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MELANÓCITO
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Existem dois tipos de melanina:
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A diversidade fenotípica da pigmentação não se deve tanto a
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MELANOGÉNESE
A síntese de MELANINA, processo conhecido como MELANOGÉNESE
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 A Tirosinase cataliza a conversão da L-tirosina em L-DOPA, que é a
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Conversão da Tirosina em DOPA
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A POMC é clivada pela carboxypeptidase-1 em ACTH e β-lipotrofina e
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 Os agonistas do MC1-R activam a enzima adenil ciclase, aumentando a
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 Além do CREB, a expressão da proteína MITF é regulada por outros
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Outro aspecto crucial a considerar no papel fotoprotector
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• Biomarcadores factores relacionados ao tumor ou ao hospedeiro que
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 Tumour associated antigen 90 immune complex (TA90IC)
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Visão bioquímica sobre a síntese de melanina e das vias de sinalização que permitem o seu papel fotoprotector

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  • Dr.Valeu pelo trabalho científico realizado, afinal a cientificidade só serve quando serve também para a comunidade em geral.
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  • Excelente trabajo a través del cual se dilucida el mecanismo de producción de melanina como sustancia protectora, desde una perspectiva bioquímica. Investigaciones de esta naturaleza contribuyen al fundamento y esclarecimiento de las medidas preventivas y proceso de asesoramiento al paciente, sobre como prevenir distintos tipos de cáncer, como usar los protectores solares y en definitvas al fomento de la cultura sobre el cuidado de la piel y la exposición a rayos solares y otras noxas. Deseo éxito al Prof. Maurilio, quien sin dudas contribuirá con su intervención al enriquecimiento del congreso que le ocupa. Parabéns!
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Síntese de Melanina e o Desenvolvimento do Melanoma

