Linfohistiocitosis Hemofagocitica 2014

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Definición
UNA CONDICION HIPERINFLAMATORIA
POTENCIALMENTE FATAL.
Approach to Hemophagocytic Syndromes, CONSULTATIVE HEMATOLOGY II: DIFFICULT PEDIATRICCONSULTATIONS

Definición
Trastorno hiperinflamatorio
resultado de la disfunción inmune
que refleja una inmunodeficiencia
primaria o adquirida en la
homeostasis normal.
Advances in understanding the pathogenesis of HLH, British Journal of Haematology, 2013, 161, 609–622

Historia
1939: B. R. Scott y Robb-Smith “Reticulosis
medular histiocítica”, HL atípicos.
1952: 2 casos de “familial hemophagocytic
reticulosis”.
1966: Histiocitosis maligna.
1979: se sugirió por vez primera causalidad infecciosa.
13/19 receptores de trasplante renal, VAHS (virus-
associated hemophagocytic syndrome).
Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: Diagnosis and treatment, C. Larroche / Joint Bone Spine 79 (2012) 356–361

Historia
1983: Janka publica 121 casos de FHL.
1984: 3 casos de BAHS (bacteria-associated
hemophagocytic syndrome) en adultos.
1993: termino “macrophage activation syndrome”
impulsado por reumatólogos de París.
2002: MAS es una forma secundaria de HLH.

Historia
1991: Henter et al.
desarrolla criterios
de diagnostico.
1995: Henter y
Elinder, definen
HLH primaria y
secundaria.

Historia
1999:
descubrimiento de
los genes causantes
de FHL.
2004: criterios de
Henter actuales.

Células del Sistema Mononuclear/Fagocítico
Medula
Ósea
Sangre
Periférica
• Monoblasto
• Promonocito
• Monocito
• Monocito
Taylor GA, Brice Weinberg J; Mononuclear Phagocytes, Chapter 12, Wintrobe’s Clinical Hemaology, 12ª Edition; pags 249 – 280.

Células del Sistema Mononuclear/Fagocítico
Tisulares
Macrófago
óseo
(Osteoclas
to)
Macrófago
intestinal
Macrófago
cerebral
(Microglía)
Macrófago
hepático
(células de
Kupffer)
Macrófago
pulmonar
(alveolar e
intersticial)
Macrófago
de los
nodos
linfáticos
Macrófago
renal
Macrófago del
tracto
reproductivo
Macrófago
de las
serosas
(peritoneal
y pleural)
Macrófago
cutáneo
(células de
Langerhans)
Macrófago
esplénico
Macrófago
sinovial

Productos de los Fagocitos Mononucleares
•Lisozima, elastasas, colagenasas, hidrolasas acidas, catalasa.Enzimas
•C1, C4, C2, C3 y C5; Properdina.Factores del complemento
•XIII, X, IX, VII, V y II; Trombooplastina y Trombomodulina.Factores de la coagulación
ECA
Lipoproteina lipasa
Fosfolipasa A2
•Anión superóxido, Peroxido de hidrogeno, radicales hidroxilos.Especies reactivas de oxigeno
•PG E2, F2α, I2, tromboxanos y leucotrienos.Lípidos Bioactivos
•IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, M-CSF, IFN-α, IFN-γ, TNF- α, PDGF.
Citocinas y Factores de
crecimiento

Es reconocida como enfermedad ???
El CID-10
desarrollado por
la OMS incluye
una apartado
para HLH, con
codigos (D76.1) y
(D76.2) para la
forma familiar y
adquirida
respectivamente.

