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PPIharm

EBM, side effect

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PPIharm

  1. 1. 医薬品情報提供とEBM 名郷直樹
  2. 2. 自己紹介  1986年 自治医大卒  同年 名古屋第二赤十字病院研修医  1988年 作手村国保診療所  1992年 自治医大地域医療学  1995年 作手村国保診療所  2003年 社団法人地域医療振興協会  2006年 東京北社会保険病院臨床研修センター  2011年 武蔵国分寺公園クリニック  専門領域 医者
  3. 3. 今日の内容  医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン  ネガティブな情報の取り扱い  PPIと死亡、胃がんを例に  EBMの5つのステップ  PubMed検索  観察研究を歩きながら読む  介入研究を歩きながら読む  ガイドラインに沿ってネガティブな情報をどう届けるか
  4. 4. 医療用医薬品の販売情報提供活動に 関するガイドライン  販売情報提供活動においては、証拠が残りにくい行為 (口頭説明等)、明確な虚偽誇大とまではいえないもの の不適正使用を助長すると考えられる行為、企業側の 関与が直ちに判別しにくく広告該当性の判断が難しいも の(研究論文等)を提供する行為等が行われ、医療用医 薬品の適正使用に影響を及ぼす場合がある。本ガイドラ インは、医薬品製造販売業者等が医療用医薬品の販売 情報提供活動において行う広告又は広告に類する行為 を適正化することにより、医療用医薬品の適正使用を確 保し、もって保健衛生の向上を図ることを目的とする。
  5. 5. 次に掲げる行為をしないこと  ① 虚偽若しくは誇大な表現又は誤認を誘発させるような表現の使 用その他広告規制において禁じられている行為をすること。  ② 承認された効能・効果、用法・用量等以外の使用方法を推奨す ること。なお、外国において承認等を得ている場合であっても同様 であること。  ③ 科学的又は客観的な根拠なく恣意的に、特定の医療用医薬品 の処方、使用等に誘引すること。  ④ 他社製品を誹謗、中傷すること等により、自社製品を優れたも のと訴えること。  ⑤ 疾患の罹患や疾病の症状を過度に強調し、不安を煽ること。  ⑥ 一般人向けの疾患啓発において、医療用医薬品による治療(診 断及び予防を含む。以下同じ。)のみを推奨するなど、医療用医薬 品による治療以外に治療の手段がないかのように誤認させること。  ⑦ その他医療用医薬品の不適正使用又は誤使用を誘発させるお それのある表現を行うこと。
  6. 6. 積極的に次に掲げる行為をすること  ① 試験研究の結果に加えてその試験方法も示すなど、 正確な理解を促すために必要な情報を提供すること。  ② 比較試験では、優越性試験、非劣性試験等の試験の 設計及びそれに基づく結果を正確に明示すること。また、 優位性を示せなかったことなど、医療用医薬品の品質・ 有効性・安全性に関し、ネガティブな情報についても提 供すること。  ③ 厚生労働省や独立行政法人医薬品医療機器総合機 構(以下「PMDA」という。)から要求された事項(副作用 の発生率の調査等)に関する情報を提供すること。
  7. 7. 私が気になるところ  他社製品の誹謗中傷を禁じ  ネガティブな情報も提供を要求  ネガティブな情報は自社からしか提供されない?  それは隠蔽を促進するのでは?
