1. TRANSPLANTASYON
PATOLOJİSİ
Dr. Tahir E. PATIROĞLU

2.  Ksenogreft. Genetik olarak ilişkisiz türler arasında
greft
 Allogreft.Genetik olarak farklı kişiler arasında greft
 İzogreft. Genetik olarak farksız ikizler arasında
greft
 Otogreft. Bir kişinin kendi dokusundan greft

3.  Organ naklinde temel engel atılım olayıdır ve atılım
hücresel ve humoral immünitenin rol oynadığı çok
kompleks bir olaydır.
 Günümüzde başarılı doku nakli immünolojik
araştırmalarında önemli hedeflerden biri atılımı
önlemektir.
 Deri, böbrek, kalp, akciğer, karaciğer, dalak, kemik
iliği ve endokrin organların nakli başarı ile
yapılmaktadır.

4.  Greft atılımı konakçının nakledilen dokuyu yabancı
olarak tanımasına bağlıdır. Böyle bir atılımdan
sorumlu antijenler HLA sistemindekilerdir.
 HLA genleri oldukça pleomorfiktir ve HLA
proteinleri iki kişide (tek yumurta ikizleri hariç) farklı
olacaktır.
 Böylece kişi diğerinin HLA moleküllerini yabancı
(allogeneik) olarak tanıyacak ve reaksiyon
gösterecektir.

5.  Bu reaksiyon bir kişiden diğerine nakledilen doku
atılımının temelidir.
 Atılım reaksiyonu;
 sellüler immün sistem ve
 dolaşan antikorları (humoral immün sistem)
ilgilendiren kompleks bir olaydır.
 Bu iki mekanizma atılımda beraberce rol oynar ve
atılan organda histolojik bulgular meydana getirir.

6. T-Hücre Aracılı Reaksiyonlar
 T hücre aracılığındaki greft atılımı sellüler atılım olarak
bilinir ve iki mekanizmayla olur:
 CD8+ CTLs greft hücre yıkımı ve
 CD4+ helper hücrelerin aktivasyonu ile tetiklenen geciken
hipersensitivite reaksiyonu ile yıkılır.
 Alıcının T hücreleri greftteki antijenleri (allogeneik
antijen veya alloantijen) direkt veya indirekt, iki yolla
tanır:

7. T- Hücresi: Direkt Tanıma
 Direkt yolda, transplant alıcısının T hücreleri greftteki
antijen sunan hücre yüzeyindeki allogeneik (donör)
MHC moleküllerini tanır.
 Donör organdaki dendritik hücrelerin en önemli
immünojen olduğuna inanılır, çünki sadece klas I ve II
molekül eksprese etmez, aynı zamanda ortak uyarıcı
moleküllere (örn. B7-1 ve B7-2) de sahiptir.
 Konakçı T hücreleri dendritik hücrelerle nakledilen
organda veya dendritik hücrelerin lenf nodülüne
drenajla göçünden sonra karşılaşır.

8. T- Hücresi: Direkt Tanıma
 Nakil alıcısının CD4+ ve CD8+ T hücreleri bu reaksiyonla
ilgilidir. CD8+ T hücreleri klas I HLA antijenlerini tanır ve
matür CTLs’e dönüşür.
 Matür CTLs oluştuktan sonra greft dokusunu öldüren
mekanizmalar devreye girer.
 CD4+ helper T-hücre alt grubu allogeneik klas II molekülle
karşılaştıktan sonra TH1 efektör hücre yönünde prolifere ve
diferansiye olur. Aktif CD4+ T hücrelerinden salınan sitokinler,
greft hasarı ile sonuçlanacak şekilde, vasküler permeabiliteyi ve
mononükleer hücrelerin (lenfosit ve monosit) lokal birikimini
artırır, makrofajları aktive eder ve geciken hipersensitivite
reaksiyonu ortaya çıkar.

9. T- Hücresi: İndirekt Tanıma
 Alıcı T lenfositleri, alıcının kendi antijen sunan
hücrelerince sunulduktan sonra greft donörün
antijenlerini tanır. Bu olay greft organdan MHC
moleküllerinin alım ve işlenmesini ilgilendirir.
 Donör dokusundan kaynaklanan peptidler konakçının
kendi MHC molekülleri, diğer yabancı peptidlere benzer
şekilde sunulur. Böylece indirekt yol fizyolojik işleme
ve diğer yabancı antijenlerin (örn., mikrobial) sunumuna
benzer.

