Pólipos colônicos epiteliais

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Pólipos colônicos epiteliais

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Pólipos colônicos epiteliais

  1. 1. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG PÓLIPOS EPITELIAIS SERRILHADOS COLORRETAIS - IMPLICAÇÕES DIAGNÓSTICAS - Mário R. Montemór Netto. Médico Patologista Patologia Médica e Santa de Misericórdia de Ponta Grossa www.anatomiapatologica.com.br
  2. 2. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG CHAPTER 19 – Polyps of the Large Intestine JASON L. HORNICK, ROBERT D. ODZE • Inflammatory Polyp – Inflammatory Pseudopolyp – Prolapse-Type Inflammatory Polyp – Inflammatory Myoglandular Polyp • Hamartomatous Polyps – Juvenile Polyps and Juvenile Polyposis – Peutz-Jeghers Syndrome – Cowden Syndrome – Cronkhite-Canada Syndrome • Epithelial Polyps – Hyperplastic/Serrated Polyp – Conventional Adenoma – Adenomatous Polyposis Syndrome – Adenomas and Adenoma-Like DALMs in Inflammatory Bowel Disease • Malignant Epithelial Polyps – Definition and Clinical Features • Polypoid Endocrine Tumors • Metastasis to the Colon • Lymphoid Polyps • Mesenchymal Polyps – Ganglioneuroma – Neurofibroma – Granular Cell Tumor – Intramucosal Perineurioma – Fibroblastic Polyp – Leiomyoma of the Muscularis Mucosae – Leiomyosarcoma – Gastrointestinal Stromal Tumors – Lipomas – Lipomatous Ileocecal Valve – Inflammatory Fibroid Polyps • Miscellaneous Polypoid Lesions Pneumatosis Coli – Mucosal Pseudolipomatosis – Endometriosis – Benign Infiltrative Processes – Inverted Appendix – Mucosal Tag – Atheroembolus-Associated Polyps
  3. 3. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Classificação dos Pólipos Colônicos Serrátis/ Serrilhados I. Nondysplastic Serrated Polyps • A. Normal architecture, normal proliferation – 1. Microvesicular hyperplastic polyp – 2. Goblet cell hyperplastic polyp – 3. Mucin-poor hyperplastic polyp • B. Abnormal architecture, abnormal proliferation – 1. Sessile serrated polyp II. Dysplastic Serrated Polyps • A. Sessile serrated polyp with dysplasia (mixed polyp, advanced sessile serrated polyp) • B. Serrated adenoma (traditional) • C. Conventional adenoma with serrated architecture III. Unclassifiable Serrated Polyp (either with or without dysplasia)
  4. 4. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Introdução I (Histórico) • Tradicionalmente duas formas de pólipos colorretais epiteliais – adenomatosos e – hiperplásicos. • Pólipos adenomatosos, durante muitos anos foram conhecidos por representar lesões neoplásicas, pré-malignas e, de fato, a base molecular da seqüência adenoma-carcinoma foi claramente estabelecida. • Essa via caminho se aplica principalmente à cânceres colorretais esporádicos, mas também caracteriza a polipose adenomatosa familiar (FAP) e é assim chamada de “adenomatous polyposis coli” ou via "APC".
  5. 5. Familial Adenomatous Polyposis (FAP)
  6. 6. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Introdução II (Histórico) • Posteriormente, outra via molecular para câncer colorretal, a via de reparo do malpareamento do DNA (DNA mismatch repair pathway; Via da Instabilidade Microssatélite), também foi descrita. – Responsável por cerca de 15% dos adenocarcinomas colorretais esporádicos. – Via envolvida no câncer colorretal decorrente da associação com a condição hereditária "câncer de cólon hereditário não-poliposo (HNPCC). • Os elementos-chave desta via são a disfunção das enzimas de reparo do malpareamento do DNA, a sua perda leva ao acúmulo de mutações, mais comumente em regiões repetitivas de microssatélites do genoma. • O resultado é o desenvolvimento de instabilidade de microssatélites em tumores derivados dessa via genética (Câncer coloretal hereditário não-poliposo - síndrome de Lynch).
