  43. 43. IMUNOMODULAÇÃO: Conceitos Gerais
  44. 44. Conceitos Gerais em Imunomodulação IMUNOMODULAÇÃO significa a modulação da resposta imunológica desencadeada por estímulos externos: biológicos (bacterias, virus, fungos), físico-químicos (radiação ionizante, UV) ou químicos (LPS, proteinas estranhas, radicais livres). Resposta controlada por uma complexa rede de mediadores químicos que envolvem citocinas, quimiocinas, prostanóides e fatores de transcrição gênica
  45. 45. Regulação fisiológica da resposta imunológica O sistema hematopoiético humano é extremamente complexo e suas células interagem entre si para definir o grau de resposta celular do nosso organismo aos estímulos nocivos do ambiente.
  46. 46. Regulação fisiológica da resposta imunológica Sob determinadas condições ou estímulos ambientais os linfócitos T assumem os fenótipos de Th1 ou Th2 e modulam a maioria das respostas imunológicas no organismo.
  47. 47. Mecanismos farmacológicos da ação imunomodulatória da própolis ou de seus constituintes
  48. 48. Carcinogenic stimulus Rac2 Cdc42 GTP Rac2 Cdc42 GDP P + MKK3 MKK6 p38 TLR Myd-88 IRAK TRAF6 NIK IKK IKKb IB p50 p65 p50 p65  TNF-  IL-1  iNOS  COX-2  IL-12 NO PG Carcinogenic stimulus External mitogenic stimulus Activation of proteins: Ras (GTPase) Prenylation pos-translational Activation of proteins kinase activated by mitogen Activation of p38-MAPK Green Propolis Activation of immunological modulating factor Increase the cell immunity Green Propolis Green Propolis Regulação do sistema imune nos Linfócitos T
  49. 49. Carcinogenic stimulus Rac2 Cdc42 GTP Rac2 Cdc42 GDP P + MKK3 MKK6 p38 TLR Myd-88 IRAK TRAF6 NIK IKK IKKb IB p50 p65 p50 p65  TNF-  IL-1  iNOS  COX-2  IL-12 NO PG Carcinogenic stimulus Green Propolis Green Propolis Green Propolis Kimoto T, Arai S, Kohguchi M, Aga M, Nomura Y, Micallef MJ, Kurimoto M, Mito K. Apoptosis and suppression of tumor growth by artepillin C extracted from Brazilian propolis. Cancer Detect Prev. 1998;22(6):506-15 Paulino N, Teixeira C, Martins R, Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM, Abreu SR, de Castro SL, Marcucci MC. Evaluation of the Analgesic and Anti- Inflammatory Effects of a Brazilian Green Propolis. Planta Med. 2006 Aug 10; Paulino N, Teixeira C, Martins R, Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM, Abreu SR, de Castro SL, Marcucci MC. Evaluation of the Analgesic and Anti- Inflammatory Effects of a Brazilian Green Propolis. Planta Med. 2006 Aug 10; Paulino N, et al., umpublished results Própolis Regula o sistema imune nos Linfócitos T
  50. 50. Fig. 3. Gel de agarose da eletroforese do produto de RT-PCR para o mRNA do IFN-γ em esplenócitos. Fig. 1. Títulos de anticorpos (Log2) de camundongos imunizados com SuHV-1 associados ao Al(OH)3, Al(OH)3 + 5 mg/dose de extrato etanólico de própolis de Baccharis or 5 mg/dose of ethanolic extract of green propolis. Em conclusão: Em camundongos imunizados com SuHV-1, a associação da própolis com o hidróxido de alumínio aumentou a potencia da resposta humoral e celular e aumentou a proteção dos animais tratados, podendo com isso melhorar a eficácia vacinal contra o Herpes Vírus.