Síndrome Hemofagocitico
Resultado de la pérdida en la
regulación mediada por las
celulas T y asesinas naturales
(NK) llevando a una activación y
proliferación de
linfocitos/histiocitos con
incontrolada hemofagocitosis y
sobreproduccion de citocinas.
Infections associated with haemophagocytic syndrome, Lancet Infect Dis 2007; 7:814–22

Fisiopatología
Primaria
Secundaria

Linfohistiocitosis hemofagocítica Primaria
Incidencia de
0,12 a 1 caso /
100,000 niños
por año.
Herencia
autosómica
recesiva.
Diagnosticados
al 1er mes de
vida en UCI.
4 genes
identificados
representan >
90% de casos.
Recent advances in the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis; Bode et al. Arthritis Research & Therapy 2012, 14:213

Defectos genéticos que conducen a Linfohistiocitosis
hemofagocítica.
Familiar
•FHL-1 / Desconocido (Posición 9q21.3-22)
•FHL-2 / Mutación PFR1 / Contenido de la vesícula.
•FHL-3 / Mutación MUNC13.4 / Cebado de la vesícula.
•FHL-4 / Mutación STX11 / Acoplamiento y Fusión.
•FHL-5 / Mutación STXBP2 / Acoplamiento y Fusión.
Síndromes de Inmunodeficiencia asociados con Albinismo
•Chediak-Higashi / Mutación LYST / Transporte de vesículas.
•Griscelli 2 / Mutación RAB27a / Fisión o fusión de vesículas.
•Hermasnky-Pudlak / Mutación AP3B1 / Transito de vesículas.
Otras Inmunodeficiencias Primarias.
•Trastorno Linfoproliferativo ligado a X tipo I / Mutación SH2D1A / Señal de traducción y activación de linfocitos.
•Trastorno Linfoproliferativo ligado a X tipo II / Mutación BIRC4 / Inhibición de la Apoptosis.
•Deficiencia ITK / Mutacion ITK / Cinasa de células T

Importancia
Gránulos citotóxicos contienen perforina y
granzimas, que inducen la apoptosis al
entrar en células diana.
Las mutaciones se producen en el gen de la
perforina o en genes importantes para la
exocitosis de gránulos citotóxicos.
Perforina es importante para la regulación a
la baja de la respuesta inmune.
Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annual review of medicine. 2012;63:233-46.

Hemophagocytic syndromes; Blood Reviews (2007) 21, 245–253

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in the Premature Neonate; Advances in Neonatal Care • Vol. 9, No. 6 • pp. 265-273

Linfohistiocitosis hemofagocítica Secundaria
Ocurre en infecciones
graves, malignidad,
trastornos reumatológicos y
enfermedades metabólicas.
El Virus Epstein-Barr es la causa infecciosa
más común.
El reconocimiento de muertes asociadas
con la gripe aviar y síndrome respiratorio
agudo severo por HLH puede conducir a
una reducción de la mortalidad.
Approach to Hemophagocytic Syndromes, CONSULTATIVE HEMATOLOGY II: DIFFICULT PEDIATRICCONSULTATIONS

Condiciones asociadas con Linfohistiocitosis
hemofagocítica secundaria.
•Herpes virus (VHS,VEB,CMV), Virus de Inmunodeficiencia
humana, parvovirus, Influenza A H1N1. (Prevalencia 29%)Infecciones Virales
•Bacterianas, Protozoarios (malaria, leshmania); Hongos (candida,
aspergilus); Micobacterias. (Prevalencia 20%)Otras infecciones
•Leucemias, Linfomas, tumores solidos. (Prevalencia 27%)Malignidad
•Artritis reumaoide sistemica juvenil, lupus eritematoso sistemico,
esclerodemia, sjogren, enfermedad de kawasaki. (Prevalencia 7%)
Trastornos
reumatológicos
•Inmunodeficiencia combinada severa, Inmunodeficiencia variable
común, Enfermedad crónica granulomatosa, TMO. (Prevalencia
6%)
Sindromes de
deficiencia inmunitaria
Otras
Advances in understanding the pathogenesis of HLH; British Journal of Haematology, 2013, 161, 609–622

Fisiopatología en Linfohistiocitosis
hemofagocítica secundaria
No es conocida profundamente.
El equilibrio entre las células
presentadoras activadas y los
Linfocitos T, se interrumpe
debido a una activación mayor
de estas células presentadoras.
Conduce a una activación
persistente de linfocitos e
histiocitos.
Tormenta de citocinas por
perdida del control inmune.

