Aula 7 - Testes de Estabilidade e
        Fundamentos de Cinética
                        Química
Introdução
 Maior exigência de qualidade do consumidor;
 Surgimento de biofármacos;
 Substituição do empirismo por eluc...
Introdução
    • Aprovação do Dossiê de produto

 - Problemas nos controles laboratoriais
     Falhas nos protocolos para ...
Fatores interferentes na estabilidade de um medicamento


 Fatores extrínsecos
    Incidência de Luz
    Umidade
    T...
Prazo de validade


Definição
     “Tempo em que o medicamento permanece com suas

     características físicas, químicas...
Prazo de validade


Ordem de reação
   Em geral, por determinação da ordem da reação, pode-se
    definir a variação da v...
Reações de Ordem Zero


A velocidade da reação é independente da concentração da
substância ativa. O fator limitante da re...
Reações de Ordem Zero




                   Ca  Concentração do material A a
                    reagir
         dCa
  ...
Se a reação seguir uma ordem Zero o gráfico x X t será:



                                          Gráfico representando...
O sistema anterior é válido para suspensões e outros que
           se comportam como suspensões.




                    ...
Reações de Primeira Ordem

 A velocidade de reação depende da concentração do reagente.
  A velocidade de reação é direta...
Curvas traduzindo a
degradação de um
fármaco de acordo
com uma cinética de
reação de primeira
ordem


        - k/2,303 = ...
Utilizando dois limites C1 e C2 e t1 e t2 temos a seguinte equação:


                          2 , 303             C1
   ...
O tempo necessário para que uma fração de fármaco se degrade
  pode ser facilmente calculada. Por exemplo, o t1/2 ou t0,5 ...
Reação de Pseudoprimeira Ordem


Quando a velocidade de reação depende da concentração de dois
reagentes a cinética de rea...
Gráfico        de
degradação de uma
substância     de
acordo com uma
cinética       de
pseudoprimeira
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Influência do pH sobre a degradação

                                      O valor de K de
                               ...
Influência da temperatura sobre a degradação




Para que as constantes de velocidade possam ser usadas na
formulação de p...
Influência da temperatura sobre a degradação

Equação de Arrhenius.

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Efeito da temperatura
sobre a velocidade de
degradação


Representação          de
Arrhenius traduzindo o
método          ...
Quando não é possível o cálculo por só possuir 2 pontos ou 1
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Limitações da equação de Arrhenius aplicada a ensaios de
estabilidade



Embora o cálculo de k a temperaturas elevadas ten...
Recursos a técnicas simplificadas para previsão da estabilidade



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Representação dos valores
de t10% em função da
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Caso o tempo para 90% da concentração inicial seja rápido é
possível prever uma sobre dose a ser adicionada a formulação

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Exercício: Em um ensaio de estabilidade a temperaturas variadas obteve-se os
seguintes valores de percentagem da concentra...
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Aula 7 Testes De Estabilidade E Fundamentos De Cinetica Quimica