  7. 7. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Célula Tronco I • O epitélio colônico é formado pela presença de um grande número de criptas, estimado em cerca de 14 000/cm2. • Cada uma destas criptas é composta por aproximadamente 2000 células submetidas a um constante e rápido regime de renovação. • Indiferenciada na base da cripta e sofrendo um processo de gradual de diferenciação a medida em que ascendem até a luz intestinal, sendo posteriormente descamadas através de apoptose. Atividade proliferativa da cripta normal Ref: http://www.sbcp.org.br/revista/nbr291/p120_124.htm
  8. 8. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Célula Tronco II • Na base da cripta existe um nicho de células especiais, denominadas como células tronco intestinais, as quais, além de não ascender em direção à luz intestinal, apresentam um ciclo de vida bastante longo, podendo aparentemente atingir alguns anos de duração. • Estas células, que representam cerca de 1% do total de células crípticas, são responsáveis por promover a constante renovação da população celular do epitélio intestinal. • Acredita-se hoje que isto ocorra inicialmente através da formação de um tipo especial de células denominadas como progenitoras ou transitórias, as quais irão por seu turno gerar as linhagens diferenciadas de células maduras que são os enterócitos, as células enteroendócrinas e as células produtoras de muco Ref: http://www.sbcp.org.br/revista/nbr291/p120_124.htm
  9. 9. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Célula Tronco III • Ciclo de divisão celular bastante mais lento do que as células normais da cripta intestinal, podendo aparentemente realizar divisões simétricas, quando dão origem a duas células tronco ou duas células não-tronco, ou assimétricas, originando a uma célula tronco e uma célula não-tronco. • Ritmo e o formato destas divisões são responsáveis não apenas pelo equilíbrio populacional da cripta mas também pelo próprio número de criptas existentes, multiplicadas através de um processo descrito como fissurização. Neste processo observa-se a formação de um brotamento lateral da cripta observado com freqüência durante a idade de crescimento do cólon, possibilitando sua expansão. • Este mesmo evento pode ser observado no indivíduo adulto na formação de tecidos neoplásicos como adenomas ou adenocarcinomas, e exemplifica a grande importância da manutenção do equilíbrio entre as células tronco intestinais e as outras células do epitélio. Ref: http://www.sbcp.org.br/revista/nbr291/p120_124.htm
  10. 10. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Tipos de células na cripta intestinal Ref: http://www.sbcp.org.br/revista/nbr291/p120_124.htm
  11. 11. Introdução II (Histórico)
  12. 12. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG “O PROBLEMA” Adenoma serrátil/ serrilhado (Serrated Adenoma) • Em 1990, Longacre e Fenoglio-Preiser [4] descreveram um tipo de pólipo colônico em que as glândulas demonstravam uma arquitetura serrilhada, mas as células que revestem as glândulas se assemelhavam aos de um adenoma. • A descrição inicial foi baseado em uma pesquisa de mais de 18.000 pólipos das quais apenas 110 (0,6%) demonstraram características de adenoma serrilhado. • Neste estudo os adenomas serrilhados foram mais comuns no cólon proximal (35,4%) do que qualquer outra lesão adenomatosa (23,3%) ou pólipo hiperplásico (7,5%). • Aproximadamente dois terços das lesões foram diagnosticados inicialmente como pólipo hiperplásico ou adenoma. Onze por cento dos adenomas serrilhados apresentaram displasia de alto grau ou carcinoma intramucoso. • O adenomas serrilhados foram considerados pelos autores (e outros) representarem uma variante do adenoma.
  13. 13. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG “Pólipos hiperplásicos” e Câncer I ("Hyperplastic Polyps" and Cancer) • Os pólipos hiperplásicos eram tradicionalmente vistos como lesões benignas, não-neoplásicas, sem potencial de transformação neoplásica. • No entanto, nos últimos anos os pólipos hiperplásicos foram reconhecidos como crescimentos epiteliais clonais com alterações genéticas subjacentes, nomeadamente nos oncogenes KRAS e BRAF. • A perda normal de células epiteliais da superfície através de uma forma de apoptose designado como “anoikis” (Indução de apoptose relacionada com perda de adesão - anoikis) que é inibida nos pólipos hiperplásicos e adenomas serrilhados. Este processo pode ser mediado por Ras ativado ou Raf. • O contorno serrilhado característico das criptas nos pólipos hiperplásicos e adenomas serrilhados pode, portanto, ser explicada pela necessidade de acomodar um maior número de células retidas como resultado da inibição da apoptose.
