Astım ve koah ilaç farmakolojisi

1. Dr. Serap Dikta Tahtasakalş
Dr. Lütfi Kırdar E itim ve Ara tırmağ ş
Hastanesi Gö üs Hastalıkları Klini iğ ğ

2.  Beta2 agonistler
 Kortikosteroidler
 Antikolinerjikler
 Teofilinler, Fosfodiesteraz 4 inh
 Lökotrien antagonistleri(LTA)
 Anti IGE

3.  Bronkodilatör amaçlı olarak sadece selektif B2-
agonistler kullanılır.
 B2 agonistler havayolları düz kas hücreleri
yüzeyindeki B2 reseptörlerini direkt olarak
stimüle ederler. Reseptörün aktive olmasıyla
hücre içi kalsiyum düzeyini dü ürme yönündeş
intrasellüler mekanizmalar ba larş

4.  B2 reseptörlerin agonistlerle uyarılması,
stimülatör G protein(Gs) aracılı ıyla adenilğ
siklaz enzimini aktive eder,
 Adenil siklaz ATP’nin cAMP’ye dönü ümünüş
sa larğ
 cAMP, düz kas hücrelerinde hedef proteinleri
fosforilleyerek relaksayon ya da bd.a neden
olan protein kinazı(PKA) aktive eder

5.  Hücre içi Ca iyonu dı arı atılır ve ER gibi depolaraş
gönderilir , Ca konsantrasyonu dü erş
 Fosfoinozid hidrolizinde inhibisyon
 Miyozin hafif zincir kinaz (MLCK) inhibe olur
 Kalsiyum-aktive eden potasyum kanalları (Kca) nın
açılması ile düz kas hücreleri repolarize olur, hücre
içi depolarda Ca birikimi olur, bronkodilatasyon
meydana gelir
*Havayollarında B2’ler düz kas hücreleri dı ında daş
bulunduklarından bd dı ındaş da etkileri ortaya
çıkar

8. Havayollarında B2 adrenerjik agonistlerin
etkileri
 Havayolları düz kaslarında relaksasyon
 Mast hücre mediatör salınımında inhibisyon
(stabilizatör)
 Plazma eksudasyonu ve havayolu ödeminde
inhibisyon
 Mukosilyer klirenste artış
 Mukus sekresyonunda artış
 Kolinerjik transmisyonda azalma, Ach salınımında
inhibisyon
 Öksürükte azalma

9.  Formoterol ve salmeterol, B2’ler için güçlü ve
seçici agonistlerdir.
 Salmeterol lipofilik oldu u için önce hücreğ
membranı lipid tabakasına yerle ir, sonraş
membran translokasyonu gerçekle ir. Bu dolaylış
ba lanma nedeniyle etki ba langıcı geç olur.ğ ş
(kısmi agonist)
 Formoterol ise orta derecede lipofiliktir. O da
memb.da birikir ancak etki ba langıcı dahaş
hızlıdır.(*tam agonist)

10.  Salbutamol, hidrofilik yapıdadır. Hücre memb.ı
içinde birikmeden B2 res.lerle do rudanğ
etkile erek dakikalar içinde etki gösterirş

12.  Uzun etkili beta 2 agonistler KOAH da ve astım da
tercih edilir. Fakat hava yolu inflamasyonu üzerinde
etkin olmadıkları için astımda monotrapi olarak
kullanılmazlar.
 Sürekli beta2 agonist kullanımı reseptörlerde
down regülasyon olu turarak toleransa yolş
açabilir.ks ler beta 2 agonistlere kar ı toleransş
geli imini beta reseptör dansitesinde azalmayış
sa layarak engelleyebilir.ğ

13.  Uzun etkili oral beta agonistlerin bronkodilatör
etkileri yava ba lar, inhale tedaviden dahaş ş
fazla sistemik y.e. leri vardır. Uzun süreli
kullanımları tercih edilmez, çünkü inhaler
beta2 agonistler ile klinik etkinlik farkı yoktur.