  8. 8. メーカー主催の講演会:応諾書  応諾書に以下の項目  他社製品の誹謗、中傷をしないこと  適応外使用についての内容を含まないこと  発表内容についてチェックを受けること  上記にサインが必要  自由な発表を支援しないのがコンプライアンス?  他社製品との比較データはご法度?  発表者の内容がメーカーにチェックされる?  あり得ないと思います
  9. 9. PPIにまつわるネガティブな情報 自社とか他社とか関係なく
  10. 10. EBMの5つのステップ 1. 問題の定式化 2. 問題についての情報収集 3. 得られた情報の批判的吟味 4. 情報の患者への適用 5. 1-4のステップの評価
  11. 11. EBMの5つのステップ 1. 問題の定式化 2. 問題についての情報収集 3. 得られた情報の批判的吟味 4. 情報の患者への適用 5. 1-4のステップの評価
  12. 12. Step1.問題の定式化  Patient:どんな患者に  Exposure:どのような治療、検査をしたら  Comparison:どんな治療、検査と比べ  Outcome:どうなるか
  13. 13. EBMの5つのステップ 1. 問題の定式化 2. 問題についての情報収集 3. 得られた情報の批判的吟味 4. 情報の患者への適用 5. 1-4のステップの評価
  14. 14. EvideceAlerts  BMJ Group and McMaster University's Health Information Research Unit  これにDynaMedが参加  120以上のジャーナル  臨床への切実性、関心の高さで3人以上が評価  関心領域の論文をメールで通知  登録無料  https://plus.mcmaster.ca/EvidenceAlerts/Default.aspx
  15. 15. 提供された論文の一例
  16. 16. 観察研究とそのメタ分析 観察研究の批判的吟味を中心に
  17. 17. PPIと死亡:コホート研究  Xie Y, Bowe B, Yan Y, et al.  Estimates of all cause mortality and cause specific mortality associated with proton pump inhibitors among US veterans: cohort study.  BMJ. 2019 May 29;365:l1580. doi: 10.1136/bmj.l1580.  PMID: 31147311
  18. 18. まず読んでみる  まず3分間で論文を読んでみましょう  隣同士読んだ内容について確認しましょう
  19. 19. EBMの5つのステップ 1. 問題の定式化 2. 問題についての情報収集 3. 得られた情報の批判的吟味 4. 情報の患者への適用 5. 1-4のステップの評価
  20. 20. 3つの批判的吟味  研究方法は妥当か  結果は何か  患者に役立つか
  21. 21. 研究方法は妥当か 観察研究の批判的吟味
  22. 22. 観察研究の研究デザイン  横断研究  症例対照研究  コホート研究
  23. 23. 観察研究の基本要素  曝露因子  交絡因子  アウトカム  曝露因子とアウトカムの関係を交絡因子を補正して検討する 研究  時間軸の有無  研究の向き
  24. 24. 横断研究  何がおきているか? アウトカム発症 発症なし 曝露因子あり 曝露因子なし 曝露因子あり 曝露因子なし 症例対照研究ではない
  25. 25. 症例対照研究  過去に何があったか? 研究開始曝露因子の評価 アウトカム発症 発症なし 曝露因子あり 曝露因子なし 曝露因子あり 曝露因子なし
  26. 26. コホート研究  これから何がおこるか? 研究開始 アウトカムの評価 アウトカム発症 発症なし 発症なし アウトカム発症 曝露因子あり 曝露因子なし
  27. 27. 研究デザイン鑑別法 コホート研究 症例対照研究 コホート内 症例対照研究 後ろ向きコホート研究 研 究 の 方 向 前 向 き 後 ろ 向 き 曝 露 因 子 の 調 査 新 規 に 調 査 過 去 の コ ホ ー ト一時点 横断研究
  28. 28. 観察研究を歩きながら読む  論文のPECOは何か  研究デザインは何か  横断研究か  症例対照研究か  コホート研究か
  29. 29. 歩きながら論文を読む:コホート研究編  P: 酸抑制剤を新規に内服した患者  E: プロトンポンプ阻害薬(PPI)  C: H2ブロッカー  O: 総死亡、原因別死亡  コホート研究
  30. 30. 使用された薬剤  PPI  ラベプラゾール(パリエット)  オメプラゾール(オメプラール)  H2ブロッカー  ラニチジン(ザンタック)
  31. 31. コホート研究の批判的吟味  第一のガイド  対象の選び方は適切か、追跡は完全か  アウトカムが独立して評価されているか  重要な交絡因子が補正されているか  第二のガイド  時間関連性は成り立つか  量反応関係はあるか
  32. 32. ガイドに沿って読む  第一のガイド  対象の選び方は適切か、追跡は完全か  退役軍人コホート  アウトカムが独立して評価されているか  ハードエンドポイントでバイアスの余地は少ない  重要な交絡因子が補正されているか  プロペンシティスコアマッチング  第二のガイド  時間関連性は成り立つか  コホート研究でOK  量反応関係はあるか  後述
