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I Simpósio de Dermatologia
e Venerologia
Da Síntese da Melanina ao Desenvolvimento do
Melanoma – Uma Incursão pelos Biomarcadores
do Melanoma
Luanda, Hotel de Convenções de Talatona, 29 – 30 de Abril 2015
Maurílio Luiele
Nos animais superiores a coloração da pele resulta de uma
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determinada pela presença de um pigmento denominado
MELANINA sendo o tom da pele dependente não apenas da
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melanina e da forma como ela se acumula e se distribui em
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A produção de melanina ocorre em organelas denominadas
MELANOSSOMAS produzidas por células dendríticas da
camada basal da epiderme que são os MELANÓCITOS que
representam apenas 1% das células da epiderme.
MELANÓCITO
Na membrana basal cada melanócito está associado a cerca de 36 queratinócitos
e uma célula de Langerhans constituindo a unidade epidermal de melanina.
Existem dois tipos de melanina:
• Eumelanina – polímero insolúvel escuro castanho-preto; está
presente em maior quantidade em indivíduos de pele escura e é
mais eficiente em termos de fotoprotecção.
• Feomelanina – polímero solúvel vermelho-amarelo formado por
conjugação com a cisteína ou glutatião. Encontra-se
predominantemente em indivíduos com cabelo de tom
avermelhado e pele do fototipo I e II nos quais são mais comuns
os tumors da pele.(Figure 1)
A diversidade fenotípica da pigmentação não se deve tanto a
variação do número de melanócitos, relativamente constante
em diferentes grupos étnicos, mas a três factores
preponderantes:
• O tamanho e o número de melanossomas,
• A quantidade e o tipo de melanina,
• A transferência e distribuição de melanina nos
queratinócitos.
Os melanossomas de indivíduos de pele escura são
maiores, mais numerosos e alongados quando comparados
a indivíduos de pele clara e isso resulta numa degradação
mais lenta e demorada nos queratinócitos e
consequentemente num aumento visível da pigmentação.
Estas diferenças nos melanossomas estão já presentes a
nascença e não são determinadas por factores extrínsecos
como por exemplo a radiação UV.
MELANOGÉNESE
A síntese de MELANINA, processo conhecido como MELANOGÉNESE
desenvolve-se a partir da TIROSINA, um aminoácido e tem como
principal enzima a TIROSINASE
Tirosina
 A Tirosinase cataliza a conversão da L-tirosina em L-DOPA, que é a
etapa limitante na via de síntese da melanina
 É uma glicoproteína cobre-dependente localizada na membrana do
melanossoma, tendo um domínio interno (voltado para o interior do
melanossoma) um domínio transmembranário e outro citoplasmático.
 O domínio citoplasmático participa do transporte da enzima do núcleo
para o melanossoma.
 O domínio interno representa cerca de 90% da proteína, contém a
região catalítica e possui resíduos de histidina, que ligam os iões cobre.
Tirosinase
Conversão da Tirosina em DOPA
 Tirosina hidroxilase isoforma I (THI) presente na membrana
do melanossoma adjacente a tirosinase e cataliza a conversão
da L-tirosina em L-DOPA, promovendo a activação da tirosinase.
 Fenilalanina hidroxilase (PAH), localizada no citosol, tem como
cofactor 6BH4 (6-tetrahidrobiopteridina), cataliza a conversão da
L-fenilalanina em L-tirosina, que é o substrato da tirosinase,
promovendo então a sua activação.
Schallreuter et al., destacam o papel central da tirosinase, mas consideram que
essas três enzimas são necessárias para o início da melanogénese.
1
Outras enzimas relacionadas à síntese de melanina:
 Tyrosinase-related protein-1 (TRP-1) É um factor
importante para activação e estabilização da tirosinase e
formação dos melanossomas, aumenta o ratio
eumelanina/feomelanina
Tyrosinase-related protein-2 (TRP-2) actua como uma
dopacrome tautomerase
OUTROS FACTORES IMPORTANTES NA MELANOGÉNESE
 Uma das principais funções da melanina é a protecção do organismo
contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta emitida
essencialmente pela luz solar.
 Além de absorver a radiação UV, a melanina tem propriedades
antioxidantes notáveis que a habilitam exercer este papel.
 Muitos estudos epidemiológicos têm demonstrado
uma menor incidência de cancro da pele em
indivíduos de pele escura quando comparados a
indivíduos de pele clara pondo em evidência o papel
protector deste pigmento da epiderme.
Para explicar esta
correlação tem se
sugerido que os
danos induzidos pela
radiação UV e o seu
reparo constituem
sinais que induzem a
melanogénese
Qual a via de sinalização pela qual danos gerados
pela radiação UV induzem a melanogénese?
Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R)
 A membrana do melanossoma expressa quantidades importantes do
Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R) um receptor pertencente a
extensa família dos receptores de protein-G que activam a adenil
ciclase.
 Os principais agonistas do MC1-R são a hormona estimulante do
melanócito (α-MSH) e a hormona adrenocorticotrópica (ACTH),
ambas produtos de clivagem da proopiomelanocortina (POMC).
