1. grupogallegocancerdepulmon.org

2. Equivalencia
Schiller; NEJM 2002; 346:92-98

3. 1.0
Probabilidad de supervivencia
0.8 Cisplatino/Paclitaxel
Cisplatino/Gemcitabina
Cisplatino/Docetaxel
0.6
Carboplatino/Paclitaxel
0.4
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 30
Meses

5. Stinchcombe, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50
100 pctes. ~75 pctes.
tratados con obtienen beneficio
Esperar y ~38 pctes.
doblete de QT en 1ª observar reciben tratamiento de
clínico 2ª línea
línea (RC/RP/EE)
(2–3 m)
Deterioro sintomático
y
del PS

6. ¿Es real este porcentaje?
Pacientes que reciben
segunda línea en el brazo
control (%)
PARAMOUNT 64
Fidias 63
JMEN 67
IFCT 90
Sun 84

7. Objetivos del tratamiento de mantenimiento
Retrasar la progresión tumoral
Retrasar deterioro sintomático
Mínimo impacto en calidad de vida y toxicidad
Mejorar supervivencia

8. Estrategias Mantenimiento
Nuevo agente (swicht)
Cambio Todos los pacientes reciben tratamiento adicional
Potencial para vencer resistencias (Goldie et al)
“2ª línea precoz”
Continuación
Continuación
Conserva todas las opciones de 2ª L
Pacientes que se están beneficiando del trto
Verdadero mantenimiento
2 fármacos de continuación
Continuación/añadir
Opciones de 2ª línea
Mantenimiento

11. Agent/Control Arm N PFS Salvage OS
Treatment, %
Westeel Vnb sem x 6 meses 573 5m (HR 0.7) 12.3
JCO 08 Placebo 3m NS 12.3
Fidias Docetaxel 566 5.7 m (HR: 0.63) 63 12.3 HR: 0.80
JCO 2010 Delayed docetaxel 2.7 m (P = .001) 9.7 P = .085
JMEN Pemetrexed 663 4.0 m (HR: 0.50) 67 13.4 HR: 0.79
Lancet 09 Placebo 2.6 m (P < .0001) (pemetrexed 10.6 P = .012
solo el 19%)

12. OP: SG
N=566
x 6 ciclos
N=309
Fidias et al; JCO 2009;27:591-598

13. 38% de los pacientes en el
brazo con tratº retrasado no
llegan a recibir docetaxel
Aquellos que reciben docetaxel
en el brazo control tienen el
mismo beneficio que los que
inician mantenimiento de
entrada

14. Ciuleanu et al; Lancet 2009;374:1432-40

15. Ciuleanu et al; Lancet 2009;374:1432-40

16. QOL: mejoría en el tiempo a hemoptisis y dolor en mantenimiento
Solo el 19% de los pacientes en el brazo control recibieron pemetrexed
Ciuleanu et al; Lancet 2009;374:1432-40

19. Study Induction Therapy Maintenance Median PFS, Median
Therapy Mos OS, Mos
Belani Carbo + pac sem Paclitaxel sem 9.5 18
JCO 2003 Carbo sem + pac sem BSC 6.2 15
Carbo sem + pac 21 d
Brodowicz Gem + cisplatin x 4 Gemcitabine 6.6 13.0
Lung Ca 2006 BSC 5.0 11.0
(P < .001) (p = .195)
Belani Gem + carbo x 4 Gemcitabine 7.4 8.0
ASCO 2010 BSC 7.7 9.3
65%: PS>2 (P = .575) (P = .838)
Pérol Gem + cisplatin x 4 Gemcitabine 3.8 12.1
JCO 2012 BSC 1.9 10.8
(P < .001) (p = .386)
PARAMOUNT Pem + cisplatin x 4 Pemetrexed 4.1 13.9
ASCO 2012 BSC 2.8 11
(P = .00006) (p = .019)
1.56 m 1.58 m

20. Brodowicz; Lung cancer 2006; 52:155-63
N=352; 208 aleatorizados
OP: TTP

21. Brodowicz; Lung cancer 2006; 52:155-63
SLP (todo el estudio) 6.6 vs 5 m
SLP (solo mantenimiento) 3.6 vs 2 m
SLP durante todo el estudio