  51. 51. Atividade Imunomodulatória da própolis Aumento da atividade imunológica inespecífica Orsolic N, Saranovic AB, Basic I. Direct and indirect mechanism(s) of antitumour activity of propolis and its polyphenolic compounds. Planta Med. 2006 Jan;72(1): Orsi RO, Sforcin JM, Funari SR, Bankova V. Effects of Brazilian and Bulgarian propolis on bactericidal activity of macrophages against Salmonella Typhimurium. Int Immunopharmacol. 2005 Feb;5(2):359-68. Orsolic N, Knezevic AH, Sver L, Terzic S, Basic I. Immunomodulatory and antimetastatic action of propolis and related polyphenolic compounds. J Ethnopharmacol. 2004 Oct;94(2-3):307-15. Orsolic N, Sver L, Terzic S, Tadic Z, Basic I. Inhibitory effect of water-soluble derivative of propolis and its polyphenolic compounds on tumor growth and metastasizing ability: a possible mode of antitumor action. Nutr Cancer. 2003;47(2):156-63. Orsolic N, Basic I. Immunomodulation by water-soluble derivative of propolis: a factor of antitumor reactivity. J Ethnopharmacol. 2003 Feb;84(2-3):265-73. Neychev H, Dimov V, Vuleva V, Shirova L, Slavcheva E, Gegova G, Manolova N, Bankova V.. Immunomodulatory action of propolis. II. Effect of water-soluble fraction on influenza infection in mice. Acta Microbiol Bulg. 1988;23:58-62. Ivanovska ND, Dimov VB, Bankova VS, Popov SS. Immunomodulatory action of propolis. VI. Influence of a water soluble derivative on complement activity in vivo. J Ethnopharmacol. 1995 Jul 28;47(3):145-7. Ivanovska ND, Dimov VB, Pavlova S, Bankova VS, Popov SS.. Immunomodulatory action of propolis. V. Anticomplementary activity of a water-soluble derivative. J Ethnopharmacol. 1995 Jul 28;47(3):135- 43
  52. 52. Aumento da produção de anticorpos Sforcin JM, Orsi RO, Bankova V. Effect of propolis, some isolated compounds and its source plant on antibody production J Ethnopharmacol. 2005 Apr 26;98(3):301-5 Modulação da produção de citocinas Park JH, Lee JK, Kim HS, Chung ST, Eom JH, Kim KA, Chung SJ, Paik SY, Oh HY.. Immunomodulatory effect of caffeic acid phenethyl ester in Balb/c mice. Int Immunopharmacol. 2004 Mar;4(3):429-36 Blonska M, Bronikowska J, Pietsz G, Czuba ZP, Scheller S, Krol W.. Effects of ethanol extract of propolis (EEP) and its flavones on inducible gene expression in J774A.1 macrophages. J Ethnopharmacol. 2004 Mar;91(1):25-30 Marquez N, Sancho R, Macho A, Calzado MA, Fiebich BL, Munoz E.. Caffeic acid phenethyl ester inhibits T-cell activation by targeting both nuclear factor of activated T-cells and NF-kappaB transcription factors. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Natarajan K, Singh S, Burke TR Jr, Grunberger D, Aggarwal BB.. Caffeic acid phenethyl ester is a potent and specific inhibitor of activation of nuclear transcription factor NF-kappa B. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Aug 20;93(17):9090-5Sa-Nunes A, Faccioli LH, Sforcin JM. Propolis: lymphocyte proliferation and IFN-gamma production. J Ethnopharmacol. 2003 Jul;87(1):93-7. Dimov V, Ivanovska N, Bankova V, Popov S.. Immunomodulatory action of propolis: IV. Prophylactic activity against gram-negative infections and adjuvant effect of the water-soluble derivative. Vaccine. 1992;10(12):817-23. Atividade Imunomodulatória da própolis
  53. 53. ESTRESSE OXIDATIVO: Conceitos Gerais
  54. 54. REGULAÇÃO BIOQUIMICA NA CÉLULA O sistema bioquímico complexo que produz espontaneamente formas radicalares de oxigênio reativo (ROS) a cada movimento de respiração celular. Esses radicias livres são consumidos pelos nossos sistemas de defesa antioxidante: SOD, CAT, GSHpx, etc...
  55. 55. REGULAÇÃO DA RESPOSTA ANTIOXIDANTE Além disso, fatores ambientais: inflamação, radiação, agentes químicos, lesão de reperfusão, podem induzir radicais livres adicionais nas células levando a danos celulares.
