1. KRONİK İLTİHAP
Dr. Tahir E. PATIROĞLU

2. Akut iltihap dört şekilden biri ile sonlanır:
Tam rezolüsyon (doku hasarı az ve
rejenerasyon yeteneği yüksek)
Bağ dokusu replasmanı (fibrozis) ile
iyileşme (rejenerasyon yeteneği az veya
aşırı fibrin birikimi organizasyonu)
Abse oluşumu (bazı bakteryel ve fungal
infeksiyonlarda)
Kronik iltihaba ilerleme.

3. Kronik İltihap
Kronik iltihap, aktif iltihap, doku hasarı ve iyileşme
olaylarının birlikte görüldüğü uzun süreli (haftalar-aylar-
yıllar) bir iltihaptır. Vasküler değişiklikler, ödem, nötrofil
hakimiyetli infiltrasyonla karakterize akut iltihabın aksine,
kronik iltihapta aşağıdaki bulgular görülür:
 Makrofaj, lenfosit ve plazma hücrelerini içeren mononükleer
hücre infiltrasyonu
 Büyük oranda iltihabi hücre ürünleri ile oluşturulan doku
yıkımı
 Yeni damar proliferasyonu (anjiogenez) ve fibrozisi içeren
onarım.

5. Doku yıkımı
Fibrozis Mononükleer
infiltrasyon

9. Kronik İltihap
Akut iltihap kronik iltihaba ilerleyebilir. Bu geçiş hasar
yapıcı etkenin devamı veya normal iyileşme
sürecindeki bozukluğa bağlıdır.
Örneğin, duodenum peptik ülseri akut iltihap olarak
başlar ve rezolüsyonun erken evreleri takip eder.
Ancak duodenal epitelin tekrarlayan hasarları bu
süreci durdurur ve akut ve kronik iltihabın beraberce
bulunuşu ile karakterize iltihabi lezyon ortaya çıkar.
Bazı hasar şekillerinde (örn., viral infeksiyon) cevap
başlangıçtan itibaren kronik iltihap şeklindedir.

10. Kronik İltihap
Kronik iltihap aşağıdaki durumlarda ortaya
çıkar (1):
 Yok edilmesi zor mikropların yaptığı inatçı
infeksiyonlar. Bunlar mikobakteri, Treponema
pallidum (sifiliz etkeni), belirli virus ve mantarları
içerir. Bunların tümü inatçı infeksiyon yapmaya
meyillidir ve T-lenfosit ilişkili geciken tipte immün
cevap oluşturur. Viral infeksiyonların çoğu lenfosit
ve makrofajdan zengin kronik iltihabi reaksiyon
oluşturur.

11. Kronik İltihap
Kronik iltihap aşağıdaki durumlarda ortaya
çıkar (2):
 İmmün kaynaklı iltihabi hastalıklar (hipersensitivite hastalıkları).
Bazı durumlarda kişinin kendi dokularına karşı gelişen immün
reaksiyonlar otoimmün hastalıklara yol açar. Bu hastalıklarda
otoantijenler kronik doku hasarı ve iltihap oluşturacak immün
reaksiyon doğurur. Romatoid artrit ve iltihabi barsak hastalığı
otoimmünitenin rol aldığı önemli hastalıklardandır. Çevre ajanlarına
karşı immün cevap allerjik hastalıklardan biri olan bronşiyal astıma
neden olur. İmmün hastalıklar mikst akut ve kronik iltihap bulgusu
gösterir ve tekrarlayan iltihap ataklarına bağlıdır.

12. Kronik İltihap
Kronik iltihap aşağıdaki durumlarda
ortaya çıkar (3):
 Potansiyel toksik ajanlara uzun süre maruz
kalma. Örnekler; akciğerde kronik iltihabi
cevaba neden olan, parçalanamayan silika
partikülleri gibi ekzojen maddelere bağlı
silikozis ve kronik olarak yüksek plazma
lipid komponenti gibi endojen ajana bağlı
ateroskleroz gelişimidir.

13. Kronik İltihabi Hücreler ve
Mediatörleri
Kronik iltihabın temel bulgusu ısrarcı
oluşudur ve iltihap bölgesinde biriken
ve aktifleşen hücrelerin kompleks
etkileşimlerine bağlıdır.
Kronik iltihabi reaksiyonların
patogenezini anlamak için bu hücreleri,
biyolojik cevap ve fonksiyonlarını
anlamak gerekir.

