Antineoplásicos

2.365 visualizações

Publicada em

Aula de Farmacologia de Antineoplásicos e Antitumorais no Curso de Farmácia da Universidade Anhanguera de São Paulo, Campus Maria Candida, São Paulo, SP.

Publicada em: Saúde e medicina
0 comentários
1 gostou
Estatísticas
Notas
  • Seja o primeiro a comentar

Sem downloads
Visualizações
Visualizações totais
2.365
No SlideShare
0
A partir de incorporações
0
Número de incorporações
18
Ações
Compartilhamentos
0
Downloads
314
Comentários
0
Gostaram
1
Incorporações 0
Nenhuma incorporação

Nenhuma nota no slide

Antineoplásicos

  1. 1. UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO Curso de Graduação em Farmácia Data: 19/ 11/ 2014 Prof. Dr. Niraldo Paulino Farmacologia dos Antineoplásicos e Antitumorais
  2. 2. CÂNCER: Conceitos Gerais
  3. 3. NEOPLASIA: novo crescimento TUMOR: neoplasia benigna CANCER: neoplasia maligna Conceitos Gerais em Oncologia http://www.ache.com.br/Corp/oncologia-canceraz.aspx Álcool – o consumo excessivo de bebidas alcoólicas pode aumentar o risco de câncer no fígado. Aliado ao cigarro pode gerar câncer de boca, esôfago, laringe e faringe. Alimentação – É importante reduzir o consumo das gorduras trans e saturadas envolvidas no câncer de cólon, útero e próstata. Cigarro – é o principal agente cancerígeno da atualidade, relacionado a tumores em geral, especialmente no pulmão, boca, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga, rins e mama. Medicamentos e hormônios – A testosterona usada para aumento da massa muscular, pode gerar câncer de próstata. Radiações – Altas doses de radiação ao longo da vida têm mais chance de desenvolver câncer. Raios solares – Associados ao câncer de pele, já que raios ultravioletas podem alterar o DNA das células epiteliais. Substâncias químicas – arsênico, amianto, benzeno, níquel e derivados do petróleo são substâncias consideradas cancerígenas. Vírus – HPV, por ex. é considerado precursor de câncer de colo de útero. AGENTES MUTAGÊNICOS: Substâncias que aumentam a predisposição do indivíduo a desenvolver câncer.
  4. 4. CANCER: é uma doença de DNA, envolvendo alterações e diferenciação celular, cada célula tem seu DNA e seu mecanismo de se replicar, por alguma causa a célula se replica erradamente (bases erradas) a célula começa a crescer anormal, o câncer pode também ser viral, ai o vírus ejeta seu DNA na célula. NEOPLASIAS MALIGNAS: crescem mais rápido, são menos diferenciadas e mais anaplasicas invade tecidos adjacentes, a corrente sanguínea ou linfática e forma focos secundários (metástases), falham no tratamento e pedem ocorrer a morte. NEOPLASIAS BENGNAS: crescem mais lentamente menos anaplasicas (a célula perde parcialmente sua função), não invadem tecidos e não geram metástases, são fenômenos localizados mas seu crescimento pede afetar estruturas importantes como o SNC. SINDROMES PARANEOPLASICAS: as neoplasias produzem determinadas substancias, como hormônios, ou induzem alterações sistêmicas diversas. Conceitos Gerais em Oncologia
  5. 5. Conceitos gerais em Câncer Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. NÓS TEMOS VÁRIAS ESTRATÉGIAS PARA TRATAR O CANCER: Indução de apoptose, Controle da diferenciação celular e controle da neoangiogenese e/ou inflamação local.