  56. 56. Green Propolis Green Propolis Green Propolis PRÓPOLIS REGULA A RESPOSTA ANTIOXIDANTE
  57. 57. Atividade Antioxidante da própolis Inibição direta da oxidação induzida por radicais livres: 1.Redução da peroxidação lipídica 2.Aumento da expressão de SOD, CAT e GSHpx 3.Aumento da NAPHquinona oxidoredutase 4.Inibição da xantina-oxidase e sequestro de O2- e alcoxil. Okonenko LB. Propolis as an inhibitor of free radical lipid oxidation in salmonellosis. Vopr Med Khim. 1986 May-Jun;32(3):45-8. Marquele FD, Di Mambro VM, Georgetti SR, Casagrande R, Valim YM, Fonseca MJ. Assessment of the antioxidant activities of Brazilian extracts of propolis alone and in topical pharmaceutical formulations. J Pharm Biomed Anal. 2005 Sep 15;39(3-4):455-62 Liu CF, Lin CC, Lin MH, Lin YS, Lin SC. Cytoprotection by propolis ethanol extract of acute absolute ethanol-induced gastric mucosal lesions. Am J Chin Med. 2002;30(2-3):245-54 Shinohara R, Ohta Y, Hayashi T, Ikeno T. Evaluation of antilipid peroxidative action of propolis ethanol extract. Phytother Res. 2002 Jun;16(4):340-7 Ozyurt H, Irmak MK, Akyol O, Sogut S. Caffeic acid phenethyl ester changes the indices of oxidative stress in serum of rats with renal ischaemia-reperfusion injuryCell Biochem Funct. 2001 Dec;19(4):259-63.
  58. 58. Cagli K, Bagci C, Gulec M, Cengiz B, Akyol O, Sari I, Cavdar S, Pence S, Dinckan H. In vivo effects of caffeic acid phenethyl ester on myocardial ischemia-reperfusion injury and apoptotic changes in rats. Ann Clin Lab Sci. 2005 Autumn;35(4):440-8 Okonenko LB, Aidarkhanov BB, Rakhmetova AA, Zhakisheva SSh, Iksymbaeva ZhS. Vitamin E and propolis as antioxidants after excessive administration of polyunsaturated fatty acids. Vopr Pitan. 1988 Jul-Aug;(4):68-70. Sun F, Hayami S, Haruna S, Ogiri Y, Tanaka K, Yamada Y, Ikeda K, Yamada H, Sugimoto H, Kawai N, Kojo S. In vivo antioxidative activity of propolis evaluated by the interaction with vitamins C and E and the level of lipid hydroperoxides in rats. J Agric Food Chem. 2000 May;48(5):1462-5 Scheller S, Gazda G, Krol W, Czuba Z, Zajusz A, Gabrys J, Shani J. The ability of ethanolic extract of propolis (EEP) to protect mice against gamma irradiation. Z Naturforsch [C]. 1989 Nov-Dec;44(11- 12):1049-52 .Sud'ina GF, Mirzoeva OK, Pushkareva MA, Korshunova GA, Sumbatyan NV, Varfolomeev SD. Caffeic acid phenethyl ester as a lipoxygenase inhibitor with antioxidant properties. FEBS Lett. 1993 Aug 23;329(1-2):21-4 Volpert R, Elstner EF. Biochemical activities of propolis extracts. I. Standardization and antioxidative properties of ethanolic and aqueous derivatives. Z Naturforsch [C]. 1993 Nov-Dec;48(11-12):851- 7. Strehl E, Volpert R, Elstner EF. Biochemical activities of propolis-extracts. III. Inhibition of dihydrofolate reductase. Z Naturforsch [C]. 1994 Jan-Feb;49(1-2):39-43 Strehl E, Volpert R, Elstner EF. Biochemical activities of propolis-extracts. III. Inhibition of dihydrofolate reductase. Z Naturforsch [C]. 1994 Jan-Feb;49(1-2):39-43 Atividade Antioxidante da própolis
  59. 59. Basnet P, Matsuno T, Neidlein R. Potent free radical scavenging activity of propol isolated from Brazilian propolis. Z Naturforsch [C]. 1997 Nov-Dec;52(11-12):828-33 Ichikawa H, Satoh K, Tobe T, Yasuda I, Ushio F, Matsumoto K, Endo K, Ookubo C. Free radical scavenging activity of propolis. Redox Rep. 2002;7(5):347-50 Pascual C, Gonzalez R, Torricella RG. Scavenging action of propolis extract against oxygen radicals. J Ethnopharmacol. 1994 Jan;41(1-2):9-13 Shimizu K, Ashida H, Matsuura Y, Kanazawa K. Antioxidative bioavailability of artepillin C in Brazilian propolis. Arch Biochem Biophys. 2004 Apr 15;424(2):181-8 Mirzoeva OK, Sud'ina GF, Pushkareva MA, Korshunova GA, Sumbatian NV, Varfolomeev SD. Lipophilic derivatives of caffeic acid as lipoxygenase inhibitors with antioxidant properties. Bioorg Khim. 1995 Feb;21(2):143-51 Mirzoeva OK, Calder PC. The effect of propolis and its components on eicosanoid production during the inflammatory response. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1996 Dec;55(6):441-9. Chopra S, Pillai KK, Husain SZ, Giri DK. Propolis protects against doxorubicin-induced myocardiopathy in rats. Exp Mol Pathol. 1995 Jun;62(3):190-8. Merino N, Gonzalez R, Gonzalez A, Remirez D. Histopathological evaluation on the effect of red propolis on liver damage induced by CCl4 in rats. Arch Med Res. 1996 Autumn;27(3):285-9 Mahran LG, el-Khatib AS, Agha AM, Khayyal MT. The protective effect of aqueous propolis extract on isolated rat hepatocytes against carbon tetrachloride toxicity. Drugs Exp Clin Res. 1996;22(6):309-16 Atividade Antioxidante da própolis
  60. 60. Rodriguez S, Ancheta O, Ramos ME, Remirez D, Rojas E, Gonzalez R. Effects of Cuban red propolis on galactosamine-induced hepatitis in rats. Pharmacol Res. 1997 Jan;35(1):1-4. Banskota AH, Tezuka Y, Adnyana IK, Midorikawa K, Matsushige K, Message D, Huertas AA, Kadota S. Cytotoxic, hepatoprotective and free radical scavenging effects of propolis from Brazil, Peru, the Netherlands and China. J Ethnopharmacol. 2000 Sep;72(1-2):239-46 Jaiswal AK, Venugopal R, Mucha J, Carothers AM, Grunberger D. Caffeic acid phenethyl ester stimulates human antioxidant response element-mediated expression of the NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1) gene. : Cancer Res. 1997 Feb 1;57(3):440-6 Lee S, Kim KS, Park Y, Shin KH, Kim BK. In vivo anti-oxidant activities of tectochrysin. Arch Pharm Res. 2003 Jan;26(1):43-6. Ozen S, Akyol O, Iraz M, Sogut S, Ozugurlu F, Ozyurt H, Odaci E, Yildirim Z. Role of caffeic acid phenethyl ester, an active component of propolis, against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. J Appl Toxicol. 2004 Jan-Feb;24(1):27-35 Hosnuter M, Gurel A, Babuccu O, Armutcu F, Kargi E, Isikdemir A. The effect of CAPE on lipid peroxidation and nitric oxide levels in the plasma of rats following thermal injury. Burns. 2004 Mar;30(2):121-5. Oktem F, Ozguner F, Sulak O, Olgar S, Akturk O, Yilmaz HR, Altuntas I. Lithium-induced renal toxicity in rats: protection by a novel antioxidant caffeic acid phenethyl ester. Mol Cell Biochem. 2005 Sep;277(1-2):109-15 Ozguner F, Oktem F, Ayata A, Koyu A, Yilmaz HR. A novel antioxidant agent caffeic acid phenethyl ester prevents long-term mobile phone exposure-induced renal impairment in rat. Prognostic value of malondialdehyde, N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and nitric oxide determination. Mol Cell Biochem. 2005 Sep;277(1-2):73-80 Atividade Antioxidante da própolis
  61. 61. CLINICAL EVIDENCE Are preclinical effects reproducible in humans with cancer, during nutritional supplementation with propolis?
  62. 62. Breast Cancer: A Case Report Dr Ellen R. T. Silveira MD PhD mail@ellensilveira.com Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte Centro de Pesquisa em Cardiologia e Doenças Crônico-degenerativas Av. Francisco Sales 1111 - 8 andar Centro CEP 30150-221, Belo Horizonte, MG, Brazil Tel: +55 (31) 3238 8698 Clinical history: Female, aged 60 years, apprx. 70kgs, married, 3 children, social drinker, non-smoker, family history negative for breast cancer. Had 2 extranumerary breasts surgically removed in 1998. Started annual check-up mammograms at age 40. Started HRT at age 44 years, irregularly and mainly as skin patches.
  63. 63. First Step: Ultrasonography
  64. 64. First Step: Ultrasonography Medical Report 9h : Hypoecoic image with bizarre and irregular form, and internal calcification (12 x 12 mm). 11h: From 3 cm to areolas board line, hypoecoic image with the same characteristics (7,3 x 7,6 mm). 12-1h : hypoecoic image with regular boards and homogeneous internal (10 x 6,9 mm). Suggesting biopsy.
  65. 65. First Step: Mamography
  66. 66. First Step: Diagnosis Nodular image observed in the upper left quadrant with calcification. We suggest correlation with ultrasonography. Inconclusive mammography contents.