  1. 1. Aula 7 - Testes de Estabilidade e Fundamentos de Cinética Química
  2. 2. Introdução  Maior exigência de qualidade do consumidor;  Surgimento de biofármacos;  Substituição do empirismo por elucidações científicas (estabilidade baseada em princípios físico-químicos);  Maior exigência dos órgãos regulamentadores; Estudos de estabilidade referem-se à: • Molécula isolada • Preparação final • Meio de reconstituição (se for o caso)
  3. 3. Introdução • Aprovação do Dossiê de produto - Problemas nos controles laboratoriais Falhas nos protocolos para testes de estabilidade Incapacidade em comprovar os prazos descritos Número inadequado de testes Testes inadequados
  4. 4. Fatores interferentes na estabilidade de um medicamento  Fatores extrínsecos  Incidência de Luz  Umidade  Temperatura  Ar  Fatores Intrínsecos  Fármaco  Interações fármaco X excipiente  Interações excipiente X excipiente  Embalagem  Características da formulação
  5. 5. Prazo de validade Definição “Tempo em que o medicamento permanece com suas  características físicas, químicas e físico-químicas dentro de limites aceitáveis e previamente estabelecidos.” “Tempo estimado, para que a concentração declarada do fármaco  caia até 10%.” Cinética Química  As reações de degradação nos medicamentos ocorrem a velocidades definidas e são de natureza química, dependente da concentração dos reagentes, da temperatura, do pH, da radiação ou da presença de catalizadores.
  6. 6. Prazo de validade Ordem de reação  Em geral, por determinação da ordem da reação, pode-se definir a variação da velocidade da reação com a concentração dos reagentes. Ordens mais comuns:  Zero  Primeira Ordem  Pseudoprimeira Ordem
  7. 7. Reações de Ordem Zero A velocidade da reação é independente da concentração da substância ativa. O fator limitante da reação é outro que não a concentração da substância que sofre a reação. A (sólido) A (solução) B (produto de decomposição) A velocidade de decomposição pode ser descrita como a taxa com que a concentração da substância diminui em função do tempo (Ex: mg/mês, %fármaco/dia).
  8. 8. Reações de Ordem Zero  Ca  Concentração do material A a reagir dCa k  k constante de proporcionalidade  dt velocidade de reação  t  tempo Se Ca é cte.  <<x>> quantidade do reagente A disponível dx  x = kt + cte k dt
  9. 9. Se a reação seguir uma ordem Zero o gráfico x X t será: Gráfico representando a quantidade de fármaco que sofre reação em função do tempo, descrevendo uma cinética de reação de ordem zero k indica a quantidade de fármaco que se degrada com o tempo Para t=0 temos a concentração constante
  10. 10. O sistema anterior é válido para suspensões e outros que se comportam como suspensões. Representação da absorbância de um corante extraído de uma preparação em função do tempo
  11. 11. Reações de Primeira Ordem  A velocidade de reação depende da concentração do reagente. A velocidade de reação é diretamente proporcional à concentração do reagente. A  produtos (vel. = k.Ca) Assim a diminuição da concentração = dCa por integração ln Ca kt i kCa dt  onde: i = constante de integração  Convertendo para log decimal (base 10) k k log C log C 0 (t t0 ) log Ca t constante 2 , 303 2 , 303
  12. 12. Curvas traduzindo a degradação de um fármaco de acordo com uma cinética de reação de primeira ordem - k/2,303 = a onde:
  13. 13. Utilizando dois limites C1 e C2 e t1 e t2 temos a seguinte equação: 2 , 303 C1 k log t2 t1 C2 Esta equação permite calcular a velocidade de decomposição da substância em qualquer intervalo de tempo. C0 2 , 303 k log t C Esta expressão permite calcular a velocidade de reação (k) por determinação da concentração do fármaco existente para qualquer tempo.
  14. 14. O tempo necessário para que uma fração de fármaco se degrade pode ser facilmente calculada. Por exemplo, o t1/2 ou t0,5 é o tempo necessário para que 50% do fármaco se degrade, podendo ser calculado como segue: C0 2 , 303 2 , 303 100 2 , 303 0 , 693 t 0 ,5 log log log 2 k C k 50 k k Para determinar o prazo de validade é necessário determinar o t0,1 ou t10%, tempo para que 10% do fármaco seja degradado. C0 2 , 303 2 , 303 100 2 , 303 0 ,104 t 10 % log log log 1,111 k C k 90 k k