A POMC é clivada pela carboxypeptidase-1 em ACTH e β-lipotrofina e
pela carboxypeptidase-2 β em endorfina e ACTH. Esta fragmenta-se
em ACTH 1-17 e α-MSH que partilham o tetrapéptido His-Phe-Arg-Trp,
essencial para a actividade melanotrópica.
Este tetrapéptido é o principal regulador intrínseco da pigmentação mas
a sua produção pela hipófise é insuficiente para estimular a
melanogenese, sobretudo em presença de estimulação intensa,.
 Portanto, na pele, melanócitos e queratinócitos são os
responsáveis pela sua produção fazendo da pele uma das maiores
glândulas endócrinas.
AGONISTAS DO MC1-R
 Os agonistas do MC1-R activam a enzima adenil ciclase, aumentando a
concentração intracelular de AMP cíclico (cAMP) e activando a proteina
kinase A (PKA).
 A PKA fosforila o CREB (cAMP response element), que actua como um
factor de transcrição em vários genes, incluindo o factor de transcrição
associado a microftalmia (MITF).
 MITF na sua forma activa, fosforilada, regula a expressão de enzimes da
melanogese, promovendo essencialmente a síntese de eumelanina. A
sua fosforilação depende de kinases da proteina mitogen-activated
(MAP) cuja actividade é induzida pela ligação do factor keratinocyte-
produced-SCF ao kit-c do receptor da tirosina kinase.
 Além do CREB, a expressão da proteína MITF é regulada por outros
factores de transcrição e mediadores produzidos quer por
queratinócitos como por fibroblastos.
 Além disso, a proteina MITF regula a expressão da proteina Rab27a,
importante no transporte do melanosoma, a proteina melanosomal da
matriz (Pmel17), e a proteína anti-apoptótica (bcl-2) dos melanócitos,
muitas vezes expressa nos melanomas.
Outro aspecto crucial a considerar no papel fotoprotector
da melanina é o transporte da melanina, sintetizada nos
melanossomas, dos melanócitos para os queratinócitos
adjacentes.
Transferencia de melanossomas do melanócito
para o Queratinócito
A radiação UVR também aumenta a proliferação e
recrutamento de melanócitos, do número de dendritos e
a transferência de melanossomas para uma localização
supranuclear dos queratinócitos onde a melanina
desempenha o seu papel fotoprotector.
MELANOMA
• Biomarcadores factores relacionados ao tumor ou ao hospedeiro que
se correlacionam com o comportamento biológico do tumour e com o
prognóstico do tumor.
• De modo geral um biomarcador refere-se a um indicador diagnóstico
mensurável utilizado para avaliar o risco ou presença de doença.
BIOMARCADORES
 Melanoma-inhibiting activity(MIA) .Foi identificada em
1990 como uma proteína solúvel de 11 kDa com
actividade inibidora do crescimento secreteda por células
do melanoma maligno. Baixa sensibilidade e
especificidade
BIOMARCADORES SEROLÓGICOS DO MELANOMA
.
 DesidrogenaseLactica (LDH) serve como um
factor prognóstico nos estadios tardios do melanoma
maligno.
 Proteína S100B.
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secretada por neutrófilos e macrófagos
BIOMARCADORES IMUNOLÓGICOS
Uma melhor compreensão da biologia do melanoma e dos
tumores malignos em geral permitirá certamente destacar
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Síntese de Melanina e o Desenvolvimento do Melanoma

  • 1. I Simpósio de Dermatologia e Venerologia Da Síntese da Melanina ao Desenvolvimento do Melanoma – Uma Incursão pelos Biomarcadores do Melanoma Luanda, Hotel de Convenções de Talatona, 29 – 30 de Abril 2015 Maurílio Luiele
  • 2. Nos animais superiores a coloração da pele resulta de uma combinação de carotenos, hemoglobina, mas, é essencialmente determinada pela presença de um pigmento denominado MELANINA sendo o tom da pele dependente não apenas da quantidade de pigmento presente, mas também do tipo de melanina e da forma como ela se acumula e se distribui em organelas específicas denominadas MELANOSSOMAS.
  • 3. A produção de melanina ocorre em organelas denominadas MELANOSSOMAS produzidas por células dendríticas da camada basal da epiderme que são os MELANÓCITOS que representam apenas 1% das células da epiderme.
  • 4. MELANÓCITO Na membrana basal cada melanócito está associado a cerca de 36 queratinócitos e uma célula de Langerhans constituindo a unidade epidermal de melanina.
  • 5. Existem dois tipos de melanina: • Eumelanina – polímero insolúvel escuro castanho-preto; está presente em maior quantidade em indivíduos de pele escura e é mais eficiente em termos de fotoprotecção. • Feomelanina – polímero solúvel vermelho-amarelo formado por conjugação com a cisteína ou glutatião. Encontra-se predominantemente em indivíduos com cabelo de tom avermelhado e pele do fototipo I e II nos quais são mais comuns os tumors da pele.(Figure 1)
  • 6.