  14. 14. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG “Pólipos hiperplásicos” e Câncer II ("Hyperplastic Polyps" and Cancer) • Além disso, existem esparsos relatos e pequenas séries de adenocarcinomas associados a pólipos hiperplásicos "gigantes" ou "grandes" (geralmente definidos como > 1cm) sugerindo que alguns pólipos hiperplásicos podem ter potencial maligno. • A presença de vários “pólipos hiperplásicos" sob a forma de polipose hiperplásica foi claramente associada ao desenvolvimento de adenocarcinoma colorretal. • Em alguns pacientes não-poliposos com câncer colorretal associado a microssatélites instáveis (MSI +) observou-se um aumento da incidência de ambos os pólipos hiperplásicos e adenomas serrilhados. • Uma grande série de mais de 90 casos de câncer colorretal MSI + em que foram diagnosticados pólipos hiperplásicos perto do local do câncer colorretal em pelo menos um subconjunto de carcinomas colorretais os pólipos hiperplásicos estavam implicados [18].
  15. 15. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Características morfológicas e classificação dos pólipos serrilhados do cólon • A OMS reconhece três tipos de pólipos serrilhados: – 1) hiperplásico, – 2) misto e – 3) adenoma serrilhado. • No entanto, como descrito acima, os dados sugerem que alguns pólipos que foram previamente reconhecidos como "hiperplásicos" parecem ter um potencial maligno. • Como diferenciar o verdadeiro e inconseqüente pólipo hiperplásico do "pólipo hiperplásico" que carrega um risco de câncer? • Algumas dessas observações vieram de estudos em pacientes com múltiplos pólipos serrilhados, uma condição variavelmente referida como polipose hiperplásica serrilhada, polipose adenomatosa, polipose metaplásica e polipose hiperplásica-adenomatosa.
  16. 16. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Adenoma Serrátil I (Serrated Adenoma) • Como descrito anteriormente, o termo "adenoma serrilhado" foi aplicado, em 1990, para um subconjunto de pólipos, que tinham uma arquitetura serrilhada hiperplásica e alterações adenomatosas ou displásicas [4]. • Como resultado deste estudo, na década de 1990 os pólipos serrilhados foram classificados como hiperplásicos, adenomas serrilhados, ou mistos hiperplásicos / adenomatosos. • Na prática clínica os adenomas serrilhados foram diagnosticados apenas raramente, refletindo a incidência de <1% observada no artigo original [19, 20]. Além disso, é provável que na rotina, os adenomas serrilhados fossem classificados como adenomas vilosos pois a ausência de um significado clínico conhecido na época pela morfologia serrilhada levaria, talvez, aos patologistas não gastarem muito tempo preocupando-se com um pólipo displásico demonstrado características serrilhadas ou não .
  17. 17. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Adenoma Serrátil II (Serrated Adenoma) • Os adenomas serrilhados verdadeiros, conforme definidos por Longacre e Fenoglio-Preiser demonstram características citológicos displásicas (adenomatosas) inequívocas. • No artigo original, adenomas serrilhados foram distinguidos dos pólipos mistos, que foram consideradas como sendo uma colisão de dois pólipos independentes, um hiperplásico e outro adenomatoso. • É importante notar, no entanto, que os próprios adenomas serrilhados podem ser "mistos", e podem apresentar componentes semelhantes ao pólipo hiperplásico ou adenomatoso clássico. Alguns adenomas serrilhados mostram alterações displásicas de alto grau ou carcinoma intramucoso. • Desta forma, os adenomas serrilhados foram inicialmente considerados uma variante do adenoma. Nosso pensamento atual, no entanto, sugere que isso não seja verdade, e que o adenoma serrilhado pode ter um caminho diferente ao câncer do que a via tradicional adenoma-carcinoma (veja abaixo).