  67. 67. Second Step: Anatomopathological evaluation Macroscopy: 1.Tumor 11h mamma (R). 2. Tumor 9h mamma (R). 3. 16 nodules Microscopy: 1.Epithelial neoplasy ductal 2.Ductal epithelial neoplasy with linfatic invasion 3.Linfonodo with metastatic ductal neoplasy cells
  68. 68. Second Step: Immunohistochemical Medical report: Breast cancer estrogen receptor- sensitive to 80-90% of cells.
  69. 69. Radiatherapy Had a total of 31 sessions of radiotherapy daily, from Nov to Dec 2004.
  70. 70. Tamoxifen and Propolis From January 2005 started on Tamoxifen (one tablet daily, recommended 5 years) and propolis extract (aqueous and alcoolic) initially for 3 months, then as capsules until Dec 2005. Since January 2006 has been taking a total of 4 capsules daily of cytopropolis. Reports increase in level of energy with propolis. The patient is in good condition currently.
  71. 71. no-Hodgkin‘s lymphoma Clinical history: Male, aged 65 years, apprx 77kgs, married, social drinker, past of heavy smoking (1 pack/daily for 50 years, stopped in 2002). Reported in mid 2002 (at age 61 years) high temperature (39-40C) and sudoresis for 2 months. Had treatment with antipyretic, antiinflamatory and antibiotic drugs with no improvement. Also presented frequent headaches, cough and hoarseness (this last started two years before the diagnosis of Ca was made). A mass (node) was detected in the right cervical region the same year (2002). He was then referred to a throat specialist. Had an excisional biopsy of a right cervical linfonode followed by immunohistochemistry which revealed a Non-Hodgkin'b4s lymphoma. Had 8 sessions of chemotherapy (from beginning of March to August 2003 at 20-day intervals apprx).
  72. 72. Lymphoma: A Case Report An anatomic pathological exam of a right cervical lymphonode (21/02/03) (measuring 2cms in diameter) suggested Hodgkin'b4s Lymphoma (CID-10 C81; nodular sclerosis type) 21/02/2003
  73. 73. Lymphoma: A Case Report Immunohistochemistry revealed a Non-Hodgkin'b4s lymphoma 28/02/2003
  74. 74. Lymphoma: A Case Report 12/05/2003
  75. 75. Lymphoma: A Case Report Scarce nodules in both lungs, the biggest with 6 cm. 12/05/2003
  76. 76. Cisto with regular walls and Homogenic anecoic containing, Size 4,6 x 4,4 cm 10/03/2004
  77. 77. Propolis Supplement Protocol: Propolis was started initially as aqueous/alcoholic extracts for three months then in the form of capsules around the same time the chemo was started.
  78. 78. Lymphoma: A Case Report only paraseptal emphysema in both superior pulmonary lobes 18/04/2005
  79. 79. Follow-up Thorax CT on 18/04/05 showed only paraseptal emphysema in both superior pulmonary lobes and some residual pleuropulmonary alterations (discrete opacity) in the right lung apex. Liver steatosis in the thoracoabdominal transition shown on CT. No linfoadenomegaly. 18/04/2005
  80. 80. Propolis Suplemment Protocol: A CT and Rx of the thorax done in April 2005 did not show any Ca signs (nodes). He is in good condition currently. He continue to intake 4 caps/day of Cytopropolis.
  81. 81. Propolis in Wound: Male patient, aged 17 years, who had pre-auricular furunculosis (lymphadenopathy) due to MRSA (Methycillin resistant Staphylococcus aureus). The pus was extracted and propolis extract was applied for 7 days with good resolution of the infection.
  82. 82. Propolis in Wound: Complete resolution!
  83. 83. Teenager (14 years old) was burnt with hot water. Damaged skin was removed and the surface was cleaned with sterile saline and then recovers with a propolis curative. 48 hours after, without remove the curative, was applied daily a propolis loction (16/06 to 3/07). Propolis in Wound:
  84. 84. Propolis in Wound:
  85. 85. Propolis in Wound:
  86. 86. Dr. Franco FERABOLI VIA MONTELLO, 24. 26100 CREMONA ITALY. Phone: 0039- 372- 28392 Ospedale Civile di Cremona – Reparto Ortopedia E-mail: feraboli@digicolor.net + feraboli@supereva.it Website: www.apicolturaonline.it/apiterapia
  87. 87. AGRADECIMENTOS (ACKNOWLEDGMENT) PHARMANECTAR Propotherapy Division Certified Quality System Marks

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