10. T- Hücresi: İndirekt Tanıma
 Bu indirekt yol grefte giren ve greft antijenlerini tanıyan
CD4+ T hücrelerini, grefte giren ve konakçının antijen
sunan hücreleri ile birlikte çoğaltır ve sonuçta geciken
tipte hipersensitivite reaksiyonu oluşturur.
 Buna rağmen, CD8+ CTLs indirekt yolda çoğalır, fakat
direkt olarak greft hücresini tanıyıp öldüremez.
 İndirekt yol greft alloantijenlerine karşı antikor
oluşumuna da katılır.

11. Antikorla İlişkili Reaksiyonlar
 Greftteki alloantijenlere karşı antikorlar atılıma aracılık
edecektir. Bu olay humoral atılım olarak bilinir ve iki
formu vardır: 1. hiperakut atılım ve 2. atılım vasküliti.
 Hiperakut atılım, alıcının dolaşımında antidonör
antikorlar varlığında görülür. Böyle antikorlar atılan
böbrek naklinde zaten vardır. Çok doğurmuş kadınlar
fetustan dökülen babaya ait antijene karşı anti-HLA
antikor geliştirebilir. Önceki kan transfüzyonları da
presensitizasyon yapar, çünki platelet ve lökosit HLA
antijenden zengindir.

12. Antikorla İlişkili Reaksiyonlar
 Antidonör antikorlar önceden hazırsa, nakilden hemen
sonra dolaşan antikorlar nakledilen organın vasküler
endotelinde hızla reaksiyona girecek ve birikerek hemen
atılım reaksiyonunu doğuracaktır.
 Kompleman aktivasyonu ile greft damarlarında
tromboz ve greftte iskemik nekroz olacaktır.
 Günümüz çapraz karşılaştırma (cross-matching)
pratiğinde donör hücrelerine karşı alıcının serumu test
edildiğinden, hiperakut atılım önemli klinik problem
yaratmaz.

13. Antikorla İlişkili Reaksiyonlar
 Daha önceden transplantasyon antijenlerine sensitize
olmayan alıcıda donörün klas I ve klas II antijenleri
açığa çıkar.
 Alıcıda oluşan antikorlar değişik mekanizmalarla
(komplemana bağımlı sitotoksisite, iltihap, antikora
bağımlı hücresel sitotoksisite) hasar yapar.
 Atılımda bu antikorların başlangıç hedefi greft
damarlarıdır. Böylece antikora bağımlı veya akut
humoral atılım meydana gelir, genellikle vaskülitle
birliktedir ve bazen atılım vasküliti adını alır.

15.  Sonuçta greft yıkımında üç mekanizma
beraberce etkili olmaktadır:
2. Klas I antijen taşıyan hücrelerin CD8+
sitotoksik T hücrelerince lizisi,
3. CD4+ T hücrelerinin etkisiyle gelişen geciken
hipersensitivite reaksiyonu sonucu makrofaj ve
diğer hücre birikimine bağlı nonspesifik hasar,
4. Sensitize B hücrelerince yapılan antikorlar.

16. Atılım Reaksiyonlarının Morfolojisi
 Greft atılımı genellikle organ biyopsisinin
histolojik görünümü ile derecelendirilir.
 Altta yatan mekanizma ve morfolojiye bakarak
atılım reaksiyonu üç başlık altında
sınıflandırılır:
1. Hiperakut
2. Akut
3. Kronik.

17. Hiperakut Atılım
 Daha önceden vericinin spesifik antijenlerine
karşı oluşan antikorların varlığına bağlıdır.
Genetik olarak ilişkisiz vericiden ilk greftin
verildiği kişiye ikinci greftin verilmesi
durumunda kişide daha hızlı ve daha ağır atılım
reaksiyonu ortaya çıkar - ikinci atılım
reaksiyonu = second set reaction.

18. Hiperakut Atılım
 Genellikle transplantasyondan sonraki dakikalar veya
saatler içinde gelişir ve cerrah tarafından yapılan
anastomozdan sonra greft damarlanmasındaki
görünümle tanınabilir.
 Atılmayan böbrek grefti hemen normal pembe renk
ve normal doku turgoru kazanır ve derhal idrar
salgılar. Hiperakut atılıma uğrayan böbrek hızla
siyanotik, benekli, yumuşak görünüm alır ve sadece
birkaç damla kanlı idrar yapabilir.