  18. 18. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Adenoma Serrátil III História natural e tratamento. • A história natural dos adenomas serrilhados tradicionais e o risco de progressão para malignidade são mal compreendidos. • Progressão para displasia de alta grau foi relatada em 37% dos adenomas serrilhados em um estudo. Nesse estudo, 11% continham adenocarcinoma intramucoso. • Em outro estudo, por Yantiss e colegas, os adenomas serrilhados filiformes apresentaram em 22% dos casos displasia de alto grau e 6% apresentaram adenocarcinoma invasivo. [Nesse estudo, 33% dos pólipos mostraram uma região adjacente de morfologia do pólipo hiperplásico ou séssil serrilhada indicando aquelas áreas como possíveis lesões precursoras. • É possível que, semelhante a outros pólipos serrilhados, perda de mecanismos de reparo do DNA levem a uma rápida progressão neoplásica.
  19. 19. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Adenoma Serrátil III História natural e tratamento. • Alguns estudos recentes têm sugerido que a taxa de transformação maligna é semelhante ao de adenomas convencional. No entanto, é provável que o risco de progressão está relacionada com o tamanho e a localização da lesão. • Grandes adenomas serrilhados no cólon proximal podme progredir a um ritmo mais rápido do que os do cólon esquerdo. • O tratamento dos adenomas serrilhados é semelhante ao de adenomas convencional. Remoção endoscópica completa com intervalos de vigilância semelhante ao recomendado para pacientes com adenomas convencionais.
  20. 20. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Adenoma serrilhado tradicional difere do pólipo serrilhado séssil pela presença de citoplasma hipereosinofílico e estratificação nuclear confluente.
  21. 21. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Polipose hiperplásica Critérios diagnósticos para polipose hiperplásica 1. Pelo menos cinco pólipos hiperplásicos (serrilhados) confirmados histologicamente proximais ao cólon sigmóide, dos quais dois são maiores que 1 cm de diâmetro. 2. Qualquer número de pólipos hiperplásicos (serrilhados) proximais ao cólon sigmóide em um paciente com um parente de primeiro grau com polipose hiperplásica. 3. Mais de 30 pólipos hiperplásicos (serrilhados) de qualquer tamanho, distribuídos uniformemente por todo o cólon. – A maioria dos pacientes com polipose hiperplásica, em especial aqueles que também desenvolvem câncer colorretal, têm pólipos com histologia variada alguns típicos pólipos hiperplásicos, outros são adenomas serrilhados ou adenomas tradicionais. Ainda outros parecem pólipos sésseis serrilhados.
  22. 22. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis • Torlakovic Snover reconheceu em 1996 que os “pólipos hiperplásicos" vistos em associação com a polipose hiperplásica são morfologicamente diferentes dos pólipos hiperplásicos tradicionais. • Além disso, Goldstein et al encontraram características semelhantes entre os pólipos serrilhados que antecedem o desenvolvimento de câncer de cólon MSI positivo.
  23. 23. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Principais Características histológicas dos pólipos serrilhados sésseis • Abnormal proliferation/dysmaturation – Nuclear atypia in mid/upper crypts – Oval nuclei in middle crypts – Prominent nucleoli in middle/superficial crypts – Dystrophic goblet cells – Irregular distribution of goblet cells – Mitoses in mid/upper crypts • Architectural Abnormalities – Basal crypt dilation – Horizontal orientation of deep crypts – Prominent serrations – Serration to base of crypt – Inverted crypts • Other features – Lack of thickened basement membrane – Focal loss of hMLH1 positivity
  24. 24. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis – não displásicos (Sessile Serrated Polyps)
  25. 25. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis (Sessile Serrated Polyps) • Esses pólipos têm uma tendência a serem localizados do lado direito, grandes, sésseis e endoscopicamente mal circunscritos, por vezes simulando pregas alargadas. • É importante notar, contudo, que os pólipos semelhantes podem ser encontrados no lado esquerdo do cólon, e deve ainda serem diagnosticado como "pólipos serrilhados sésseis". • Recomenda-se o uso do termo "pólipo serrilhado séssil" sobre os outros termos comumente usados na literatura (adenoma serrilhado séssil, pólipo hiperplásico gigante, etc) porque o termo reflete o fato de que estas lesões não têm a displasia do tipo tradicional que vemos em outros "adenomas" do cólon.