  1. 1. I Simpósio de Dermatologia e Venerologia Da Síntese da Melanina ao Desenvolvimento do Melanoma – Uma Incursão pelos Biomarcadores do Melanoma Luanda, Hotel de Convenções de Talatona, 29 – 30 de Abril 2015 Maurílio Luiele
  2. 2. Nos animais superiores a coloração da pele resulta de uma combinação de carotenos, hemoglobina, mas, é essencialmente determinada pela presença de um pigmento denominado MELANINA sendo o tom da pele dependente não apenas da quantidade de pigmento presente, mas também do tipo de melanina e da forma como ela se acumula e se distribui em organelas específicas denominadas MELANOSSOMAS.
  3. 3. A produção de melanina ocorre em organelas denominadas MELANOSSOMAS produzidas por células dendríticas da camada basal da epiderme que são os MELANÓCITOS que representam apenas 1% das células da epiderme.
  4. 4. MELANÓCITO Na membrana basal cada melanócito está associado a cerca de 36 queratinócitos e uma célula de Langerhans constituindo a unidade epidermal de melanina.
  5. 5. Existem dois tipos de melanina: • Eumelanina – polímero insolúvel escuro castanho-preto; está presente em maior quantidade em indivíduos de pele escura e é mais eficiente em termos de fotoprotecção. • Feomelanina – polímero solúvel vermelho-amarelo formado por conjugação com a cisteína ou glutatião. Encontra-se predominantemente em indivíduos com cabelo de tom avermelhado e pele do fototipo I e II nos quais são mais comuns os tumors da pele.(Figure 1)
  6. 6. A diversidade fenotípica da pigmentação não se deve tanto a variação do número de melanócitos, relativamente constante em diferentes grupos étnicos, mas a três factores preponderantes: • O tamanho e o número de melanossomas, • A quantidade e o tipo de melanina, • A transferência e distribuição de melanina nos queratinócitos.
  7. 7. Os melanossomas de indivíduos de pele escura são maiores, mais numerosos e alongados quando comparados a indivíduos de pele clara e isso resulta numa degradação mais lenta e demorada nos queratinócitos e consequentemente num aumento visível da pigmentação. Estas diferenças nos melanossomas estão já presentes a nascença e não são determinadas por factores extrínsecos como por exemplo a radiação UV.
  8. 8. MELANOGÉNESE A síntese de MELANINA, processo conhecido como MELANOGÉNESE desenvolve-se a partir da TIROSINA, um aminoácido e tem como principal enzima a TIROSINASE Tirosina
  9. 9.  A Tirosinase cataliza a conversão da L-tirosina em L-DOPA, que é a etapa limitante na via de síntese da melanina  É uma glicoproteína cobre-dependente localizada na membrana do melanossoma, tendo um domínio interno (voltado para o interior do melanossoma) um domínio transmembranário e outro citoplasmático.  O domínio citoplasmático participa do transporte da enzima do núcleo para o melanossoma.  O domínio interno representa cerca de 90% da proteína, contém a região catalítica e possui resíduos de histidina, que ligam os iões cobre.
  10. 10. Tirosinase
  11. 11. Conversão da Tirosina em DOPA
  12. 12.  Tirosina hidroxilase isoforma I (THI) presente na membrana do melanossoma adjacente a tirosinase e cataliza a conversão da L-tirosina em L-DOPA, promovendo a activação da tirosinase.  Fenilalanina hidroxilase (PAH), localizada no citosol, tem como cofactor 6BH4 (6-tetrahidrobiopteridina), cataliza a conversão da L-fenilalanina em L-tirosina, que é o substrato da tirosinase, promovendo então a sua activação. Schallreuter et al., destacam o papel central da tirosinase, mas consideram que essas três enzimas são necessárias para o início da melanogénese. 1 Outras enzimas relacionadas à síntese de melanina:
  13. 13.  Tyrosinase-related protein-1 (TRP-1) É um factor importante para activação e estabilização da tirosinase e formação dos melanossomas, aumenta o ratio eumelanina/feomelanina Tyrosinase-related protein-2 (TRP-2) actua como uma dopacrome tautomerase OUTROS FACTORES IMPORTANTES NA MELANOGÉNESE
  14. 14.  Uma das principais funções da melanina é a protecção do organismo contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta emitida essencialmente pela luz solar.  Além de absorver a radiação UV, a melanina tem propriedades antioxidantes notáveis que a habilitam exercer este papel.
  15. 15.  Muitos estudos epidemiológicos têm demonstrado uma menor incidência de cancro da pele em indivíduos de pele escura quando comparados a indivíduos de pele clara pondo em evidência o papel protector deste pigmento da epiderme.
  16. 16. Para explicar esta correlação tem se sugerido que os danos induzidos pela radiação UV e o seu reparo constituem sinais que induzem a melanogénese
  17. 17. Qual a via de sinalização pela qual danos gerados pela radiação UV induzem a melanogénese?
  18. 18. Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R)  A membrana do melanossoma expressa quantidades importantes do Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R) um receptor pertencente a extensa família dos receptores de protein-G que activam a adenil ciclase.  Os principais agonistas do MC1-R são a hormona estimulante do melanócito (α-MSH) e a hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ambas produtos de clivagem da proopiomelanocortina (POMC).
  19. 19. A POMC é clivada pela carboxypeptidase-1 em ACTH e β-lipotrofina e pela carboxypeptidase-2 β em endorfina e ACTH. Esta fragmenta-se em ACTH 1-17 e α-MSH que partilham o tetrapéptido His-Phe-Arg-Trp, essencial para a actividade melanotrópica. Este tetrapéptido é o principal regulador intrínseco da pigmentação mas a sua produção pela hipófise é insuficiente para estimular a melanogenese, sobretudo em presença de estimulação intensa,.  Portanto, na pele, melanócitos e queratinócitos são os responsáveis pela sua produção fazendo da pele uma das maiores glândulas endócrinas. AGONISTAS DO MC1-R
  20. 20.  Os agonistas do MC1-R activam a enzima adenil ciclase, aumentando a concentração intracelular de AMP cíclico (cAMP) e activando a proteina kinase A (PKA).  A PKA fosforila o CREB (cAMP response element), que actua como um factor de transcrição em vários genes, incluindo o factor de transcrição associado a microftalmia (MITF).  MITF na sua forma activa, fosforilada, regula a expressão de enzimes da melanogese, promovendo essencialmente a síntese de eumelanina. A sua fosforilação depende de kinases da proteina mitogen-activated (MAP) cuja actividade é induzida pela ligação do factor keratinocyte- produced-SCF ao kit-c do receptor da tirosina kinase.
  21. 21.  Além do CREB, a expressão da proteína MITF é regulada por outros factores de transcrição e mediadores produzidos quer por queratinócitos como por fibroblastos.  Além disso, a proteina MITF regula a expressão da proteina Rab27a, importante no transporte do melanosoma, a proteina melanosomal da matriz (Pmel17), e a proteína anti-apoptótica (bcl-2) dos melanócitos, muitas vezes expressa nos melanomas.
  22. 22. Outro aspecto crucial a considerar no papel fotoprotector da melanina é o transporte da melanina, sintetizada nos melanossomas, dos melanócitos para os queratinócitos adjacentes.
  23. 23. Transferencia de melanossomas do melanócito para o Queratinócito
  24. 24. A radiação UVR também aumenta a proliferação e recrutamento de melanócitos, do número de dendritos e a transferência de melanossomas para uma localização supranuclear dos queratinócitos onde a melanina desempenha o seu papel fotoprotector.
  25. 25. MELANOMA
  26. 26. • Biomarcadores factores relacionados ao tumor ou ao hospedeiro que se correlacionam com o comportamento biológico do tumour e com o prognóstico do tumor. • De modo geral um biomarcador refere-se a um indicador diagnóstico mensurável utilizado para avaliar o risco ou presença de doença. BIOMARCADORES
  27. 27.  Melanoma-inhibiting activity(MIA) .Foi identificada em 1990 como uma proteína solúvel de 11 kDa com actividade inibidora do crescimento secreteda por células do melanoma maligno. Baixa sensibilidade e especificidade BIOMARCADORES SEROLÓGICOS DO MELANOMA .  DesidrogenaseLactica (LDH) serve como um factor prognóstico nos estadios tardios do melanoma maligno.  Proteína S100B.
  28. 28.  Tumour associated antigen 90 immune complex (TA90IC)  YKL-40 é uma lectina ligada a heparina e a quitina secretada por neutrófilos e macrófagos BIOMARCADORES IMUNOLÓGICOS
  29. 29. Uma melhor compreensão da biologia do melanoma e dos tumores malignos em geral permitirá certamente destacar marcadores tumorais mais sensíveis e específicos que permitirão com certeza melhores abordagens profiláticas, de diagnóstico precoce e terapêuticas para benefício dos doentes.
  30. 30. MUITO OBRIGADO

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