14.  ndacaterol, carmoterol ve milveterolle ilgiliİ
çalı malar devam etmektedir.ş

15. KISA
ETKİLİ
Terbutalin Bricanyl
Bricanyl
ÖDİ
KTİ
250mcg
250mcg
Salbutamol Ventolin
Ventolin
Ventodisk
Salbutol
Nebül
ÖDİ
KTİ
ÖDİ
2.5mg
100mcg
200-400mcg
100mcg
UZUN
ETKİLİ
Salmeterol Serevent
Serevent
Astmerol
Astmerol
ÖDİ
KTİ
ÖDİ
KTİ
25-50mcg
50mcg
25mcg
50mcg
Formeterol Foradil
Foradil
Oxis
ÖDİ
KTİ
KTİ
12mcg
12mcg
9mcg

16.  nhaler B2 agonistler oral formlara göre daha azİ
sistemik y.e gösterirler
 Iskelet kasları B2 reseptörlerin uyarımı tremor*
 Kardiyak yan etkiler
 Kan ekeri ve HDL kol. de artış ş
 Pulmoner vazodilatasyona ba lı vğ entilasyon /
perfüzyon uyumsuzlu uğ ve buna ba lığ hipoksemi
geli ebilir. PaO2 5-10 mmHg dü er ama bunun klinikş ş
önemi yoktur. (KOAH da önemli olabilir, bu durumu
önlemek için yüksek doz B2 kullanımında ek olarak O2
vermek gerekir)
 Huzursuzluk, anksiyete
 Hipokalemi (iskelet kasları beta2 res. stimülasyonu ile
potasyum alımı üzerine direkt etki. le olu ur.İ ş
nhalasyon tedavisinde çok beklenmez)İ

17.  Sinüzal ta ikardi, çarpıntı (atrial beta2 res.eş
etki)
 Kardiak out-put artı ış
 Sistolik tansiyonda artış
 Sistemik vasküler rezistansta azalma
 Ventriküler yada supraventriküler prematüre
atım olabilir, aritmi
 Ta ikardi ve çarpıntı,ş tolerans geli mesiş
nedeniyle ilaca devam edildi inde zamanlağ
azalarak kaybolur

18.  Çok güçlü anti-inflamatuar
 mmünsüpresif, antiallerjikİ
 Nötrofil hareket ve migrasyonunu de i tirdi i,ğ ş ğ
böylece antiinflamatuar etkilerinin
belirginle ti i dü ünülmektedir. Bu etkiler IL-ş ğ ş
8’in KS.lerle baskılanmasına ba lıdır.ğ

19.  KS ler adrenal korteksten salgılanan
kolesterolden sentezlenir.
 ki ana gruba ayrılırlar;İ
 Mineralokortikoidler (sıvı-elkt dengesi)
 Glukokortikoidler (hava yolu inflamasyonu ve
bron reaktivitesini azaltma, allerjene geçş
yanıtı inhibe etme, atak sıklı ını azaltma, havağ
yolunun yeniden yapılanmasını sa lama, astımğ
atak sıklı ı ve iddetini azaltma)ğ ş

20. Etki mekanizması;
 Gulukokortikoidler hedef hücrelere pasif difüzyon
ile girer, sitoplazmada bulunun glukokortikoid
reseptörlerine ba lanır.ğ
 Olu anş steroid-reseptör komplexi nükleusa
aktarılır.
 Hücre nükleusunda bu komplex glukokortikoid
reseptörlerine ba lanarak gen transkripsiyonunuğ
azaltan veya arttıran olayları ba latır.ş
 Birçok inflamatuar ve yapısal hücre genlerini
etkileyerek gen transkripsiyonuna ba lı olu anğ ş
birçok sitokin ve protein sentezini azaltarak güçlü
immünsüpresif ve antiinflamatuar etki gösterirler.