  6. 6. Conceitos gerais em Câncer • Tumor (benigno ou maligno), neoplasma, câncer (maligno): Crescimento de tecido relativamente autônomo. • Sarcoma: Câncer que surge a partir de tecido mesodérmico (que origina ossos, músculos, cartilagens e tecidos correlacionados). • Carcinoma: Câncer formado por células ecto- (formam pele, seus apêndices e tecido nervoso) e endodérmicas (formam o sistema intestinal e órgãos associados). • Blastoma: Indica certos tipos de tumor que têm uma aparência primitiva, assemelhando- se a estruturas embrionárias. Tumor benigno: Não ocorre metástase ; é encapsulado, cresce lentamente; não invadem tecidos ao redor. do corpo.
  7. 7. Princípios gerais do processo tumoral 1. Contato da célula normal com o agente carcinogênico 2. Alteração gênica, mutação, e ativação de proto-oncogenes 3. Aumento da taxa de crescimento celular associada ao aumento do metabolismo e expressão de proteínas, como metaloproteinases, fatores de crescimento tumoral, proteínas de regulação da apoptose... 4. Aumento do consumo energético na célula, necessidade de mais glicose e oxigênio. 5. Produção de altas taxas de formas radicalares de oxigênio reativo. 6. Produção e liberação de Fator de Crescimento do Endotélio Vascular e inicio da neo-angiogenese. 7. Destruição oxidativa das células do entorno do ponto tumoral, e inicio de um processo inflamatório local. 8. Vasodilatação local, recrutamento inflamatório, aumento da irrigação sanguinea e nutrição local. 9. Alteração da matriz celular, aumento da permeabilidade vascular, descolamento das células tumorais, migração vascular e colonização à distancia (metástase). 10. Inicio de um novo ciclo de desenvolvimento tumoral no tecido colonizado.
  8. 8. Mecanismos farmacológicos de ação antitumoral
  9. 9. Cyt C APAF1 Caspase 9 Smac AIF Cell cycle G1 - S Caspase 3 Mit External stimulus Nucleus fragmentation DNA Indução de Apoptose em Células Tumorais BAX/ BAK Estímulos repetitivos, persistentes, induzem resposta celular. Após o estímulo a célula produz proteinas pró-apoptótica: BAX/BAK, que atuam na mitocôndria A mitocondria, fonte energética na célula, libera três proteinas principais Proteina Smac Diablo, modula a resposta apoptótica Citocromo C liga-se rapidamente a proteina APAF1 formando um complexo que ativa a caspase 9 Proteina AIF que funciona como fator de transcrição nuclear pró-apoptótico Caspase 9 proteina apoptótica com função protease que ativa a caspase 3 Ciclo de crescimento e diferenciação celular. Definido pelos estágio da evolução da célula. Caspase 3, protease extremamente potente, inibe a diferenciação celular G1-S A fragmentação do DNA induzido pela caspase 3 promove o desmonte programado da célula Além disso, a Caspase 3 transloca para o núcleo e promove dano ao DNA. Cyt C Redutase Citocromo C redutase inibe a formação do complexo Cyt C + APAF1
  10. 10. Cell cycle G1 - S Nucleus DAMAGE DNA Radiação ionizante, UV, Quimioterápicos, Hiperóxia External stimulus Antiapoptotic p53 p21 Ciclyn B1 Cdk1, 2, 4 e 6 Inhibit topoisomerase II Inhibit DNA-Polymerase  Proto-oncogene CAAT Proto-oncogene Myc Proto-oncogene STAT3 Inhibit NFB Em resposta a célula expressa a p53. Que promove a transcrição da p21 P21 reprime a expressão e/ou a atividade de proteinas que atuam sobre o ciclo celular Retardo na maturação da celula tumoral Regulação da Diferenciação Celular em Células Tumorais Compostos promovem a expressão da p21 p38
  11. 11. Redução da inflamação e angiogenese
  12. 12. Conceitos Gerais em Inflamação INFLAMAÇÃO é uma resposta produzida por tecido vivo e vascularizado em resposta a um estímulo lesivo Inflamação envolve o sistema vascular, químico e celular de maneira estereotipada e sequencial.