La respuesta inflamatoria exagerada es
responsable de la necrosis e insuficiencia de
órganos y resulta en una proliferación incontrolada
en la actividad fagocítica de los histiocitos.
Infections associated with haemophagocytic syndrome, Lancet Infect Dis 2007; 7:814–22

Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis, Intensive Care Med (2008) 34:1177–1187

Visión histórica de Linfohistiocitosis hemofagocítica.
Primaria vs. Secundaria
• LHF, L-X
• Niños
• Desencadenantes
desconocidos
• Recurrencia
• Defectos de NK
• SHAI, SHAM, SAM
• Niños mayores y
Adultos
• Desencadenantes
claramente
identificados
• Integridad de NK
1° 2°
Hemophagocytic lymphohistiocytosis: updates and evolving concepts, Curr Opin Pediatr 2012, 24:9–15

Históricamente ha sido caracterizado
como dos síndromes en gran medida
distintos.
La comprensión de la patogénesis, la
diversidad de lesiones genéticas
subyacentes y el aumento de LHH en
una variedad de contextos. Sugiere que
debe ser visto como un síndrome único.

Aunque los contextos clínicos y
factores desencadenantes son
diversos, el síndrome
inmunopatológicos que se desarrolla
en respuesta a la excesiva y mal
regulada respuesta inmune
adaptativa es similar en todos los
pacientes.
Existe un riesgo individual
subyacente en cada individuo de
desarrollar LHH en respuesta a
estímulos inmunes leves o extremos.

Visión actual de la Linfohistiocitosis hemofagocítica
Umbral
para
desarrollo
de LHH
Severo Hipomórfico NingunoPoligénico( ?)
Mutaciones Genéticas
UN CONTINUUM DE RIESGO
LHH de inicio
temprano
LHH de
inicio tardío
SHAI
MAS
(LHH-R)
SHAM
Ninguna
enfermedad

Presentación Clínica
Variedad de contextos
clínicos. e.g. :
Fiebre de origen
desconocido
Hepatitis / insuficiencia
hepática aguda
Sepsis
Enfermedad de
Kawasaki
Anomalías neurológicas Advances in understanding the
pathogenesis of HLH, British Journal of
Haematology, 2013, 161, 609–622

Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: Diagnosis and treatment, Joint Bone Spine 79 (2012) 356–361

No todos los criterios
diagnósticos se encuentran al
inicio, por lo tanto es
importante el seguimiento con
evaluaciones clínicas y de
laboratorio de inflamación
para identificar las tendencias
o hallazgos emergentes.

Fiebre
FOD es un diagnóstico
frecuente.
Diferenciar LHH de otras
causas de fiebre de origen
desconocido puede ser un reto.
La presencia de citopenias,
ferritina muy elevada o
receptor soluble interleucina-2
(sIL2Ra, también denominada
sCD25) muy por encima de los
rangos normales debería
impulsar a los médicos llevar a
cabo una evaluación
diagnóstica completa por LHH.

Hepatopatía y Coagulopatía
La mayoría tiene evidencia variable de
hepatopatía a la presentación.
LHH debe de considerarse como
diferencial de Insuficiencia hepática
aguda, especialmente si hay evidencia
histopatológica de infiltrado linfocitario.
En neonatos, la LHH se presenta como
hidrops fetal e insuficiencia hepática.

Hepatopatía y Coagulopatía
La enfermedad veno-oclusiva surge espontáneamente en LHH,
reportándose hasta en 25% de receptores de Trasplante de Cels
madre hematopoyéticas.
95% de casos tiene características de CID.
La combinación de CID, trombocitopenia, insuficiencia hepática
y disfunción plaquetaria proveen alto riesgo de sangrado en
sistema nervioso central y gastrointestinal.