21.  Akut ve kronik inflamasyonu suprese eder
 Havayolunda inflamatuar hücrelerin toplanmasını
önleyerek inflamasyonu baskılar
 Lipomodulin olu umunu takiben LT olu umunuş ş
engeller veya azaltır.
 Epitel hücrelerinin restorasyonunu sa larğ
 Kapiller sızıntıyı önleyerek, havayolunda ödem
geli mesini engellerş
 B2-res.nin B2-agonistlere kar ı toleransş
geli mesini önler, dolayısıyla B2-agonistlerinş
etkinli ini arttırırğ
 Mukus sekresyonunu azaltarak havayollarında
mukus birikimini önler

22. Klinik etkileri;
 Yakınmalar azalır (nd,öksürük,gece uyanma)
 Semptom giderici b2 agonist kullanımı azalır
 Oral KS kullanımını gerektirecek ataklar azalır
 Hastaneye yatma gereksinimi azalır
 Astım morbidite/mortalitesi azalır
Fonksiyonlara etki;
 PEF de erleri artar, günlük PEF de i kenli iğ ğ ş ğ
azalır,FEV1 beklenen de ere kadarğ
yükselebilir,bron a ırı duyarlılı ı azalırş ş ğ

23. Sistemik ks;
 Hidrokortizon
 Prednizolon (ye az, kısa ömürlü)
 Metil prednizolon
 Prednizon (ye az, kısa ömürlü)

24.  Hipertansiyon
 Osteopopoz
 Diyabet
 Cushing sendomu
 Peptik ülser
 mmunsupresyonİ
 Tekrarlayan
infeksiyonlar
 Kas zayıflı ığ
 Miyopati
 Hipokalemi,
hiperglisemi
 Yara iyile mesindeş
gecikme
 Glokom
 Davranı de i ikli iş ğ ş ğ
 Geli me gerili iş ğ
 katarakt
 Pankreatit
 hipoadrenalizm
 Aasküler nekroz
 Sıvı retansiyonu,kilo
alma

25. Lokal etkiler
 Ses kısıklı ığ
 Öksürük
 Orofarinkste kandida
enfeksiyonu
 Dental erezyonlar
Sistemik etkiler
 Adrenal bezin
baskılanması
 Büyümenin
baskılanması
 Osteoporoz
 Katarakt
 Glokom
 Metabolik bozukluklar
( eker/lipit met.)ş
 Psikiyatrik bozukluklar

27.  Solunum sist.inde baskın OSS parasempatik
sistemdir.
 N.vagusun lifleri havayolları ile beraber
ilerleyerek peribron iyal gangliyonlardaş
sinaps yapar. Gangliyonlardan çıkan vagus
sinirleri havayolları düz kaslarını, submukozal
mukus bezlerini ve damarları innerve eder

28.  3 tip muskarinik reseptör bulunur
 M1 :Peribron iyal parasemp. gangliyonlardaş
lokalizedir, parasemp. iletiyi kolayla tırırş
 M2 :Kolinerjik sinir uçlarında lokalizedir, Ach
salıverilmesini inhibe eder(geri alım inhibitör
res.ü, otores)
 M3 :Havayolu düz kas hücreleri ve submukozal
bezlerde lokalizedir, bronkokonst. ve
hipersekresyona neden olur

30.  Antikolinerjikler muskarinik reseptörlerin
spesifik antagonistleridir, bu reseptörleri bloke
ederek bronkodilatör etki gösterirler

31.  Muskarinik reseptörleri seçici olmadan bloke
ederek bronkodilatasyon sa larğ
 Kısa etkilidir
 Etkisi 5-30 dk.da ba lar, 60-120 dk.da enş
yüksek seviyeye ula ır, 4-8 st sürerş

32.  Tüm muskarinik reseptörlere e it ekildeş ş
ba lanır. Fakat M2 res.den hızla ayrılırken,ğ M3
ve M1 res.den çok yavaş ayrılır; kuvvetli
bronkodilatör etki yapar
 Uzun etkilidir
 Alındıktan sonraki 1 st içinde etkisi ba lar, 90-ş
120 dk içinde pik yapar, etkisi 24 st.ten uzun
sürer

33.  Aclidinium bromide
 Glycopyronium bromide
 Daratropium bromide
 Dexpironium
üzerinde çalı ılan yeni muskarinik antagonistlerş

34.  Zayıf absorbe oldukları için y.e.leri azdır
 pratropium brİ
• En sık a ızda metalik acı tat ve a ız kurulu u olur,ğ ğ ğ
ilacın kesilmesini gerektirmez
• Prostatizm nadirdir
• Bazen kuru öksürük olabilir
• Ya lı hastalarda nebülizasyon sırasında göze temasş
ederek glokoma neden olabilir veya artırabilir
• Nadiren bronkokonst. olu abilirş