14. Makrofaj
Kronik iltihabın baskın hücreleridir, dolaşan kan
monositlerinin dolaşımdan dokuya göçmesi sonrası
doku hücreleri olarak görülür.
Doku makrofajları bağ dokusunda diffüz olarak veya
karaciğer (Kupffer hücresi), dalak ve lenf nodülü
(sinus histiositi, dendritik hücre), santral sinir sistemi
(mikroglia), akciğer (alveolar makrofaj) ve deri
(Langerhans hücresi) gibi organlarda kümeler halinde
bulunur.
Makrofajlar kemik iliği orijinli hücrelerden oluşur ve
doku monosit/makrofajları mononükleer fagositik
sistemin (MFS) bir parçasıdır (önceleri RES olarak
bilinirdi).

15. Makrofaj
Dokulardaki makrofajlar partiküllü materyel, mikrop,
yaşlanan hücreler için filtre gibi davranırken, zararlı
uyaranlara adaptif immün sistemi (T ve B lenfosit)
harekete geçiren özel komponent olarak da davranır.
Kandaki monositlerin yarılanma ömrü yaklaşık 1
gündür, akut iltihabın başlamasından 24-48 saat
sonra, adezyon molekülleri ve kemotaktik faktörlerin
etkisinde, hasar bölgesine göçmeye başlar.
Monositler ekstravasküler dokuya ulaştığı zaman,
daha büyük makrofajlara dönüşür, yarılanma ömrü
daha uzun olur ve kan monositlerinden daha fazla
fagositoz yeteneği kazanır.

16. Makrofaj
Makrofajlar aktive olduğu zaman, hücre büyüklüğü
artar, lizozomal enzim içeriği artar, metabolizma daha
aktif hale gelir, fagosite ettiği organizmleri öldürme
yeteneği artar.
Işık mikroskobunda aktif makrofaj büyük, yassı ve
pembedir (H&E boyamasında), bu görünüm skuamöz
epitel hücresine benzer ve bazan epiteloid hücre
olarak isimlendirilir.
Aktivasyon sinyalleri bakteryel endotoksin ve diğer
mikrobik ürünler, sensitize T hücrelerinden salınan
sitokinler (özellikle IFN-γ), akut iltihapta oluşan
değişik mediatörler ve fibronektin gibi ECM
proteinleridir.

17. Makrofaj
Aktivasyondan sonra makrofajlar çok sayıda biyolojik
olarak aktif ürün salar ve kontrol edilmezlerse, bu
ürünler kronik iltihabın karakteristiği olan doku hasarı
ve fibrozis oluşturur. Bu ürünler:
 Asit ve nötral protazlar. Nötral proteaz akut iltihabın doku
hasarı mediatörüdür. Plazminojen aktivatör gibi diğer
enzimler proinflamatuvar maddelerin oluşumunu artırır.
 Reaktif oksijen ürünleri ve NO
 AA metabolitleri (eikosanoidler)
 Sitokinler. IL-1 ve TNF, bir grup büyüme faktörleri ile düz
kas hücresi ve fibroblast proliferasyonu ile ECM yapımını
etkiler.

18. Kronik iltihapta aktif makrofajların
rolü. Makrofajlar bakteryel
endotoksin gibi immünolojik olmayan
uyarılar veya immün aktif T
lenfositten salınan, özellikle
interferon-γ (IFN-γ) gibi sitokinlerle
aktive olur.
AA, Arakidonik asit; PDGF, platelet kaynaklı büyüme
faktörü; FGF, fibroblast büyüme faktörü; TGF-β,
transforming büyüme faktörü β.

19. Makrofaj
Makrofajlar kronik iltihabın primadonnasıdır
ve biyolojik olarak aktif çok sayıda ürün
yaptıklarından, santral lokalizasyondadır.
Makrofaj ürünleri diğer hücreler, ekstrasellüler
matriks komponentleri (fibronektin), serum
(kompleman) ve ekzojen ajanların etkisi ile
regüle (artar veya azalır) edilmektedir.