  13. 13. Epiderm Epiderm OERITEMA Inflammatory mediator PGE2 O2- Vaso Macrophage PMN ROS Apoptose or Necrose PGs AA COX OEDEMA NO Cytokines PGE2 Linfocyte Carrageina Inflammation G1 Regulação fisiológica na inflamação
  14. 14. Estímulos TLR Myd-88 IRAK TRAF6 NIK p50 p65 p50 p65 IKK IKK IB  TNF-  iNOS  COX-2  IL-12 NO PG  IL1 Redução da inflamação e da angiogênese associada ao tumor Quimioterápicos, LPS Ativação de receptores tipo TLR Desencadeia uma cascata de fosforilação Ativação da quinase do IkappaB Fosforilação do inibidor do NFkB Liberação do Fator de Transcrição Nuclear NFkB Translocação nuclear para a ativação da expressão gênica Expressão de inúmeros genes pró-inflamatórios Expressão de genes das citocinas IL1, 12 e TNF- Expressão de genes da cicloxigenase 2 Aumento da produção de PGE2, PGF2 ... Inflamação: aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, migração celular, etc… Condições ideiais para o crescimento do tumor e metástase
  15. 15. IMUNOMODULAÇÃO: Conceitos Gerais
  16. 16. Conceitos Gerais em Imunomodulação IMUNOMODULAÇÃO significa a modulação da resposta imunológica desencadeada por estímulos externos: biológicos (bacterias, virus, fungos), físico-químicos (radiação ionizante, UV) ou químicos (LPS, proteinas estranhas, radicais livres). Resposta controlada por uma complexa rede de mediadores químicos que envolvem citocinas, quimiocinas, prostanóides e fatores de transcrição gênica
  17. 17. Regulação fisiológica da resposta imunológica O sistema hematopoiético humano é extremamente complexo e suas células interagem entre si para definir o grau de resposta celular do nosso organismo aos estímulos nocivos do ambiente.
  18. 18. Regulação fisiológica da resposta imunológica Sob determinadas condições ou estímulos ambientais os linfócitos T assumem os fenótipos de Th1 ou Th2 e modulam a maioria das respostas imunológicas no organismo.
  19. 19. Mecanismos farmacológicos da ação imunomodulatória da própolis ou de seus constituintes
  20. 20. Regulação do sistema imune nos Linfócitos T Carcinogenic stimulus Rac2 Cdc42 GTP Rac2 Cdc42 GDP P + MKK3 MKK6 p38 TLR Myd-88 IRAK TRAF6 NIK IKK IKK IB p50 p65 p50 p65  TNF-  IL-1  iNOS  COX-2  IL-12 NO PG Carcinogenic stimulus External mitogenic stimulus Activation of proteins: Ras (GTPase) Prenylation pos-translational Activation of proteins kinase activated by mitogen Activation of p38-MAPK Activation of immunological modulating factor Increase the cell immunity AIS AINS
  21. 21. ESTRESSE OXIDATIVO: Conceitos Gerais
  22. 22. REGULAÇÃO BIOQUIMICA NA CÉLULA O sistema bioquímico complexo que produz espontaneamente formas radicalares de oxigênio reativo (ROS) a cada movimento de respiração celular. Esses radicias livres são consumidos pelos nossos sistemas de defesa antioxidante: SOD, CAT, GSHpx, etc...
  23. 23. REGULAÇÃO DA RESPOSTA ANTIOXIDANTE Além disso, fatores ambientais: inflamação, radiação, agentes químicos, lesão de reperfusão, podem induzir radicais livres adicionais nas células levando a danos celulares.
  24. 24. TERAPIAS ANTINEOPLÁSICAS
  25. 25. Terapia antineoplásica 1.Alquilantes Substâncias capazes de alquilar grupos nucleofílicos (ex. DNA). Inibem a duplicação do DNA através da alquilação do N-7 da guanina (atuam em todas as fases do ciclo celular).