  15. 15. Reação de Pseudoprimeira Ordem Quando a velocidade de reação depende da concentração de dois reagentes a cinética de reação será de segunda ordem. Vel = K.Ca.Cb ou K.Ca.Ca ou K.Ca2 A equação de pseudoprimeira ordem é aquela que apesar de ser bimolecular, um dos reagentes encontra-se em excesso, de modo que a reação não dependa de sua concentração. Ex.: Éster + OH- (excesso)  ácido carboxílico + álcool + OH-(excesso)
  16. 16. Gráfico de degradação de uma substância de acordo com uma cinética de pseudoprimeira ordem para vários valores de pH a 25°C.
  17. 17. Influência do pH sobre a degradação O valor de K de reações hidrolíticas, catalisadas por H+ ou OH- podem variar consideravelmente com o pH. Efeito do pH sobre a hidrólise do metil-DL- -fenil-2 piperidilacetato a 80°C
  18. 18. Influência da temperatura sobre a degradação Para que as constantes de velocidade possam ser usadas na formulação de preparações farmacêuticas é necessário avaliar o efeito da temperatura sobre a reação. Esta determinação permite prever a estabilidade do produto a uma temperatura normal em prateleira a partir dos resultados obtidos nos ensaios de estabilidade acelerada. Em geral para cada aumento de 10°C temos K x 2 Equação de Arrhenius: Ha 1 log k log S 2 ,303 R T
  19. 19. Influência da temperatura sobre a degradação Equação de Arrhenius. Ha 1 log k log S 2 ,303 R T sendo y = ax + b y  log k  k  velocidade específica de degradação da substância a  - Ha/2,303R  - Ha  calor de ativação e R  constante universal dos gases = 1,987 cal/grau mol x  1/T  T  temperatura absoluta  T°C + 273 b  log S  S  fator de freqüência (é a medida da freqüência das colisões efetivas que ocorre entre as moléculas para que reajam).
  20. 20. Efeito da temperatura sobre a velocidade de degradação Representação de Arrhenius traduzindo o método para determinação da energia de ativação e o efeito da temperatura sobre a degradação da substância em estudo Para obter o k25°C basta extrapolar a reta. Determinando o k25°C calcula-se o t10% para determinar o prazo de validade.
  21. 21. Quando não é possível o cálculo por só possuir 2 pontos ou 1 ponto e o calor de ativação pode-se utilizar a derivação da equação. k2 Ha T2 T1 log k1 2 ,303 1,987 T2 T1
  22. 22. Limitações da equação de Arrhenius aplicada a ensaios de estabilidade Embora o cálculo de k a temperaturas elevadas tenha auxiliado na previsão da estabilidade, algumas situações tornam a utilização da equação errada ou inválida. Ex. • Evaporação do solvente. • Aumento da temperatura  variação da umidade relativa. • Aumento da temperatura  diminuição da solubilidade de O2. • Aumento da temperatura  diminuição da viscosidade • Degradação por mecanismos diferentes a diferentes temperaturas.
  23. 23. Recursos a técnicas simplificadas para previsão da estabilidade Têm sido usadas técnicas gráficas simplificadas para prever a diminuição do teor de substância durante o período de tempo de armazenamento em prateleira.
  24. 24. Representação dos valores de t10% em função da temperatura absoluta-1
  25. 25. Caso o tempo para 90% da concentração inicial seja rápido é possível prever uma sobre dose a ser adicionada a formulação Representação das curvas médias para uma diminuição normal
  26. 26. Exercício: Em um ensaio de estabilidade a temperaturas variadas obteve-se os seguintes valores de percentagem da concentração em função do tempo. horas conc(%)-40 conc(%)-50 conc(%)-60 conc(%)-70 10 99,890 99,720 99,183 98,059 20 99,780 99,442 98,374 96,157 40 99,561 98,886 96,774 92,461 80 99,124 97,785 93,652 85,490 120 98,689 96,696 90,630 79,045 150 98,364 95,888 88,428 74,532 300 96,754 91,945 78,196 55,550 600 93,614 84,538 61,146 30,858 900 90,576 77,728 47,813 17,141 Determine: • A ordem da reação. • As constantes de velocidade para cada uma das temperaturas. • O calor de reação • A velocidade de reação a 25°C, pelo gráfico de Arrhenius. • O tempo para atingir 90% da concentração a 25°C, através do método simplificado. • A sobre-dose a adicionar na formulação que possibilite dobrar o prazo de validade encontrado.

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