20. Makrofaj
Başlatan uyaran yok edildiğinde iltihabi cevap
yavaşlar, sonuçta makrofajlar ölür veya lenfatiklere
girer.
Ancak kronik iltihap odağında makrofajlar birikimi
kalıcıdır ve makrofajlar prolifere olabilir.
Lenfosit kaynaklı kemokin ve diğer mediatörlerin
salımı, iltihap bölgesinde makrofajların birikimi ve
veya hareketsiz kalmasında önemli mekanizmadır.
IFN-γ makrofajları dev hücre adını alan büyük
multinükleer hücre oluşumuna yönlendirir.

21. Makrofaj
Sistem kanda veya organlarda sekestre halde
bulunan istenmeyen materyelin fagositozunu
üstlenir. Bu grupta bozulmuş veya hasara
uğramış eritrosit, lökosit, platelet,
koagulasyon ürünleri, antijen-antikor
kompleksi, bazı doğuştan metabolizma hatası
vakalarında (depo hastalıkları) vücutta
sentezlenen kompleks lipid ve karbonhidratlar
yer alır.

22. Lenfositler
Lenfositler herhangi spesifik immün uyarı
(örn., infeksiyon) ve immün olmayan iltihapta
(örn., infarktüs veya doku travması) mobilize
olur.
T ve B lenfositler diğer lökositlerde olduğu
gibi, bazı adezyon molekülleri ve kemokinleri
kullanarak iltihap bölgesine göçer.
Lenfosit ve makrofajlar karşılıklı etkileşir ve
bu etkileşimler kronik iltihapta önemli rol
oynar.

23. Lenfositler
Makrofajlar T hücrelerine antijen sunarak
membran moleküllerini (kostimülatör adını
alır) açığa çıkarır ve T hücre cevabını
uyaracak sitokin (özellikle IL-12) yapar.
Aktif T lenfositler, makrofaj için kuvvetli
aktivatör olan, IFN-γ gibi sitokinler üreterek
daha fazla antijen sunumu ve sitokin salımına
katkıda bulunur. Sonuçta kronik iltihabi
devam ettiren hücresel reaksiyon siklusu
devam eder.

24. Lenfositler
Aktif B hücrelerinden plazma hücresi gelişir ve iltihap
bölgesindeki antijenlere veya değişen doku
komponentlerine karşı antikor oluşturur.
Bazı güçlü kronik iltihabi reaksiyonlarda, lenfoid
organ, lenf nodülü ve hatta iyi oluşmuş germinal
merkez içeren lenfosit, antijen sunan hücre ve
plazma hücresi birikimi olabilir.
Lenfoid organogenezisin bu formu, uzun süren
romatoid artritli hastaların sinovyasında sıklıkla
görülür.

25. Kronik iltihapta makrofaj-lenfosit etkileşimi. Aktif lenfosit ve makrofajlar birbirini
uyarır ve her iki hücre de diğer hücreleri etkileyen iltihabi mediatör salar.
IFN-γ, interferon-γ; IL-1, interlökin 1; TNF, tümör nekroz faktör.

26. Lenfositler
Lenfositler histolojik kesitlerde nötrofillerden
daha küçüktür, sitoplazma çok dardır ve
hemen tamamen nukleustan ibarettir.
Kronik iltihapta dokuda çok sayıda bulunur.
Sifiliz ve değişik viral ensefalit tiplerinde ve
tüberküloz lezyonu periferinde belirgindir.
Karaciğer sirozunda portal yerleşim
karakteristiktir.
Sıklıkla tümör periferinde yerleşir.

28. Eozinofiller
Karakteristik olarak parazitik infeksiyon çevresinde
veya IgE ile oluşan immün reaksiyonlarda, tipik olarak
allerji ile birlikte bulunur.
Birikimleri nötrofilde olduğu gibi, adezyon molekülleri
ve lökosit ve epitel hücrelerince yapılan özel
kemokinlerle (eotaksin) yönlendirilmektedir.
Eozinofil granülleri, oldukça yüklü katyonik protein
olan major bazik protein içerir, sadece parazite
toksik olmayıp epitel hücre nekrozu da yapar.

29. Eozinofiller
PNL ile karşılaştırıldığında zayıf
fagositiktir ve partiküllü materyelin
fagositozu sırasında granülleri
parçalanır.
Kan ve dokuda eozinofil düzeyi; allerji,
parazit infestasyonu, bazı deri
hastalıkları ve bazı malign lenfoma
tiplerinde artmaktadır.