19. Hiperakut Atılım
 İkinci atılım reaksiyonunda greft asla vaskülarize
olamaz ve kan dolaşımı bozulur, bu nedenle hücresel
reaksiyon çok azdır.
 Damar duvarında immünoglobulin ve kompleman
birikir ve elektron mikroskobi erken endotel hasarı
ile birlikte fibrin-platelet trombüsü gösterir.
 Arteriol, glomerül ve peritubuler kapillerlerde hızlı
nötrofil birikimi de vardır. Bu erken lezyonlar
vasküler endotel düzeyindeki antijen-antikor
reaksiyonuna bağlıdır.

20. Hiperakut Atılım
 Daha sonra bu değişiklikler yaygın ve şiddetli olur.
Glomerül kapillerlerinde trombotik tıkanma ve arteriol
duvarında fibrinoid nekroz görülür. 24 saat içinde
yaygın tubuler nekroz gelişir ve böbrek herhangi bir
fonksiyon göstermez.
 Daha sonra böbrek korteksi infarktüse gider - beyaz
greft reaksiyonu- ve böyle fonksiyonsuz böbrekler
çıkarılmalıdır.

21. Akut Atılım
 Birinci greft işleminden 2-3 gün sonra
revaskülarizasyon başlar ve 6-7 günde
tamamlanır.
 Yaklaşık 1 hafta sonra greftin derin tabakalarında
ilk atılım bulguları görülür.
 Tüberkülin deri reaksiyonu erken evrelerine
benzer perivenüler mononükleer hücreler birikir.

22. Akut Atılım
 Birikim zamanla şiddetlenir ve greft gros olarak
ödemli görünüm alır.
 9-10 gün sonra damarlarda tromboz, greftte
nekroz ve gevşeme görülür.
 Bütün bu olaylar 11-14 gün içinde tamamlanır ve
birinci atılım reaksiyonu – first set reaction
adını alır.

23. Akut Atılım
 Tedavi edilmeyen alıcıda transplantasyonun günleri
içinde veya immünosupresyonun sonlandırılmasından
aylar veya seneler sonra birden görülebilir.
 Akut greft atılımı sellüler ve humoral immün sistemi
ilgilendiren kombine bir olaydır. Hastada iki
mekanizmadan biri hakim olabilir.
 Histolojik olarak humoral atılım vaskülitle birlikte iken,
sellüler atılım interstisyel mononükleer hücre infiltratı ile
birliktedir.

24. Akut Hücresel Atılım
 Nakilden sonraki ilk aylarda en sıktır.
 Histolojik olarak yaygın interstisyel mononükleer hücre
infiltrasyonu, ödem ve hafif interstisyel kanama olabilir.
Uzun süren vakalarda plazma hücreleri de görülebilir.
 Glomerüler ve peritubuler kapillerler çok sayıda
mononükleer hücre içerir, bunlar tüpleri de invaze eder
ve fokal tubuler nekroz yapar.
 CD8+ hücreler, endotelitis olarak bilinen vasküler
endotel hücre hasarı yapar. Etkilenen damarda endotel
hücreleri şişer ve endotel ve damar duvarı arasında
lenfositler bulunur.

25. Akut hücresel atılım

26. Akut Atılım Vasküliti
 Primer olarak antidonör antikorlara bağlıdır ve bu
nedenle esas bulgu kan damarı hasarıdır. Endotel
hücre nekrozu, duvarda nötrofil infiltrasyonu ve
lümende trombüs oluşumu ile karakterize nekrotizan
vaskülit görülür.
 Damar duvarında immünoglobulin, kompleman ve
fibrin birikir.
 Bu lezyonlar yaygın glomerül nekrozu ve kortikal
infarktüse ilerleyebilir.

27. Akut Atılım Vasküliti
 Vakaların çoğunda vaskülit daha az akuttur ve
prolifere fibroblast, myozit ve köpüklü makrofaja
bağlı belirgin intima kalınlaşması ile karakterizedir .
 Proliferatif vasküler lezyonlar arteriolosklerotik
kalınlaşmayı taklit eder ve vasküler düz kas gelişimini
uyaran sitokinlere bağlı olduğuna inanılır.

28. Akut atılım vasküliti

29. Kronik Atılım
 Yakın zamanlarda akut atılım immünosupressif
tedavi ile önemli derecede kontrol altına alınmıştır ve
kronik atılım önemli sorun olmaya başlamıştır.
 Kronik atılımlı hastada klinik olarak 4-6 ay üzerinde
ilerleyici serum kreatinin seviyesinde yükselme
vardır.
 Kronik atılım glomerül, tüp, interstisyum ve damar
değişiklikleri ile birliktedir.