  26. 26. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis (Sessile Serrated Polyps) • Pólipos séssil serrilhada mostram uma alta taxa de metilação do DNA (CIMP), aproximando-se 92% em alguns estudos, e as mutações BRAF (80%), mas uma baixa taxa de prevalência da APC ou mutações de KRAS (<5%) e alterações no gene TP53. • A instabilidade de microssatélites em geral não está presente até displasia ou carcinoma terem morfologicamente desenvolvidos. • As lesões grandes, ou aquelas com displasia, também podem apresentar perda de genes MLH1, MSH2, ou MGMT, em particular os do cólon esquerdo. • Alguns estudos têm mostrado aumento na imunomrcação de MUC2, MUC5AC e MUC6.
  27. 27. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis com displasia SESSILE SERRATED POLYP WITH DYSPLASIA (MIXED HYPERPLASTIC/ADENOMATOUS POLYP)
  28. 28. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis com displasia História natural e tratamento. SESSILE SERRATED POLYP WITH DYSPLASIA (MIXED HYPERPLASTIC/ADENOMATOUS POLYP) • Infelizmente, a história natural e o risco de progressão para malignidade dos pólipos sésseis serrilhados são mal compreendidos e estão sob intensa investigação. • Entretanto, acredita-se geralmente que a perda da capacidade de reparação do DNA e instabilidade de microssatélites subseqüentes são mecanismos que conduzem a uma rápida progressão neoplásica. • Embora, raramente, pequenos pólipos sésseis serrilhados podem conter displasia ou carcinoma, na maioria dos casos a aquisição de displasia ou carcinoma está relacionada ao tamanho da lesão e leva muitos anos para a progressão. • Assim, é provável que o risco de progressão para malignidade varia significativamente com o tamanho e a localização da lesão. Alguns estudos recentes sugerem que o potencial de transformação maligna é semelhante ao dos adenomas tubulares tradicionais.
  29. 29. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis com displasia História natural e tratamento. SESSILE SERRATED POLYP WITH DYSPLASIA (MIXED HYPERPLASTIC/ADENOMATOUS POLYP) • Contudo, uma proposta racional para a conduta/ acompanhamento dos pólipos serrilhados é baseada no fato de que a maioria dos pólipos hiperplásicos tradicionais (células caliciformes ou tipo microvesicular) não são susceptíveis a evoluir para carcinoma e que os pólipos sésseis serrilhados sem displasia citológica são lesões de evolução lenta, mas progressiva . • Para pólipos sésseis serrilhado sem displasia, a remoção endoscópica completa é recomendada. No entanto, se isso não for possível por via endoscópica, em seguida, deve-se repetir a endoscopia com biópsia dentro de um ano para avaliar sinais de displasia citológica. • E esta deve ser seguido por uma vigilância contínua em intervalos mais curtos até que a lesão foi totalmente removida. • A excisão cirúrgica de grandes pólipos sésseis serrilhados sem displasia, particularmente aqueles que são recorrentes, é também uma alternativa razoável. Muitos pesquisadores recomendam padrão de vigilância do tipo adenoma convencional, pelo menos até que se saiba mais sobre a história natural destas lesões.
  30. 30. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos serrilhados sésseis com displasia História natural e tratamento. SESSILE SERRATED POLYP WITH DYSPLASIA (MIXED HYPERPLASTIC/ADENOMATOUS POLYP) • Em contraste, a excisão completa é considerada obrigatória para pólipos sésseis serrilhados com displasia com base na probabilidade de que essas lesões foram submetidos a hipermetilação e instabilidade de microssatélites e são, portanto, mais propensas à progressão para carcinoma. • A excisão completa deve ser realizado por ressecção endoscópica ou cirúrgica. Os pacientes com estas lesões devem ser submetidos a endoscopia dentro de um ano para garantir que a lesão foi removida em sua totalidade e que não houve progressão. • Subseqüentes intervalos de vigilância do tipo do adenoma convencional são, então, considerados adequados.