22. Brodowicz; Lung cancer 2006; 52:155-63
GEM BSC p GEM BSC p
Durante todo el estudio Periodo de mantenimiento
OS 13 m 11 m 0.195 10.2 8.1 0.172

23. Pérol et al; JCO 2012; 30:3516-24
IFCT-GFPC 0502
Erlotinib
Chemonaïve
Cis/Gem Pmtxed
advanced NSCLC Non-PD
X4 Gemcitabine (at PD)
(brain mets N=464
N=834
allowed)
Placebo
Tumor issue
EGFR (IHC, mutat) PD
Off
Estratificación: OP: PFS
-Género.
-Histología (adenocarcinoma vs otras histologías).
-Historial tabaquismo.
-Centro de tratamiento.
-Respuesta vs EE en el momento de la randomización.

24. Median PFS, 3.8 v 1.9 months

28. PARAMOUNT: Study Design
Randomized, placebo-controlled, double-blind phase III study
Pemetrexed 500 mg/m2; Cisplatin 75 mg/m2
Induction Therapy Continuation Maintenance Therapy
4 cycles, q21d q21d until PD
OP: PFS
CR/PR/SD
per
Pemetrexed +
• Previously RECIST BSC
untreated Pemetrexed (n=359)
• PS 0/1 + Cisplatin
(n=939) R
• Stage IIIB-IV 2:1
NS-NSCLC Placebo +
BSC
Stratified for: (n=180)
• PS (0 vs 1)
• Disease stage (IIIB vs IV) prior to induction
• Response to induction (CR/PR vs SD)
Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol 2012;13:247-55

29. SLP
Desde la aleatorización
a mantenimiento
(comité independiente)
Desde la inducción

30. PARAMOUNT: Final OS from Randomization
Pem Placebo
1.0 OS Median (mo) 13.9 11.0
(95% CI) (12.8-16.0) (10.0-12.5)
0.9 Censoring (%) 28.7 21.7
Survival Probability
0.8 Survival Rate (%) (95% CI)
0.7 1-year 58 (53-63) 45 (38-53)
0.6 2-year 32 (27-37) 21 (15-28)
0.5
0.4
0.3
0.2 Log-rank P = 0.0195
0.1 Unadjusted HR: 0.78
(95% CI: 0.64–0.96)
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time from Randomization (Months)

31. PARAMOUNT: Final OS from Induction
1.0 Pemetrexed
Median OS =16.9 mos (95% CI: 15.8–19.0)
0.9 Placebo
0.8 Median OS =14.0 mos (95% CI: 12.9–15.5)
Survival Probability
Log-rank P=0.0191
0.7 HR=0.78 (95% CI: 0.64–0.96)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time from Induction (Months)

32. PARAMOUNT: Induction Response Subgroups
OS Hazard Ratios
CR/PR
Survival probability
Hazard Ratio HR = 0.81
All Randomized Patients (N=539) 0.78
Stage IV (n=490) 0.79
Stage IIIB (n=49) 0.82
Induction Response CR/PR (n=234) 0.81
Induction Response SD (n=285) 0.76
Pre-randomization ECOG PS 1 (n=363) 0.82
Pre-randomization ECOG PS 0 (n=173) 0.70
Non-smoker (n=117)
0 9 18 27 36
0.75
Smoker )n=418) 0.83
Male (n=313) 0.82
Female (n=226) 0.73 SD
Survival probability
Age < 70 (n=447)
Age > 70 (n=92)
0.75
0.89
HR = 0.76
Age < 65 (n=350) 0.82
Age > 65 (n=189( 0.71
Other Histologic Diagnosis (n=32) 0.81
Large Cell Carcinoma (n=36) 0.44
Adenocarcinoma (n=471) 0.80
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
0 9 18 27 36
Treatment Hazard Ratio (95%% CI) Time from Randomization (Months)
Favors Pemetrexed Favors Placebo
♦ The survival results were consistent across both induction response subgroups