Hallazgos hematológicos
Se encuentra anemia
y trombocitopenia en
el 80% de pacientes
en el momento de
presentación.
La celularidad
dentro de la
medula ósea
puede ser normal,
disminuida o
aumentada.
La presencia de
hemofagocitosis
en asociación con
LHH
diagnosticada
oscila entre 25 a
100%.

Hallazgos hematológicos
Aunque la hemofagocitosis
en medula ósea se asocia
con LHH, el fenómeno
morfológico también puede
ser inducido por:
•Transfusión de hemocomponentes.
•Infecciones.
•Enfermedades autoinmunes.
•Trastornos mieloproliferativos.
•Fallo de la medula ósea.
•Hemolisis.
El diagnostico de LHH
nunca debe ser hecho o
excluido únicamente por la
presencia o ausencia de
hemofagocitosis en MO.

Blood work: Refractory hemophagocytic syndrome in a patient with acute myelocytic leukemia; BLOOD, 11 APRIL 2013 x VOLUME 121, NUMBER 15

Manifestaciones cutáneas
Incidencia varia entre 6 y 65%, es
polimórfica.
Se encuentra una gran variedad de
lesiones:
• Erupción eritematosa maculopapular generalizada
• Eritrodermia genrealizada
• Edema
• Paniculitis
• Eritema morbiliforme
• Petequias o púrpura

Manifestaciones cutáneas
Pueden presentarse con características
sugestivas de la enfermedad de
kawasaki.
• Erupción cutánea eritematosa
• Conjuntivitis
• Labios rojo cereza
• Adenomegalias cervicales
Se correlacionan con la infiltración por
linfocitos en la biopsia, también se puede
encontrar hemofagocitosis.

Compromiso pulmonar
Disfunción respiratoria que requiere admisión
en cuidador críticos.
17 pacientes de 25 casos severos, tuvieron
SDRA con opacidades alveolares e
intersticiales en la radiografía del tórax.
Con 88% de mortalidad.

Manifestaciones neurológicas
Mas de un tercio de los
pacientes presenta
síntomas.
Crisis Meningismo
Disminución
del nivel de
conciencia
Parálisis de
nervios
craneales
Retraso
psicomotor
Ataxia Hipotonía Irritabilidad

El liquido cerebro espinal es anormal en 50% de los
casos.
Encontrando pleocitosis mononuclear, elevación de
las proteínas y/o grados de hemofagocitosis.
Los hallazgos en imágenes de resonancia magnética
son variables van desde lesiones discretas hasta
compromiso leptomeníngeo difuso o edema global.

Las hemorragias retinianas, neuritis
óptica e infiltración de la coroides, esta
descrita en niños.
Polineuropatía periférica difusa con
dolor y debilidad, secundaria a
destrucción de la mielina por los
macrófagos.

Sistema reticuloendotelial
Los estudios patológicos
demuestran infiltración
histiocitaria, con variable
fenómeno hemofagocítico.
Lainfiltración es variable,
pero en las formas
progresivas se ha visto
masivamente.
El examen de la MO es
informativo.
Se han reportado casos
asociados de LHH a
enfermedad de Kikuchi.

Hallazgos clínicos en LHH
• Fiebre 70-100% de casos
• Esplenomegalia 70-100% de casos
• Hepatomegalia 40-95% de casos
• Linfadenopatía 15-50% de casos
• Erupción cutánea 5-65% de casos
• Neurológicos 20-50% de casos
Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000; 6: 601–08.

Pautas revisadas para
diagnostico de LHH.
• Diagnostico molecular
consistente con LHH:
mutaciones patológicas PRF1,
UNC13D, STXBP2, RAB27A,
STX11, SH2D1A o XIAP.
• Criterios clinicos y de
laboratorio
• Presencia de 5 de 8
Se
establece
diagnostico
de LHH si
se cumple
1 o 2 de los
citados.
HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48:124–131.