  33. 33. プロペンシティスコアマッチング  交絡因子調整の方法  解析前に両群の背景をそろえる  検討対象となる治療がなされる確率を背景となる変数か ら計算し、その確率が同じとなる対照群を選ぶ  未知の交絡因子の調整はできない
  34. 34. 結果は何か 指標と95%信頼区間
  35. 35. RRとNNTでの治療効果の評価例  各群での脳卒中の発生率(例) 治療群 3/1000 プラセボ群 5/1000 治療群 30/100 プラセボ群 50 /100  RRはどちらも 0.6  NNTは 500と5
  36. 36. 練習問題  介入群での心筋梗塞の発症 20%  プラセボ群での発症 30%  RRとNNTを計算してみましょう  RR=0.2/0.3=0.67  RRR(相対危険減少)=1-RR=0.33  NNT=1/(0.3-0.2)=10  それでは隣同士組になって、2題ずつ例題を出し合って 見ましょう
  37. 37. 統計学的な有効性の判定  相対危険 0.6 (0.34-0.72)  相対危険減少 40% (28-66) p=0.01  治療効果の判定のための2つの目安  推定  母集団における真の値が95%の確率で存在する範囲  検定  危険率が有意水準より小さければ統計学的にも有意な差  通常有意水準を0.05に設定
  38. 38. 信頼区間  研究結果は一部の対象からのデータ  一部のデータから全体を類推する  世の中の糖尿病患者全体で検討したらどれくらいの範囲に収 まるか  95%の確率で収まる範囲  95%信頼区間  有意水準0.05に対応する  母集団における真の値を類推する
  39. 39. 標本から母集団を類推する 母集団 標本 36%減少 15-50%減少 区間推定
  40. 40. 危険率(p値)  まぐれで勝った可能性  優れていない薬も、まぐれでプラセボに勝つ  まぐれで勝った可能性が小さいとき、本当に勝ったと判定  難しくいうと  危険率が有意水準より小さいため、帰無仮説を棄却し、差があ ると判定
  41. 41. 危険率0.05の直感的理解  中日と巨人とどちらが強いか?  帰無仮説:中日と巨人は強さに差はない  勝つ確率はどちらも1/2  中日が巨人に3連勝した! (1/2)3=1/8=0.125  中日が巨人に4連勝した (1/2)4=1/16=0.0625  中日が巨人に5連勝した (1/2)5=1/32=0.03125  5連勝すれば中日が強いといっていいだろう  (危険率0.05未満、片側検定)  6連勝すれば中日が強いといっていいだろう  (危険率0.05未満、両側検定)
  42. 42. 危険率と信頼区間:読み方のまとめ  Pの見方  0.05未満なら有意差あり  95%信頼区間の見方  上限・下限のチェック  有意な差あり→「有効」ではない  有意な差なし→「無効」ではない
  43. 43. 結果  急性腎障害 HR 1.20 (1.05-1.38)  死亡に関連する搬送 HR 0.96 (0.46-2.44)  消化性潰瘍関連死 HR 0.47 (0.12-1.99)
  44. 44. 死亡と、死亡原因別  総死亡 HR 1.17 (1.10-1.24)  循環器疾患死亡 HR 1.19 (1.07-1.33)  がん死亡 HR 1.18 (1.03-1.35)
  45. 45. 量反応関係  曝露期間が長いほどリスクが上昇する
  46. 46. もうひとつのコホート研究  Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, et al.  Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study.  Gut. 2018 Jan;67(1):28-35.  PMID: 29089382.
  47. 47. 歩きながら論文を読む:コホート研究編  P: ヘリコバクターピロリ除菌後の患者  E: プロトンポンプ阻害薬(PPI)  C: 投与なし(H2ブロッカーを含む)  O: 胃がん  コホート研究  プロペンシティスコアマッチング
  48. 48. 結果  HR 2.44 (1.42-4.20)  H2ブロッカー 0.72 (0.48-1.07)
  49. 49. 量反応関係  毎日服用 HR 4.55 (1.12-18.52)  3年以上服用 HR 8.34 (2.02-34.41)
  50. 50. メタ分析を探す PubMed検索の一例
  51. 51. PubMedのClinical Queries
  52. 52. 実際の検索画面  proton pump inhibitors adverse  Etiology, broad
  53. 53. メタ分析で  Islam MM, Poly TN, Walther BA, et al.  Adverse outcomes of long-term use of proton pump inhibitors: a systematic review and meta-analysis.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;30(12):1395- 1405.  PMID: 30028775.  観察研究のメタ分析
  54. 54. 肺炎、骨折が増える? OR (95%CI)  市中肺炎 1.67 (1.04-2.67)  大腿骨頸部骨折 1.42 (1.33-1.53)  大腸がん 1.55 (0.88-2.73)