35. PointBreak: Study Design
 Randomized, open-label, Phase III superiority study conducted in US
 Pemetrexed 500 mg/m2; Carboplatin AUC 6; Bevacizumab 15 mg/kg
 Paclitaxel 200 mg/m2; Carboplatin AUC 6; Bevacizumab 15 mg/kg
Induction Phase Maintenance Phase
q21d, 4 cycles q21d until PD
Inclusion: OP:SG
- No prior systemic
therapy for lung cancer
- PS 0/1
Pemetrexed Pemetrexed
- Stage IIIB-IV NS-NSCLC
+ Carboplatin + Bevacizumab
- Stable, treated brain + Bevacizumab
R
metastasis 1:1
Exclusion: 450 patients each
- Peripheral neuropathy
≥ Grade 1 Paclitaxel
- Uncontrolled pleural Bevacizumab
+ Carboplatin
effusions
+ Bevacizumab
Stratified for: PS (0 vs. 1); sex (M vs. F); disease stage (IIIB vs. IV); measurable vs. nonmeasurable disease
Patel;Patel et al.2012;Oncol 2012;7(15, Suppl 4):S336
JTO J Thorac 7 (15 S);S336

36. PointBreak: Kaplan-Meier (KM) PFS from
Randomization (ITT)
1 .0
Pem+Cb+Bev Pac+Cb+Bev
PFS median (months) 6.0 5.6
0 .9
HR (95% CI); p-value 0.83 (0.71, 0.96); p = .012
0 .8 TTPD (months) 7.0 6.0
S u rviva l P ro b a b ility
0 .7 HR (95% CI); p-value 0.79 (0.67, 0.94); p = .006
ORR (%) 34.1 33.0
0 .6
G4 PFS* median (months) 4.3 3.0
0 .5 HR (95% CI); p-value 0.74 (0.64, 0.86); p<.001
0 .4
0 .3
0 .2
0 .1
0 .0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
T im e fro m In d u c tio n (M o n th s )
Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 26.9; for Pac+Cb+Bev was 23.3; *Exploratory analysis

37. PointBreak:
KM OS from Randomization (ITT)
Pem+Cb+Bev Pac+Cb+Bev
1 .0
OS median (months) 12.6 13.4
0 .9
HR (95% CI); p-value 1.0 (0.86, 1.16); p = .949
0 .8
Survival rate (%)
S u rvival P ro b ab ility
0 .7 1-year 52.7 54.1
0 .6 2-year 24.4 21.2
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 27.8; for Pac+Cb+Bev was 27.2
0 .1
0 .0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
T im e fro m In d u c tio n (M o n th s )

38. PointBreak: Prespecified Analysis of KM OS from
Randomization (Maintenance Population)
1 .0
Pem+Cb+Bev Pac+Cb+Bev
0 .9
(n = 292) (n = 298)
0 .8
OS median (months) 17.7 15.7
S u rviva l P ro b a b ility
0 .7
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
0 .1
Prespecified exploratory non-comparative subgroup analyses
Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 36.0; for Pac+Cb+Bev was 30.2
0 .0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
T im e fro m In d u c tio n (M o n th s )
Patel et al. J Thorac Oncol 2012;7(15, Suppl 4):S336

39. AVAPERL1: Trial design
CR/PR/SD
N=253
(per RECIST) ARM A:
Bevacizumab 7.5
Previously Bevacizumab 7.5 mg/kg mg/kg every 3 PD
untreated + pemetrexed* + 1:1 weeks
stage IIIB/IV cisplatin*
ARM B:
non-squamous every 3 weeks
PD
Bevacizumab 7.5
NSCLC mg/kg + pemetrexed
Induction therapy (4 cycles) every 3 weeks
Maintenance therapy
Stratification factors
– gender
– smoking status (never smoker
Primary endpoints: PFS vs. past/current smoker)
– response (CR/PR vs. SD)
Barlesi F, et al. ASCO 2011. #7562; EMCC 2011

40. AVAPERL: PFS from induction
100 Bev+pem 10.2 months (81 events)
Bev 6.6 months (104 events)
HR, 0.50 (0.37–0.69); P <.001
Progression -free survival (%)
75
Cont. maintenance bev+pem (n=128)
Cont. maintenance bev (n=125)
50
25
0
0 3 6 9 12 15 18
Time (months)
Pts at risk Bev+pem 128 126 103 66 25 4 0
Bev 125 122 73 38 12 2 0
a Randomized pts, Intent-to-treat population