  31. 31. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos hiperplásicos • Os pólipos hiperplásicos verdadeiro são encontradas mais freqüentemente no cólon esquerdo, e geralmente com menos de 5 milímetros de tamanho. • Eles também mostram aspecto glandular serrilhado, mas essa alteração é limitada à metade superficial da cripta. • As criptas mais profundas, muitas vezes mostram a expansão da zona proliferativa, mas não aparecem dilatados e permanecem em linha reta e em forma tubular. • O colágeno subjacente ao epitélio de superfície do pólipo hiperplásico é comumente espessado.
  32. 32. POBRE EM MUCINA MICROVESICULAR RICO EM CÉLULAS CALICIFORMES
  33. 33. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pólipos hiperplásicos História natural e tratamento. • Até recentemente, não se acreditava que os pequenos pólipos hiperplásicos requerem um tratamento definitivo, apesar de serem normalmente removidos no processo de endoscopia com biópsia. • Entretanto, as características biológicas e história natural dos pólipos hiperplásicos, nomeadamente o tipo microvesicular, são controversos. Certamente, as grandes lesões que contêm algumas características de um pólipo séssil serrilhado, principalmente quando localizado no cólon direito, devem ser removidos completamente. • Mais estudos são necessários para determinar a história natural e potencial maligno dos pólipos hiperplásicos e de cada um dos diferentes subtipos. • Há uma forte correlação entre a ocorrência de pólipos hiperplásicos e adenomas, em populações semelhantes no mundo. • Alguns estudos sugerem que os pólipos hiperplásicos distais estão associados a um aumento do risco de adenomas proximais, ou mesmo adenomas avançados, isso é controverso e, atualmente, o achado de um pólipo distal hiperplásico a sigmoidoscopia não é considerado uma indicação absoluta para a colonoscopia total. • Além disso, a vigilância para detecção de pólipos hiperplásicos ou adenomas metacrônicos após a remoção dos pólipos hiperplásicos não é recomendada .
  34. 34. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Evidência molecular para a "Via serrilhada"do Câncer Colorretal - I (Molecular Evidence for the "Serrated Pathway" of Colorectal Cancer) • Provocado pelas observações morfológicas, os estudos moleculares agora fornecem evidências convincentes de que existe uma via a partir dos pólipos serrilhados (pólipo serrilhado séssil e adenoma serrilhado) para o carcinoma colorretal. Os estudos observaram alterações moleculares em adenomas serrilhados diferentes das alterações genéticas do que aqueles tradicionalmente vistos na seqüência adenoma-carcinoma. • Por exemplo, APC, KRAS e mutação do gene TP53 e a perda da heterozigosidade eram raros; a instabilidade de microssatélites de DNA e instabilidade cromossômica estavam ausentes, e imunohistoquímica para a via WNT transcricional ativadora da beta-catenina mostrou uma distribuição normal membranosa consistente com a presença da APC do tipo selvagem e genes CTNNB1
  35. 35. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Evidência molecular para a "Via serrilhada"do Câncer Colorretal - II (Molecular Evidence for the "Serrated Pathway" of Colorectal Cancer) • Eventualmente, os estudos começaram a demonstrar um conjunto de alterações em adenomas serrilhados que também estavam presentes nos pólipos hiperplásicos e um subconjunto de tipos de câncer colorretal. • Estas alterações incluíram: – mutações no gene BRAF ou KRAS (inversamente relacionados) – a instabilidade de microssatélites – mutação do TGFβ RII – a perda de expressão de genes de reparo do DNA MGMT (O-6-DNA-metiltransferase metilguanina) e MLH1, e – alterações generalizads da metilação do DNA. • As razões para as variações nas assinaturas genéticas são por que; – os adenomas serrilhados não são lesões homogêneas, – os patologistas têm diferentes limiares de diagnóstico para adenoma serrilhado / pólipo séssil serrilhado, e – tipos de adenomas serrilhados podem variar de acordo com a região anatômica do cólon ou da população em estudo.