  55. 55. 日本のランダム化比較試験で 解釈は困難だが事実として
  56. 56. PPIと胃がん  Kawai T, Oda K, Funao N, et al.  Vonoprazan prevents low-dose aspirin-associated ulcer recurrence: randomised phase 3 study.  Gut. 2018 Jun;67(6):1033-1041.  PMID: 29196436
  57. 57. まず読んでみる  まず3分間で論文を読んでみましょう  隣同士読んだ内容について確認しましょう
  58. 58. 介入研究を歩きながら論文を読む  研究方法は妥当か?  論文のPECOを読む  ランダム化かどうか読む  結果は何か?  一次アウトカムの結果を読む
  59. 59. 歩きながら論文を読む:介入研究編  P: 消化性潰瘍の既往があるアスピリン内服患者  E: ボノプラザン10mg または20mg  C: ランソプラゾール15mg  O: 24週後の潰瘍の再発  ランダム化比較試験
  60. 60. ランダム化比較試験の批判的吟味  割り付けが隠蔽されているか  解析時にランダム化が守られているか  intention to treat analysis(ITT)  追跡は完全か  マスキングがなされているか  一次アウトカムか  前もって決められた解析か
  61. 61. 抽出、割付、追跡、評価、解析 ITT解析 On treatment 解析
  62. 62. ITT(Intention to Treat)解析  治療意図に基づく解析  利点と欠点について  どちらの解析が優先されるべきか  隣同士で話し合いまししょう  交絡因子を排除する  より現実的な解析  治療を過小評価  以上よりITTを優先
  63. 63. ガイドに沿って読む  隠蔽 コンピュータによる乱数  ITT解析 OK  追跡 92.4%  マスキング 二重盲検  アウトカムのレベル  一次、二次アウトカムでない
  64. 64. 結果:胃・食道がんについて  Relative Risk (RR) 6.4 (0.77-54.0)
  65. 65. 日本語の情報  CMEC-TV  ビデオ配信によるエビデンスを無料で提供  CMECジャーナルクラブ  Community Medicine Evidence Center編集部が提供する 英語論文(ランダム化比較試験、メタアナリシス)の日本語要 約の提供サービス  5400円/年で毎週2本の論文要約が配信  CMECジャーナルクラブにも論文要約あり  http://www.cmec.jp/
  66. 66. CMECジャーナルクラブで結果を見る
  67. 67. EBMの5つのステップ 1. 問題の定式化 2. 問題についての情報収集 3. 得られた情報の批判的吟味 4. 情報の患者への適用 5. 1-4のステップの評価
  68. 68. 情報提供に際し重要なこと  提供する情報の問題  ネガティブな情報はそもそも流れにくい  提供する人の問題  自社は隠蔽しやすいかも  提供される人の問題  個々の論文を吟味できない
  69. 69. 何が起きるか:ガイドラインに基づくと  PPIを売っているメーカーが先のコホート研究、そのメタ 分析の結果を個々の医師に提供する?  香港やアメリカの退役軍人の研究ですし  効果を上回る害は示されていないですし  PPIを持たないメーカーは提供しない  武田がタケキャブの胃がん増加の危険を個々の医師に 提供する?  統計学的な増加ではないし  他のメーカーは提供しない  隠蔽を奨励するようなガイドライン
  70. 70. ガイドラインはどうあるべきか  隣同士話し合ってみてください
  71. 71. 明確なエビデンスとは?  エビデンスが示すものはむしろあいまい  明確なのは統計学的に明確なだけ  その治療をすべきかどうかが明確なわけではない  このようなエビデンスがあるからこうやった  EBMに似て非なるもの  Evidence-Biased Medicine  このようなエビデンスはあるが、患者にはこうした  エビデンスはあいまいで、これがむしろEBM  あいまいであるがゆえに、共有、評価、反省をし、学 習を続けることが重要
  72. 72. 私にとってのEBMの実践  目の前の患者の話をよく聞き、よく診察し (患者からのエビデンス)  その患者によく似た患者についての研究結果をよく 勉強し (外部のエビデンス)  その二つの情報を統合し  目の前の患者に現時点での最善の医療を提供すること
  73. 73. EBMについて勉強したい  EBMを武器に都市部の地域医療に賭ける
  74. 74. 日々のEBMの実践  EBMの実践は  臨床医の必須技能
  75. 75. 電子書籍  CMECジャーナルクラブ用語集  http://www.digifort.jp/products/detail1698.html
  76. 76. 薬剤師向けですが  ベイズ統計学的検討
  77. 77. 一般向けに1
  78. 78. 一般向けに2
  79. 79. 10/10発売  長生きしてしまった後で
  80. 80. 質問があれば 何でも聞いて下さい

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