  26. 26. Terapia antineoplásica 1. Alquilantes Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Melfalan, Clorambucil, Ifosfamida, Ciclofosfamida Etileniminas e metilmelaminas: Tiotepa, Altretamina Alquil sulfonatos: Bussulfan Triazenos imidazol: Dacarbazina Nitrosuréias: Carmustina, Lomustina, Semustina, Streptozocin Metais pesados: compostos platinados- Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina
  27. 27. Terapia antineoplásica 2. Antibióticos antitumorais 2.1. Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e impedindo sua síntese e/ou suas funções; 2.2.Inibem a ação de enzimas como as Topoisomerases I e II e DNA polimerase; 2.3. Liberam radicais livres
  28. 28. Terapia antineoplásica 2. Antibióticos antitumorais 2.1. Antraciclinas: Doxorrubicina (Adriblastina, DOXO, ADM); Daunorrubicina (DAUNO); Farmorrubicina (Epirrubicina, EPI, FARMO); Idarrubicina (Zavedos, IDA) 2.2. Antracenediona: Mitomicina (MITO) 2.3. Bleomicina (BLEO) 2.4. Dactinomicina (ACT-D) 2.5. Aminoantracenodiona: Mitoxantrona (NOVA)
  29. 29. Terapia antineoplásica 3. Antimicóticos 3.1. Interferem na polimerização da tubulina e na montagem e desmontagem dos microtúbulos; 3.2. Alcaloídes da VINCA e Taxois: Taxois: Paclitaxel (Taxol); Docetaxel(Taxotere) Alcaloídes da VINCA – (Catharantus roseus) Vincristina (VCR) Vimblastina (VLB) Vinorelbina (VNB)
  30. 30. Terapia antineoplásica 3. Antimicóticos
  31. 31. Terapia antineoplásica 4. Agentes topoisomerase-interativos 4.1. Derivados da epidofilotoxina: Etoposido – VP16 (Vepesid); Teniposido - VM26 (Vumon) Inibem Topoisomerase II (As fases S e G2 são as mais sensíveis) 4.2. Derivados da camptotecina: Topotecano (Hycantin); Irinotecano – CPT11 (Camptosar) Inibe Topoisomerase I
  32. 32. Terapia antineoplásica 4. Agentes topoisomerase-interativos
  33. 33. Terapia antineoplásica 5. Antimetabólicos Driblam o sistema enzimático impedindo a síntese dos ácidos nucléicos ou sintetizando uma molécula alterada. Usados também no tratamento de psoríase, artrite reumatóide, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças infecciosas e parasitárias associadas com imunodeficiências adquiridas
  34. 34. Terapia antineoplásica 5. Antimetabólicos 5.1. Antagonistas do ácido fólico: Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex) 5.2. Antagonistas pirimidinicos – Citosina, Timina e Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU); Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda) 5.3. Antagonistas purínicos – Adenina e Guanina: Mercaptopurina (6-Mercaptopurina); Tioguanina (Lanvis- 6TGN); Fludarabina (Fludara);Cladribina (Leustatin)
  35. 35. Terapia antineoplásica 5. Antimetabólicos 5.1. Antagonistas do ácido fólico: Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex)
  36. 36. Terapia antineoplásica 5. Antimetabólicos 5.2. Antagonistas pirimidinicos – Citosina, Timina e Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU); Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda)
  37. 37. Terapia antineoplásica 5. Antimetabólicos 5.3. Antagonistas purínicos Adenina e Guanina: 6-Mercaptopurina Tioguanina (Lanvis- 6TGN) Fludarabina (Fludara) Cladribina (Leustatin)
  38. 38. Terapia antineoplásica 5. Antimetabólicos Driblam o sistema enzimático impedindo a síntese dos ácidos nucléicos ou sintetizando uma molécula alterada. Usados também no tratamento de psoríase, artrite reumatóide, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças infecciosas e parasitárias associadas com imunodeficiências adquiridas