35.  Tiotropium Br
• yi tolere edilir, sürekli kullanıldıklarındaİ
etkinliklerinde azalma olmaz
• Tek yan etkisi geçici a ız kurumasıdırğ
• laca ba lı bronkokonst. bildirilmemi tirİ ğ ş

36. TEOFİLİN (1,3-dimethylxanthine)
 Metilksantindir
 Y.e.leri fazla, bronkodil etkinli i B2’lerden çokğ
az oldu u için son zamanlarda daha azğ
kullanılmaktadır

37.  Silyer vuru frekansını hızlandırır
 Mukosilyer klirensi artırır
 Antiinflamatuar etkili
 Diyafram yorgunlu unu önleyici etkileri vardırğ
 Diürezi ve kalp hızını artırıcı etkileri ile
solunum dürtüsünü uyarır

38. Teofilin tuzu olan aminofilin iv uygulandı ındağ
 Pulm. vasküler direnç, pulm. arteryel basınç, sağ
ve sol ventrikül diyastol sonu basınçları dü erş
 Oksijen saturasyonunda de i iklik olmadanğ ş
kardiyak output artar.
 Sa ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu düzenleyiciğ
etkisi de vardır

39.  Nonselektif fosfodiesteraz inhibisyonu yaparak
bronkodilatör etki gösterir
 Adenozin res. antagonizması sonucunda, kardiyak
aritmilere neden oldu u dü ünülürğ ş
 Antiinflamatuar etkili IL-10 salınımında artış
 Katekolamin(epinefrin) salınımında stimülasyon
 Medyatör inhibisyonu (TNF-alfa, PG.ler)
 ntrasellüler Ca salınımında inhibisyonİ
 Nükleer translokasyon inhibisyonu
 Apopitoziste artı ,ş
 Histondeasetilaz aktivasyonunda artı (KSş
etkinli inde artı )ğ ş

40.  Yava salınımlı preperatlarda sabit plazmaş
konsantrasyonuna 12-24st.te ula ılırş
 Terapötik etki plazmada 10-20 mg/L
arasındadır
 Bd dı ındaki etkilerinin bir kısmı 10 mg/Lş
altında görülebilir

41.  Teofilin hızlı ve tam olarak absorbe edilir
 Teofiline kar ı Bd yanıt, ki iler arasında farklılıkş ş
gösterir. En önemli nedeni ki iler arasındakiş
klirens farklılı ıdırğ
 Kc.de sitokrom P-450 enzim sistemiyle metabolize
olması, klirens farklılı ına yol açabilirğ
 Teofilin dozunun hastaya göre belirlenmesi
uygundur
 En sa lıklı yöntem yava salınımlı prep.ınğ ş
kullanımında, son dozdan 4 st sonra plazma
konsantrasyonunu ölçmektir

42. KL RENS ARTIRANLARİ İ
(YÜKSEK DOZ GEREK R)İ KL RENS AZALTANLARİ İ
(DÜ ÜK DOZ GEREK R)Ş İ
 Çocukluk ça ı (1-16 ya )ğ ş
 Enzim indüksiyonu
(rifampisin, fenobarbital,
antikonvülzan, ethanol)
 Sigara
 Alkol
 Yüksek protein, dü ükş
karbonhidratlı diyet
 Mangalda pi mi etş ş
 leri yaİ ş
 Arteryel hipoksemi
 Respiratuar asidozis
 Enzim inhibisyonu
(simetidin, eritromisin,
siprofloksasin, allopurinol,
ketokonazol, zileuton,
zafirlukast)
 KKY
 Kc sirozu
 Pnömoni
 Viral hepatit
 Viral infeksiyonlar ve
a ılamaş
 Yüksek karbonhidratlı
diyet,naturel ilaçlar

43. Teofilin KOAH’lı hastalarda;
 FEV1’de düzelme olmaksızın akc
fonksiyonlarını düzeltir, dispneyi azaltır
 Egzersiz performansını artırır
 Nokturnal semptomları azaltmakta etkindir,
uyku kalitesini artırarak nokturnal O2
saturasyonunu düzeltir
 Ya am kalitesinde belirgin artı yaparş ş