30. Mast Hücreleri
Mast hücreleri vücut boyunca bağ dokuda geniş
dağılım gösteren hücrelerdir, hem akut, hem de
kronik cevaplarda bulunur.
Atopik kişilerde (allerjik reaksiyonlara eğilimi olan kişi)
mast hücreleri belirli çevre antijenlere spesifik IgE
antikorlar taşır. Bu antijenlerle karşılaşıldığında, IgE-
kaplı mast hücreleri, akut iltihabın erken vasküler
değişikliklerine neden olan histamin ve AA
metabolitlerini salar.
IgE taşıyan mast hücreleri anaflaktik şok dahil, allerjik
reaksiyonlarda santral rol oynar.
Mast hücreleri TNF ve kemokin gibi sitokinler salarak
bazı infeksiyonlarda faydalı rol oynar.

31. Nötrofil Lökosit
Akut iltihabın hücresi olmasına rağmen, aylar
süren iltihapta sebat eden bakteri, makrofaj
veya nekrotik hücrelerce yapılan mediatöre
bağlı çok sayıda nötrofil bulunur.
10-15 mikron çapında aktif hareketli,
devamlı şekil değiştiren, kenarları kıvrıntılı ve
psödopodlu hücrelerdir.
Sitoplazmalarında şekli ve büyüklüğü türe
göre değişen 50-200 granül vardır.
Dokudaki mikroorganizma, antijen-antikor
kompleksi ve yabancı materyeli fagosite eder.

32. Plazma hücresi
Ekzantrik nukleusu,
kaba ve araba
tekerleği
manzarasında
kromatini olan
hücrelerdir.
B-lenfositlerin son
dönem matür
hücreleridir.
Antikor yapım ve
salımı ile
özelleşmiştir.

33. Plateletler
Hemostazdaki görevlerine ek olarak,
iltihabın bütün devrelerine katılır.
Kemik iliğindeki megakaryositlerden
kaynaklanır.
Granülleri iltihapla ilgili kuvvetli aktivitesi
olan bir grup enzim ve mediatör içerir.

34. Stromal Elementler
Endotel hücresi, fibroblast ve düz kas hücresi
iltihapta aktif roller oynamaktadır.
Endotel hücreleri vasküler ton ve
koagulasyonu düzenleyen faktörler yapar.
Matriks proteinlerinin primer görevi yapısaldır,
fakat iltihapta aktif rolleri vardır.

35. Granülomatöz İltihap
Granülomatöz iltihap epiteloid görünümlü aktif
makrofajların birikimi ile karakterize özel kronik
iltihaptır.
Granülomlar özel spesifik patolojik durumlarda
bulunur, granülomu tanımak, bazı vakalarda
önemlidir, çünki bazıları hayatı tehdit eden hastalık
nedenidir.
Granülom belirli mikroplara (Mikobakterium
tüberkulosis, T. Pallidum ve mantar gibi) inatçı T
hücre cevabında meydana gelebilir, T-hücre kaynaklı
sitokinler kronik makrofaj aktivasyonundan sorumlu
olabilir.

36. Granülomatöz İltihap
Tüberküloz, infeksiyona bağlı granülomatöz
hastalığın tipik örneğidir ve diğer nedenlerle ayırıcı
tanı yapılmalıdır.
Granülom inert yabancı cisime (örn., sütür, kıymık)
reaksiyonda oluşabilir ve yabancı cisim granülomu
olarak bilinir.
Granülom etkili ajanı çevreleyen faydalı bir savunma
mekanizmasıdır. Ancak, granülom oluşumu her
zaman etkili ajanı sınırlayamaz, ajan sıklıkla
öldürülme ve parçalanmaya dirençlidir ve tüberküloz
gibi bazı vakalarda daha sonra fibrozisle devam eden
granülomatöz iltihap organ disfonksiyonunun major
nedenidir.