• Fiebre.
• Esplenomegalia.
• Citopenias.
– Hemoglobina < 9 gr/dL
– Plaquetas < 100 x 109/L
– Leucocitos < 1.0 x 109/L
• Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia.
– Triglicéridos en ayuno > 265 mg/dL
– Fibrinógeno < 150 mg/dL
• Evidencia de hemofagocitosis en MO, Bazo, Hígado o
Nodos linfáticos.
• Actividad de Células NK baja o ausente.
• Ferritina > 500 ng/mL.
• CD25 elevado (receptor soluble de IL-2α) >2400 UI/mL.
Criterios clínicos y de laboratorio

Comentarios de interés
Si no se demuestra actividad
hemofagocítica al momento de
la presentación, es valioso
buscarla.
Si la MO no es concluyente, se
debe obtener material de otros
órganos o realizar tomas de
MO seriadas.
Los siguientes son datos que
proporcionan fuerte evidencia
de apoyo al diagnostico:
LCR con pleocitosis o
elevación de las proteínas.
Histología hepática que
asemeja hepatitis crónica
persistente .

Comentarios de interés
• Meningismo
• Adenomegalias
• Ictericia
• Edema
• Erupción cutánea
• Trasnaminasemia
• Hipoalbuminemia
• Hiponatremia
• VLDL elevado y HDL bajo
Hallazgos
clínicos y de
laboratorio
consistentes
con el
diagnostico.

Anormalidades de laboratorio en
linfohistiocitosis hemofagocítica.
• Anemia 90-100%
• Trombocitopenia 80-100%
• Neutropenia 60-90%
• Hipertrigliceridemia 60-70%
• Hipofibrinogenemia 65-85%
• Hipertrasnaminasemia 35-95%
• Bilirrubinemia 35-75%
• Elevacion LDH 45-55%
• Hiperferritinemia 55-70%
Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000; 6: 601–08.

Diagnostico diferencial en hiperferritinemia
Niveles de Ferritina sérica Enfermedades
Incremento < 5 veces
Incremento 5 – 10 veces
Incremento 10 – 100 veces
Incremento > 100 veces
Incremento > 500 veces
Infecciones Virales y Bacterianas
Enfermedades autoinmunes
Inflamación
Enfermedad Hepática
Fiebre de origen desconocido
Malignidad
Linfohistiocitosis hemofagocítica
Linfomas de células T / NK
Sobrecarga de hierro
Infecciones severas incluyendo Tb
diseminada
Artritis juvenil idiopática
Enfermedad de Still del Adulto
Unremitting pyrexia, pancytopenia, hepatosplenomegaly, and extreme hyperferritinemia, Am. J. Hematol. 88:626–629, 2013.

Causas de los hallazgos clínicos y de
laboratorio en LHH.
• Fiebre.
– Resultado de los altos niveles de
interleucinas.
• Citopenias
– Altas concentraciones de IFN-γ
– Altos niveles del FNT-α
– Hemofagocitosis
Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166:95-109.

laboratorio en LHH.
• Hipertrigliceridemia
– Actividad de lipoproteina lipasa
disminuida por altos niveles de FNT-α
• Hipofibrinogenemia
– Degradación aumentada por la
plasmina debido a incremento en la
secreción del factor activador del
plasminógeno por macrófagos.

laboratorio en LHH.
• Hiperferritinemia
– Aumento de la secreción por
macrófagos activados.
• CD25 elevado
– Aumento en la producción por los
linfocitos activados.
• Hepatoesplenomegalia
– Infiltración por linfocitos T citotóxicos y
células NK.