30. Kronik Atılım
 Vasküler değişiklikler; bilhassa kortikal arterlerde
dens, obliteratif intimal fibrozis şeklindedir.
 Bu vasküler lezyon interstisyel fibrozis ve tubuler
atrofi ile belirlenen renal iskemi ve renal parankimde
büzülme yapar.
 Glomerülde iskemik basitleşme veya hyalinizasyon,
bazal membranda duplikasyon görülür ve olay
kronik transplant glomerülopati adını alır.

31. Kronik atılım

32.  İnterstisyumda plazma
hücresinden zengin
mononükleer hücreler
yanında bol eozinofil lökosit
bulunur.
 Kronik atılımda glomerüller
tamamen normal olabilir
veya tekrarlayan glomerül
hastalığına bağlı bulgular
görülebilir.

33. Greft Yaşamasını Artırma Yöntemleri
 Greft atılımında HLA antijenleri major hedef olduğundan, alıcı
ve verici arasında HLA uygunsuzluğunu minimale indirmek
önemlidir.
 HLA-uyumlu akraba olmayan donörlerde bir veya daha fazla
minor histokompatibilite antijeni vardır. Bunlar HLA kompleksi
ile kodlanan dışında polimorfik proteinlerden kaynaklanan
peptidlerden oluşur. Zayıf veya yavaş şekilde atılım reaksiyonu
uyandırır ve immünosupresyon gerektirir.
 Farksız ikiz vakaları dışında muhtemel HLA eşlemesinin
yapılabildiği bütün kombinasyonlarda immünosupressif tedavi
yapılmalıdır.

34. Greft Yaşamasını Artırma Yöntemleri
 İmmünosupresyon greft yaşamasında önemli faydalar
sağladığı halde, kendine özel riskler de taşır.
 Oportunistik fungal, viral ve diğer infeksiyonlara
duyarlılıkta artım önemlidir.
 Bu hastalarda EBV-bağımlı lenfoma, human
papillomavirusla oluşan epidermoid karsinom ve
Kaposi sarkomu sıklığı artar.

35.  Böbrek dışında karaciğer, kalp akciğer ve
pankreas gibi organlar da nakledilmektedir.
 Kalp ve karaciğer nakli ciddi şekilde hasta olan
kişilerde uygulanmaktadır, nakledilen kalp ve
karaciğer önceki organ büyüklüğünde olup, o
bölgeye büyüklük olarak uyması major önem
taşır.

36. Karaciğer Nakli
 Çocuklarda karaciğer nakli ekstrahepatik biliyer
atrezi, α -1-antitripsin yetmezliği ve Wilson hastalığı
gibi metabolik bozukluklarda yapılırken,
erişkinlerde nonalkolik siroz, primer biliyer siroz,
sklerozan kolanjit ve bazı rezeke edilebilen
neoplazmlarda yapılır.
 HLA kroslaması primer öneme sahip değildir.
 İki atılım kalıbı tanımlanmıştır: Akut ve kronik
atılım.

37. Karaciğer Nakli
 Diğer organlara göre, değişik farklılıkları
vardır:
2. Transplant atılımına daha az duyarlıdır.
3. Verici organın büyüklüğü, özellikle
çocuklarda major öneme sahiptir.
4. İmmünosupressif ilaçların kullanımı, az da
olsa, atılımı önlemede etkilidir.

38. Hemopoetik Hücre Transplantasyonu
 Kemik iliği nakli (KİT) aplastik anemi, bazı
immünyetmezlikler ve bazı nonhematolojik kanser
hastalarının tedavisinde kullanılır.
 Genetik olarak işlenmiş hemopoetik stem
hücrelerin nakli somatik hücre gen tedavisinde
faydalıdır ve bazı ciddi immün yetmezlik
vakalarında değerlidir.
 Kemik iliği naklinin endike olduğu durumların
çoğunda alıcı letal dozda ya malign hücreleri
(lösemi) öldürmek veya uygun yatağı hazırlamak
(aplastik anemi) üzere, radyasyona tabi tutulur.