  39. 39. Terapia antineoplásica 6. Produtos diversos 6.1. .L-Asparaginase (L-ASP) – Elspar: Asparagina é um a.a. essencial para a síntese protéica das células da LLA, que não a sintetizam e a buscam do meio externo. O Elspar cataliza a asparaginina em Ácido Aspargico e Amônia. Age na Fase S e tem sinergismo MTX. 6.2. Hidroxiuréia (Hydrea): Inibe a incorporação da timidina ao DNA 6.3. Mitotano (Lisodren): Promove a destruição mitocondrial das células adrenais e modifica o metabolismo exógeno dos hormônios esteroidais. 6.4.Talidomida Inibidor da angiogênese
  40. 40. Terapia antineoplásica 6. Produtos diversos Hormônio e inibidores hormonais Estrogênios (dietilbestrol, estramustina) Anti-estrogênios (tamoxifeno e toremifeno) Antiandrogênicos (bicalutamida, ciproterona, flutamida) Progestogênios (medoxiprogesterona, megestrol) Análogos da LHRH (goserelina, leuprolida, triptolerina, buserelina) Adrenocorticosteróides (prednisona, metilpredinisolona, dexametasona) Inibidores da aromatase ( exemestano (Aromasin), Letrosol (Femara), Anastrosol (Arimidex), Aminoglutetimida Mitotano (bloqueia a síntese dos adrenocorticosteróides Octreotida (Sandostatin)
  41. 41. Terapia antineoplásica 6. Produtos diversos Anti- Alvos Moleculares Inibidor de proteossoma: - Bortezomibe (Velcade) – Inibição Proteossoma e Ativação Factor Nuclear kB (FNkB)
  42. 42. Terapia antineoplásica 6. Produtos diversos Inibidores de tirosina quinase: - Imatinib mesilate (Glivec) – GIST e LMC. - Nilotinib (Tasigna) – LMC Ph+(energeticamente + favorável) - Dasatinib (Sprycel) – LMC resistente Imatinib
  43. 43. Terapia antineoplásica 6. Produtos diversos Inibidores de tirosina quinase: - Erlotinib (Tarceva) – CPNPC HER1/EGFR + - Gefitinib (Iressa) – HER1/ErbB1 – Pulmão e Mama EGFR. - Crizotinib(Xalkori)- ALK - Pulmão não pequenas células
  44. 44. Terapia antineoplásica 6. Produtos diversos Anticorpos Monoclonais Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, não responsivos aos alquilantes Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) anti CD 33: LMA Trastuzumab (Herceptin) anti HER-2: Mama, bexiga e pulmão Alemtuzumab (Campath – Berlex) anti-CD52: LLC Cetuximab (Erbitux) anti EGFR: Colorretal metastático refratário ao irinotecano (Pode associar) Bevacizumab (Avastin) anti EGFR: Colorretal metastático
  45. 45. Terapia antineoplásica 6. Produtos diversos Anticorpos Monoclonais Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, não responsivos aos alquilantes
  46. 46. Recentes avanços no estudo do cancer
  47. 47. Recentes avanços no estudo do cancer
  48. 48. Recentes avanços no estudo do cancer
  49. 49. Recentes avanços no estudo do cancer
  50. 50. Conclusões O passo fundamental para o tratamento adequado do câncer é o diagnóstico, incluindo o estadiamento, no qual se baseará o planejamento terapêutico. Para isso é essencial que a rede de serviços de saúde conte com especialistas nas áreas clínica e cirúrgica, além de procedimentos vários – endoscopia, histopatologia, imagenologia, citologia – e estudos laboratoriais, como o dos marcadores tumorais. Os diagnósticos precoces, que incluem estratégias de rastreamento, aumentam a possibilidade de cura para alguns cânceres e reduzem a morbidade resultante da doença e de seu tratamento. A abordagem integrada das modalidades terapêuticas aumenta a possibilidade de cura e a de preservação dos órgãos.
  51. 51. Agradecimentos Muito obrigado!

×