37. Granülomatöz İltihap Örnekleri
Bakteri İnorganik metal ve tozlar
 Tüberküloz  Berilyozis
 Lepra  Silikozis
 Sifiliz
Yabancı cisimler
 Kedi tırmığı hastalığı  Sütür
Parazit  Greft materyeli
 Şistozomiazis  Batan yabancı cisimler
Mantar Nedeni bilinmeyenler
 Histoplazmozis  Sarkoidoz
 Blastomikozis
 Kriptokokküs neoformans
 Koksidioides immitis

38. Morfoloji
H&E boyalı kesitlerde, granülomdaki epiteloid
hücreler belirsiz hücre kenarlı, pembe,
granüler sitoplazmalıdır.
Epiteloid makrofaj kümeleri makrofaj
aktivasyonunun devamından sorumlu
sitokinleri salan lenfosit halkası ile çevrilidir.
Eski granülomlar fibroblast ve bağ dokusu ile
çevrili olabilir.
Sıklıkla granülomda 40-50 mikron çapında,
20 veya daha fazla makrofajın birikiminden
oluşan multinükleer dev hücresi bulunur.

39. Morfoloji
Belirli infeksiyöz organizmle birlikte olan
granülomlarda (en klasik olanı tüberküloz
basili) hipoksi ve serbest radikal etkisi ile
santral nekroz bölgesi oluşur. Gros olarak
nekroz granüler, peynir görünümündedir ve
bu nedenle kazeöz nekroz adını alır.
Mikroskopta nekrotik materyel amorf, yapısız,
granüler debridir, sellüler detaylar tamamen
kaybolmuştur.
Granülom iyileşmesi çok yaygın fibrozisle
birlikte olabilir.

42. Granülomun histolojik
manzarası etiolojik ajan
ve hastalığa bağlı önemli
değişiklikler gösterebilir.
Dev hücresinde
nukleuslar periferde at
nalı gibi (Langhans tipi
dev hücresi) veya
düzensiz olarak (yabancı
cisim tipi dev hücresi)
dizilebilir.

43. Yabancı cisim tipi dev hücresi

44. İltihabın Sistemik
Etkileri
Şiddetli viral hastalık (örn., influenza) geçiren
kişide akut faz reaksiyonu veya sistemik
iltihabi cevap sendromu adını alan sistemik
iltihap etkileri gelişir.
TNF, IL-1 ve IL-6 en önemli akut faz
reaksiyon mediatörleridir. Bu sitokinler
infeksiyona cevapta veya immün reaksiyonda
lökositler ( veya diğer hücreler) tarafından
yapılır, sistemik olarak salınır.

45. İltihabın Sistemik
Etkileri
Sıklıkla TNF, IL-1 yapımını, o da IL-6
yapımını uyarır ve böylece sitokin zinciri
sağlanır.
TNF ve IL-1, farklı yollarla, fakat benzer
biyolojik etki gösterir. IL-6, daha sonra
anlatılacak olan birkaç plazma
proteininin karaciğerde yapılmasını
uyarır.

46. İltihabın Sistemik
Etkileri
Akut faz cevabı birkaç klinik ve patolojik
değişiklikten oluşur:
 Ateş
 Artmış plazma akut faz proteinleri
 Lökositoz
 Kan akımı ve kan basıncında artma

47. Ateş
ATEŞ, genellikle vücut ısısının 1° - 4°C artışıyla
karakterizedir ve özellikle infeksiyona bağlı iltihap
olduğunda akut faz cevabın en belirgin bulgularından
bliridir.
Pirojen adını alan ve hipotalamusun vasküler ve
perivasküler bölgelerinde prostaglandin (PG) sentezini
stimüle eden maddelere bağlıdır.
Lipopolisakkarit (LPS, ekzojen pirojen) gibi bakteryel
ürünler lökositlerin IL-1 ve TNF (endojen pirojen) gibi
sitokinleri salgılamasını uyarır, bunlar siklooksigenaz
seviyesini artırarak AA’in prostaglandinlere dönüşünü
artırır.

48. Ateş
Hipotalamusta PG, özellikle PGE2, vücut ısısını
daha yüksek düzeylere çıkaran nörotransmitter
yapımını uyarır.
NSAID, aspirin dahil, siklooksigenazı inhibe
ederek PG sentezini bloke eder. Vücut ısısında
yükselme, mekanizması bilinmemekle birlikte,
mikrobik infeksiyonları etkisiz hale getirmeye
yardımcıdır.