44.  En erken görülenler bulantı, kusmadır.
 Midede yanma, abdominal rahatsızlık, gö üsteğ
yanma, ba a rısı (terapötik seviyede deş ğ
görülebilir)
 Aritmiler, konvülsif nöbetler, anksiyete,
huzursuzluk, uykusuzluk, titreme, diürez,
hipotansiyon
 Atriyal ve ventriküler aritmiler hayatı tehdit
edici iddette olabilirş

45.  Cilomilast , Roflumilast
 oral yol ile kulanılır
 hücre içi CAMP yi arttırırlar
Cilomilast;
 Teofiline göre daha etkili ve yanetkisi daha az.
 yarılanma ömrü 8 saat
 Günde 2 kez 15 mg
 En sık ye;b-k, ishal, ba a rısı, ba dönmesidir.ş ğ ş
 Kalp hızı ve kontraktiliteyi etkilemez

46. Roflumilast ;
 Cilomilasttan 100 kat daha güçlüdür, oral günde
tek doz 500 mikr.gr
 Yarılanma ömrü 15 saat
 Kalp ve kan basıncı üzerine etkisi yok, aritmi
yapmaz
 Astım ve KOAH çalı malarında FEV1 düzeyiniş
anlamlı derecede arttırmış.

47.  LT’ ler alerjik inflamasyonda rol alan güçlü
biyolojik etkileri olan mediatörlerdir.
 Mast h, makrofajlar, monosit,eozinofil ve bazofil
gibi astım patogenezinde rolleri olan birçok
inlamatuar h tarafından salınır
 Ara idonik asidin(hücre membranında bulunanş
ya asidi) 5-lipooksijenaz enzim yoluylağ
yıkılmasıyla olu urş

48. Lökotienlerin etkileri;
 Düz kas hücrelerinde spazm
 Vasküler geçirgenlikte artış
 Mukus üretiminde artış
 Mukosilier transportta azalma
 nflamatuar h infiltrasyonuİ
 Epitel hasarı
 Bazal memran kalınla masış
 Bron düz kası hiperplazisiş
 Kollojen birikimi

49.  LTC4, LTD4, LTE4 ;sisteinil LT ‘ler(Cyst-LT)
 2 grup LT res. ü var;
 LTB4 res.leri
 Cyst-LT res.leri

50. 1) Enzim inhibitörleri;
a:5-lipooksijenaz inh.(Zileuton,Genleuton)
b:FLAP(5-lipooksijenaz aktive edici protein) inh
(Quiflapon ve MK886 kodlu preperatlar)
2) Reseptör blokerleri (Cyst-LT res.ant)
Cyst-LT veya LTB4 res. nü bloke ederler
(Montelukast, Zafirlukast,Pranlukast vs)

51.  Bronkodilatasyon
 Öksürük ba ta olmak üzere semptom azaltıcış
etki
 Pulmoner fonk arttırıcı etki (FEV1 %5-15)
 Alevlenmeleri azaltıcı etki
 nflamasyonu, remodelingi azaltıcı etkiİ

52.  Hafif persistan astımı olan eri kin hastalardaş
alternatif tedavi olarak
 Aspirine duyarlı astımlılarda inhaler
sterodilere ek olarak kullanılabilir
 Orta persistan astımda ve daha ileri evrede tek
ba ına kullanılmaz ancak tedaviye eklenmesiş
orta ve a ır persistan astımda inhaler steroidğ
dozunun azaltılmasını sa layabilirğ
 Egzersiz astımında egzersiz öncesi

53.  Montelukastın en sık ye si ba a rısı, karın a rısı,ş ğ ğ
öksürük
 Zafirlukastın en sık ye leri; ba a rısı, halsizlik,ş ğ
infeksiyon, ishaldir. Farenjit, rinit,flush send
öksürük de görülebilir.
 Zileuton ;ba a rısı, dispne, nonspesifik a rı,ş ğ ğ
halsizlik, abdominal a rığ
 Churg-strauss sendromu gibi bazı sistemik
eozinofili olguları bildirilmiş.