41. AVAPERL: PFS from randomization
100 Bev+pem 7.4 months (81 events)
Bev 3.7 months (104 events)
HR, 0.48 (0.35–0.66); P <.001
from date of randomization(%)
Progression -free survival
75
Cont. maintenance bev+pem (n=128)
Cont. maintenance bev (n=125)
50
25
0
0 3 6 9 12 15
Time (months)
Pts at risk Bev+pem 128 104 67 25 4 0
Bev 125 73 36 13 2 0

42. AVAPERL: OS from induction
100 Bev+pem NR (34 events)
Bev 15.7 m (42 events)
HR, 0.75 (0.47–1.20); P=0.23
Overall survival (% of patients)
75
50
25 Cont. maintenance bev+pem (n=128)
Cont. maintenance bev (n=125)
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Time (months)
Pts at risk Bev+pem 128 127 120 103 56 20 3 0
Bev 125 123 110 96 45 17 2 0
Median follow-up time: 11 months (8 months, excluding induction).
30% of events at the time of analysis for overall survival

44. META-ANÁLISIS

45. Misma quimioterapia
Effects HR (95% CI) p value
Improved PFS 0.75 (0.69-0.81) <.00001
Improved OS 0.92 (0.86-0.99) .03
Soon YY, et al. JCO 2009;27:3277-3283

46. Switch y continuación
Effects HR (95% CI) p value
Improved PFS 0.84 (0.80-0.88) <.0001
Improved OS 0.87 (0.82-0.94) .0003
Switch
Improved PFS 0.71 (0.66-0.77) <.0001
Improved OS 0.86 (0.80-0.93) 0.00046
Continuación
Improved PFS 0.92 (0.87-0.98) 0.007
Improved OS 0.92 (0.77-1.08) 0.33
Behera, et al. ASCO 2011 #7553

47. 13 estudios, incluyendo AVAPERL,
PARAMOUNT, IFCT,…
Effects HR (95% CI)
Improved PFS 0.65 (0.58-0.73)
Improved OS 0.85 (0.80-0.91)
Chouahnia , et al. ASCO 2012; #e18003

49. ¿Quién se beneficia? Basado en respuesta
Edelman 2012

50. ¿Quién se beneficia? Basado en respuesta
EE Respuesta EE Respuesta
HR SLP HR SLP HR SG HR SG
JMEN NR NR 0.61 0.81
PARAMOUNT 0.74 0.48 0.76 0.81
IFCT 0.68 0.44 NR 0.72
(gemcitabina)

51. ¿Quién se beneficia? Según PS
Desde inducción Desde mantenimiento
KPS>80 KPS<80 KPS>80 KPS<80
SG SG SG SG
Brodowitz 25 vs 12 m 10 m ambos 22 vs 8 m 7 vs 7.7 m
brazos
PS=0 PS=1
IFTC 0.65 0.97
(gemcitabina)

52. ¿Qué pacientes son los que no van a llegar a recibir
una segunda línea?
 PS 2-3 después de la primera línea
 Volumen grande de lesiones diana (>7 cm)
 Disminución inferior al 20% con la primera línea
Sun et al; J Thorac Oncol 2010;5:540-5

53. TKI vs PEMETREXED
OS
SLP
Qi et al; Current Med Op&Res 2012;643-650

55. Edelman, J Thorac Oncol 2012;1331-6

57. PARA CONCLUIR…
 Un porcentaje de pacientes no va a recibir
tratamiento de segunda línea por rápido
deterioro/progresión
 El tratº de mantenimiento con quimioterapia ofrece
la posibilidad de mantener un tratº activo hasta la
progresión

58. PARA CONCLUIR…
 Datos: apoyan mantenimiento en swicht y en
continuación
 Incremento en la SLP
 Incremento en SG discreto
 Diferentes opciones
 Mantenimiento: mejor en respondedores?
 Cambio: en pacientes con EE?
 Identificación de pacientes subsidiarios