49. Artmış Plazma Akut Faz Proteinleri
Çoğu karaciğerde sentezlenen plazma proteinleridir ve
konsantrasyonları iltihabi uyarılara cevapta birkaç yüz
kadar artar.
Bu proteinlerden en iyi bilinen üçü C-reaktif protein
(CRP), fibrinojen ve serum amiloid A (SAA) proteindir.
Bu moleküllerin hepatositlerde sentezi sitokinlerle,
özellikle IL-6 ile kontrol edilir.
CRP ve SAA gibi akut faz proteinlerinin çoğu mikrobun
hücre duvarına bağlanır, opsonin gibi davranır ve
komplemanı fikze eder ve böylece mikropların
temizlenmesini sağlar.

50. Artmış Plazma Akut Faz Proteinleri
Fibrinojen eritrositlere bağlanır ve normal eritrosite
oranla daha hızlı küme oluşumuna neden olur. Bu
durum, sistemik iltihabi cevapta basit bir test olan
eritrosit sedimentasyon hızının artımı ile kendini
gösterir.
CRP serum düzeyinde yükselme, myokard infarktüsü
veya aterosklerotik vasküler hastalıkta inme riskinde
artım için test olarak kullanılmaktadır.
Ateroskleroz gelişiminde iltihap olur ve artmış CRP
iltihap kriteridir.

51. Lökositoz
Lökositoz, özellikle bakteryel infeksiyona bağlı iltihabi
reaksiyonun sık bulgusudur. Lökosit sayısı
15.000-20.000 hücre/μL kadar artar, fakat bazan
40.000-100.000 kadar yüksekliği çıkabilir. Bu aşırı
artış, lösemide gözlenen lökosit sayılarına benzediği
için, lökomoid reaksiyon olarak isimlendirilir.
Lökositoz, başlangıçta kemik iliği postmitotik rezerv
havuzundan hücre salımının artmasına bağlıdır
(sitokinler, özellikle TNF ve IL-1 etkilidir) ve bu nedenle
kanda daha immatür nötrofil sayısında artımla birliktedir
(sola kayma).

52. Lökositoz
Uzamış infeksiyon koloni stimüle eden faktör
(CSFs) yapımını da artırır ve iltihabi reaksiyonda
kaybolan hücrelerin yerine kemik iliğinden lökosit
atımını artırır.
Bakteryel infeksiyonların çoğu kanda nötrofil
sayısını artırır (nötrofili).
İnfeksiyöz mononükleoz, kabakulak ve kızamık
gibi viral infeksiyonlar lenfosit sayısında artımla
birliktedir (lenfositoz).

53. Lökositoz
Bronşiyal astım, saman nezlesi ve parazit
infestasyonları eozinofil sayısında artımla
birliktedir (eozinofili).
Bazı infeksiyonlar (tifo, bazı virus, riketsiya ve
bazı protozoa infeksiyonlar) paradoksik olarak
dolaşan beyaz hücre sayısında azalma ile
birliktedir (lökopeni), muhtemelen lenf
nodüllerinde sitokinlere bağlı lenfosit
sekestrasyonuna bağlıdır.

54. Akut Faz Cevabı
Akut faz cevabının diğer bulguları kan akımı ve kan
basıncında artım, ısı kaybını en aza indirmek için
kanın deriden derin vasküler yataklara yönlenmesine
bağlı terlemede azalma, ürperme, titreme, iştahsızlık,
uyku hali ve muhtemelen sitokinlerin beyin
hücrelerine etkisine bağlı kırıklıktır.
Kronik iltihap, kaşeksi adını alan tükenme sendromu
ile birliktedir ve bilhassa TNF-bağımlı iştah
baskılanması ve yağ depolarının mobilizasyonuna
bağlıdır.

55. Akut Faz Cevabı
Şiddetli bakteryel infeksiyonlarda (sepsis) kan ve
ekstravasküler dokuda bulunan çok miktarda
organizm ve LPS, özellikle IL-12 ve IL-1 yanısıra TNF
gibi sitokinlerin bol miktarda yapımını stimüle eder.
Sonuçta dolaşan sitokin seviyeleri artar ve konakçıda
cevap değişiklikleri görülür.
Yüksek seviyedeki TNF dissemine intravasküler
koagülasyon (DIC), hipoglisemi ve hipotansif şok
yapar. Bu klinik triad septik şok olarak tanımlanır.