  36. 36. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Adenoma convencional com arquitetura serrilhada. (CONVENTIONAL ADENOMA WITH SERRATED ARCHITECTURE)
  37. 37. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Pathologic Features of Serrated Colonic Polyps Nondysplastic Serrated Polyps Dysplastic Serrated Polyps Feature Microvesicular Goblet Cell Mucin-Poor Sessile Serrated Polyp Sessile errated Polyp with Dysplasia Serrated Adenoma Size <0.5 cm <0.5 cm <0.5 cm >0.5 cm >0.5 cm >0.5 cm Location ↑ left colon ↑ left colon ↑ left colon ↑ right colon ↑ right colon ↑ left colon Sessile + + + ++ +/− +/− Pedunculated − − − +/− +/− ++ Eosinophilic cells − − − +/− (focal) + ++ Abnormal crypt architecture − − − ++ ++ + Basal crypt serration − − − ++ ++ +/− Surface maturation + + − +/− − − Dystrophic goblet Cells +/− − +/− ++ ++ − Goblet cells + ++ − + + + Mucin rich ++ − +/− + + − Neuroendocrine cells ++ ++ ++ +/− +/− +/−
  38. 38. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Molecular Features of Serrated Colonic Polyps Nondysplastic Serrated Polyps Dysplastic Serrated Polyps Feature Microvesicular Goblet Cell Mucin Poor Sessile Serrated Polyp Sessile Serrated Polyp with Dysplasia Serrated Adenoma Upper crypt Proliferation Absent Absent Low Present Present Variable BRAF mutation High Low High High High Low KRAS mutation Rare High Rare Low Moderate Low Hypermethylation Moderate Low Moderate High High Moderate Microsatellite instability Absent Absent Absent Rare Low Rare
  39. 39. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG Classificação dos Pólipos Colônicos Serrátis/ Serrilhados I. Nondysplastic Serrated Polyps • A. Normal architecture, normal proliferation – 1. Microvesicular hyperplastic polyp – 2. Goblet cell hyperplastic polyp – 3. Mucin-poor hyperplastic polyp • B. Abnormal architecture, abnormal proliferation – 1. Sessile serrated polyp II. Dysplastic Serrated Polyps • A. Sessile serrated polyp with dysplasia (mixed polyp, advanced sessile serrated polyp) • B. Serrated adenoma (traditional) • C. Conventional adenoma with serrated architecture III. Unclassifiable Serrated Polyp (either with or without dysplasia)
  40. 40. Centro de Estudo em Doenças Gastrointestinais e Hepáticas - PG História Natural dos pólipos serrilhados e Implicações Clínicas • O conhecimento da verdadeira freqüência dos pólipos hiperplásicos, adenomas serrilhados e pólipos sésseis serrilhados é importante porque vai permitir estimar a verdadeira taxa de transformação maligna dessas lesões. • Em um estudo, pólipo serrilhadas residuais foram observados adjacentes a 5,8% dos CCRs [17]. Esta é provavelmente uma subestimação da verdadeira incidência de câncer colorretal originários de pólipos serrilhados porque a maioria dos tumores destrói a lesão precursora. • Alguns estudos sugerem que até 20% dos cânceres colorretais demonstram defeitos generalizados na metilação do DNA (so-called CpG island methylator phenotype or CIMP-positive), e que muitas (se não todas) destas possam surgir dentro de pólipos serrilhados [50] . • Combinando os diversos tipos de pólipos serrilhados com potencial maligno, é provável que a taxa de conversão para a malignidade seria pelo menos tão grande quanto para os adenomas.
  41. 41. 11-00769
  42. 42. 12-06208
  43. 43. 11-07041
  44. 44. 12-01834
  45. 45. 12-05257
  46. 46. 12-02336
  47. 47. 12-02617
  48. 48. 12-04905
  49. 49. 12-05074-F
  50. 50. 08B0002020/2 HSC-CTBA
  51. 51. 08B0002173/2 HSC-CTBA
  52. 52. 08B0002104 HSC-CTBA
  53. 53. 08B0002054/4 HSC-CTBA
  54. 54. 08B0001175/1 HSC-CTBA
  55. 55. 08B0001906 HSC-CTBA
  56. 56. 11AP06201
  57. 57. Cro

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