El curso clínico de la enfermedad es
dependiente de
• Grado de tormenta de citocinas.
• Falla multiorgánica.
• Presencia de CID.
• Reversibilidad de las enfermedades
adyacentes.
• Control de la infección oportunista.
• Expansión oligoclonal o monoclonal de
linfocitos citotóxicos y NK debido a infecciones
por VEB.
HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131

Linfohistiocitosis hemofagocítica grave en los
adultos, la experiencia de una unidad de cuidados
intensivos del norte de la India.
Estudio retrospectivo
Muestra: 10 pacientes admitidos en 2 años previos
con LHH severa.
Análisis estadístico con SPSS 14
Conclusión
• LHH severa con disfunción multiorgánica tiene alta mortalidad
(70%) en esta serie.
Indian Journal of Critical care medicine Ocober-December 2012 Vol16 Issue 4

Linfohistiocitosis hemofagocítica: Una asociación
potencialmente poco reconocida con síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica, sepsis grave y shock séptico en adultos.
3 casos de pacientes que presentaron síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica, con características de sepsis severa y choque séptico; quienes
posteriormente recibieron el diagnostico de LHH secundaria.
Mortalidad 100%
Conclusión:
• El protocolo de tratamiento HLH-2004 no es un beneficio comprobado en adultos en estado
crítico, pero los datos de observación sugieren que la terapia inmunosupresora agresiva no
debe demorarse.
CHEST 2011; 140(4):933–938

Manejo intensivo de pacientes con
Linfohistiocitosis hemofagocítica.
Estudio retrospectivo.
Muestra 56 pacientes
Análisis estadístico multivariado.
Mortalidad de 50%.
Atención de apoyo agresivo combinado con un tratamiento específico del factor
precipitante puede producir una supervivencia significativa en pacientes con HLH
responsable de fallo multiorgánico.
Intensive Care Med (2010) 36:1695–1702

Factores de Pronostico
• Clínicos
– Edad > 30 años
– Co-morbilidad
– No linfadenopatía
– Historia de uso previo de esteroides
• Biológicos
– Bilirrubinemia
– Fosfatasa alcalina elevada
– Fibrinógeno < 100 mg/dL
– Elevadas concentraciones de FNT-α
– IFN-γ > 30 UI
– sIL-2-R > 10,000 UI/mL
Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intensive Care Med (2008) 34:1177–1187

Tratamiento
Terapia Inicial
Protocolo de estudio HLH 2004 (8 semanas)
Etoposido 150 mg/m2 I.V. 2 v/semana por 2 sem.
luego semanal hasta la
8va semana.
Dexamentasona 10 mg/m2
5 mg/m2
2.5 mg/m2
1.25 mg/m2
I.V.
I.V.
I.V.
I.V.
Diario por 2 semanas
luego
luego
luego
diario por 1 semana
luego
1 semana de disminución
gradual.
Meotrexate I.Th. Máximo 4 dosis semanas
3-6.
Henter J-I et al. HLH-2004: Diagnosticand therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 48 (2007): 124-131.

Tratamiento
Terapia de continuación (inicia en semana 9)
Dexametasona 10 mg/m2
IV días 1-3, cada 2
semanas.
Etoposido 150 mg/m2
IV alternando cada 2
semanas.
Ciclosporina A VO
diario, mantener niveles
de 200 mcg/L.
Henter J-I et al. HLH-2004: Diagnosticand therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 48 (2007): 124-131.

Estadísticas del Hospital
Nacional Rosales
• Diagnosticados: 105 casos (2011-2013)
– 2011: 31 pacientes.
• Mortalidad
– 17 fallecidos.

Presentación casos clínicos de LHH del HNR, Agosto
2013.

FRECUENCIA SINTOMAS Y SIGNOS DE LHH.
Presentación casos clínicos de LHH del HNR, Agosto 2013.

FRECUENCIA ALTERACIONES HEMATOLOGICAS DE LHH.

FRECUENCIA ALTERACIONES FUNCION HEPATICA Y RENAL.

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