39. Hemopoetik Hücre Transplantasyonu
 Hemopoetik stem hücreler genellikle kemik iliğinden
alınırken, hemopoetik growth faktör verildikten sonra
periferik kandan da özel yöntemlerle toplanabilir.
 Kemik iliği nakli değişik bulguları ile solid organ
naklinden farklıdır.
 Kemik iliği naklinde üç major problem vardır:
1. graft versus host hastalığı (GVHD)
2. transplant atılımı ve
3. immünyetmezlik.

40. GVHD
 GVHD immünolojik olarak kompetan hücrelerin veya
prekürsorlarının, immünolojik olarak kötürüm hale getirilmiş
alıcıya verilmesi durumunda gelişir.
 GVHD en sık allogeneik kemik iliği naklinde görülür, fakat
lenfoid dokudan zengin solid organ (örn., karaciğer) nakli
veya ışınlanmamış kan naklinden sonra da görülebilir.
 Kemik iliği nakli alıcıları - primer hastalık veya hastalığın
önceden ilaç veya radyasyonla tedavisine bağlı - immün
yetmezlikli kişilerdir.
 Böyle alıcılar allogeneik donörden normal kemik iliği hücresi
aldığı zaman, donör kemik iliği hücrelerinden kaynaklanan
immün kompetan hücreler alıcının HLA antijenlerini yabancı
olarak tanır ve onlara karşı reaksiyon verir.

41. GVHD
 Kemik iliği yerleşiminden 6-15 gün sonra gelişen
hiperakut, 21-80 gün içinde gelişen akut ve 80-100
gün sonra görülen de kronik GVHD adını alır.
 Akut GVHD allogeneik kemik iliği naklinden
sonraki günler-haftalar içinde görülür ve başlıca üç
hedef organda hasar yapar: deri, karaciğer ve barsak.
 Deri tutulumu genellikle ciddi vakalarda generalize
döküntü şeklindedir.
 Küçük safra kanallarının yıkımı sarılık yaparken,
barsakta mukoza ülseri kanlı diyare yapar.

42. GVHD
 Kronik GVHD akut sendromu takip eder veya sessiz ortaya
çıkar.
 Hastalarda yaygın deri hasarı, deri eklerinde yıkım ve
dermiste fibrozis vardır. Değişiklikler sistemik skleroza
benzer.
 Kolestatik sarılıkla uyumlu karaciğer değişiklikleri olabilir.
 Gastrointestinal mukoza hasarı özofagus striktürü yapar.
 İmmün sistem harap haldedir, timus involüsyonu ve lenf
nodüllerinde lenfosit boşalması vardır.
 Bazı hastalarda otoimmünite bulguları gelişir.

43. GVHD
 GVHD’de immün yetmezlik önemli bir bulgudur.
İmmünyetmezlik önceki hastalığın tedavisine bağlı,
greft için myoablatif hazırlama sonrası, alıcı immün
sisteminde yavaş iyileşme veya nakledilen
lenfositlerin konakçı immün sistemine saldırısı
sonrası gelişir.
 Etkilenen kişiler derin immünosupresyonludur ve
kolay infekte olur.
 Değişik organizmler kişiyi etkilediği halde, CMV
infeksiyonu en sıktır. Sitomegalovirusa bağlı
pnömoni fatal komplikasyondur.

44. GVHD
 GVHD donör kemik iliğinin içerdiği T lenfositlere
bağlıdır ve transfüzyondan önce donör T
hücrelerinin boşalması hastalıktan korur.
 Bu protokol karışık bir durumdur: GVHD
düzelmektedir, fakat lösemik hastalarda hastalık
nüksü ve greft yetmezliği sıklığı artmaktadır.
 T hücreleri sadece GVHD’ye aracılık etmez, aynı
zamanda nakledilen ilik stem hücrelerinin yerleşmesi
ve lösemik hücrelerin kontrolü için de gereklidir.

45. GVHD
 Allogeneik kemik iliği nakli atılımından sorumlu
mekanizmalar çok iyi anlaşılamamıştır.
 NK hücreleri ve ışınlanan konakta yaşayan T
hücrelerine bağlıdır. NK hücreleri allogeneik stem
hücrelere karşı etkilidir, çünki stem hücreler self-
MHC klas I moleküllerden yoksundur ve NK
hücrelerine inhibitör sinyal gönderemez.
 Konak T hücreleri greftlenmiş hemopoetik
hücrelerdeki alloantijenlere reaksiyon verir.
 NK hücreleri greftlenmiş hemopoetik hücreleri
tahribe yönlendirilmiştir.