54.  Anti IgE antikoru; IgE’nin yüksek afiniteli
reseptörüne ba lanma yerine kar ı geli tirilmiğ ş ş ş
rekombine monoklonal antikordur.
 Bu antkorlar IgE reseptörlerine de il, serumdakiğ
serbest IgE molekülüne ba lanarak dola ımdağ ş
küçük komplexler olu turur ve retiküloendotelialş
sistemde tutunarak yok edilir. Serum IgE düzeyi
dü er.ş

55.  V uygulamalarda en erken 5 dk da, subcutanİ
uygulamalarda ise 24 saat içinde IgEde azalma
görülür.
 Tek uygulama ile IgE de azalma 4-6 hafta sürer

56. Anti-IgE endikasyonları;
*Hastanın 12 ya üstünde olmasış
*Allerjik do ada en az 1 yıldır orta-a ır iddetliğ ğ ş
sürekli astımın olması
*Yüksek doz KS ve oral steroidle kontrolİ
edilebilen a ır persistan astımlarğ
* KS, uzun etkili B2, LTA ile semptomları kontrolİ
altına alınamayan orta-a ır persistan astımdağ
*Serum IgE düzeyi 30-700 IU/ml olması
*Hastanın 150 kg üstü olmaması
*Deri testi ve spesifik IgE ölçümü ile allerjen
duyarlılı ının gösterilmesiğ

57. Yan etkiler;
 Anaflaksi ve epitelyal veya solid organ kanser
geli me riskiş
 Üst sol yolu viral enf, sinüzit, nazofarenjit
faringolaringeal a rı, öksürük, ba a rısı, ishal,ğ ş ğ
kusma, enjeksiyon yerinde a rı..ğ

58.  Havayolu sinirleri, mast hücreleri ve di erğ
inflamatuar hücrelerde klor kanallarının bloke
eder,
 Trakea ve bron mukozası ve üst sol. yollarış
mukozasında bulunan mukozal mast
hücrelerinde CAMP düzeyini arttırarak Ca
giri ini inhibe etmek suretiyle stoplazmaş
memranını stabilize eder,
 Bronkokonstriktör ve proinflamatuar
otokoidlerin (hist.LT ler) salınımını inh eder

59.  Di er yerlerdeki mast hücrelerini etkilemez,ğ
lokal antiinflamatuar etki yaparlar.
 Mukozal inflamasyonu azaltır,
 Bbronkodilatör etki gösterezler.

60. Endikasyonları;
 Egzersize ba lı geli en bronkospazmdanğ ş
koruyucu olarak kullanılır
 Alerjen maruziyetine veya so uk havaya ba lığ ğ
geli en bronkospazmda koruyucu olarakş
 Astmatik öksürükte
 Allerjik rinokonjunktivit tedavisinde
 ACE inh ile olu an öksürükteş

61. Kromolin sodyum
 Profilaktik olarak günde 4 kez 20-40 mg
 En sık y.e. generalize ve lokal dermatitdir
 Y.e. az, çocuklarda tercih edilebilir
Nedokromil sodyum
 Daha fazla antialerjik ve antiinflamatuar etkili
 Profilakside inhalasyonla günde 2-4 kez 4 mg

62. TNF-alfa inhibitörleri;
 nfiliximab, adalimumab, Etanerceptİ
 Astım inflamasyonunda T-lenfositlr aktif rol alır.
 BAL da TNF-alfa artı ış saptanmı .ş
 Anti-TNF-alfa antikorları T-lenfositlere ba lanırğ
ve aktive olmu T-lenfositlerin apoptozisineş
neden olarak antiinf. özellik gösterir.

63.  KOAH lı hastada artmı TNF düzeyleri, iskeletş
kaslarında apoptozise neden olarak kas kütlesi
kaybına neden olur. Ka ektikş KOAH ‘lılarda TNF-alfa
düzeyinin daha yüksek old. gösterilmi .ş
 nfiliximab ve Etanerceptinİ KOAH da antiinflamatuar
etkinlik gösterece i dü ünülmekte.ğ ş
 Bu ilaçların ; antikor geli mesi ve enjeksiyonlarınş
tekrarlanma gereklili i nedeniyle uzun süreli kullanımığ
kısıtlıdır.

64. Sabrınız için te ekkürler.ş