  • 7. A diversidade fenotípica da pigmentação não se deve tanto a variação do número de melanócitos, relativamente constante em diferentes grupos étnicos, mas a três factores preponderantes: • O tamanho e o número de melanossomas, • A quantidade e o tipo de melanina, • A transferência e distribuição de melanina nos queratinócitos.
  • 8. Os melanossomas de indivíduos de pele escura são maiores, mais numerosos e alongados quando comparados a indivíduos de pele clara e isso resulta numa degradação mais lenta e demorada nos queratinócitos e consequentemente num aumento visível da pigmentação. Estas diferenças nos melanossomas estão já presentes a nascença e não são determinadas por factores extrínsecos como por exemplo a radiação UV.
  • 9. MELANOGÉNESE A síntese de MELANINA, processo conhecido como MELANOGÉNESE desenvolve-se a partir da TIROSINA, um aminoácido e tem como principal enzima a TIROSINASE Tirosina
  • 10.
  • 11.  A Tirosinase cataliza a conversão da L-tirosina em L-DOPA, que é a etapa limitante na via de síntese da melanina  É uma glicoproteína cobre-dependente localizada na membrana do melanossoma, tendo um domínio interno (voltado para o interior do melanossoma) um domínio transmembranário e outro citoplasmático.  O domínio citoplasmático participa do transporte da enzima do núcleo para o melanossoma.  O domínio interno representa cerca de 90% da proteína, contém a região catalítica e possui resíduos de histidina, que ligam os iões cobre.
  • 14.  Tirosina hidroxilase isoforma I (THI) presente na membrana do melanossoma adjacente a tirosinase e cataliza a conversão da L-tirosina em L-DOPA, promovendo a activação da tirosinase.  Fenilalanina hidroxilase (PAH), localizada no citosol, tem como cofactor 6BH4 (6-tetrahidrobiopteridina), cataliza a conversão da L-fenilalanina em L-tirosina, que é o substrato da tirosinase, promovendo então a sua activação. Schallreuter et al., destacam o papel central da tirosinase, mas consideram que essas três enzimas são necessárias para o início da melanogénese. 1 Outras enzimas relacionadas à síntese de melanina:
  • 15.  Tyrosinase-related protein-1 (TRP-1) É um factor importante para activação e estabilização da tirosinase e formação dos melanossomas, aumenta o ratio eumelanina/feomelanina Tyrosinase-related protein-2 (TRP-2) actua como uma dopacrome tautomerase OUTROS FACTORES IMPORTANTES NA MELANOGÉNESE
  • 16.
  • 17.
  • 18.
  • 19.  Uma das principais funções da melanina é a protecção do organismo contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta emitida essencialmente pela luz solar.  Além de absorver a radiação UV, a melanina tem propriedades antioxidantes notáveis que a habilitam exercer este papel.
  • 20.  Muitos estudos epidemiológicos têm demonstrado uma menor incidência de cancro da pele em indivíduos de pele escura quando comparados a indivíduos de pele clara pondo em evidência o papel protector deste pigmento da epiderme.
  • 21. Para explicar esta correlação tem se sugerido que os danos induzidos pela radiação UV e o seu reparo constituem sinais que induzem a melanogénese
  • 22. Qual a via de sinalização pela qual danos gerados pela radiação UV induzem a melanogénese?
  • 23.
  • 24. Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R)  A membrana do melanossoma expressa quantidades importantes do Receptor 1 da Melanocortina (MC1-R) um receptor pertencente a extensa família dos receptores de protein-G que activam a adenil ciclase.  Os principais agonistas do MC1-R são a hormona estimulante do melanócito (α-MSH) e a hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ambas produtos de clivagem da proopiomelanocortina (POMC).
  • 25. A POMC é clivada pela carboxypeptidase-1 em ACTH e β-lipotrofina e pela carboxypeptidase-2 β em endorfina e ACTH. Esta fragmenta-se em ACTH 1-17 e α-MSH que partilham o tetrapéptido His-Phe-Arg-Trp, essencial para a actividade melanotrópica. Este tetrapéptido é o principal regulador intrínseco da pigmentação mas a sua produção pela hipófise é insuficiente para estimular a melanogenese, sobretudo em presença de estimulação intensa,.  Portanto, na pele, melanócitos e queratinócitos são os responsáveis pela sua produção fazendo da pele uma das maiores glândulas endócrinas. AGONISTAS DO MC1-R
  • 26.  Os agonistas do MC1-R activam a enzima adenil ciclase, aumentando a concentração intracelular de AMP cíclico (cAMP) e activando a proteina kinase A (PKA).  A PKA fosforila o CREB (cAMP response element), que actua como um factor de transcrição em vários genes, incluindo o factor de transcrição associado a microftalmia (MITF).  MITF na sua forma activa, fosforilada, regula a expressão de enzimes da melanogese, promovendo essencialmente a síntese de eumelanina. A sua fosforilação depende de kinases da proteina mitogen-activated (MAP) cuja actividade é induzida pela ligação do factor keratinocyte- produced-SCF ao kit-c do receptor da tirosina kinase.
  • 27.  Além do CREB, a expressão da proteína MITF é regulada por outros factores de transcrição e mediadores produzidos quer por queratinócitos como por fibroblastos.  Além disso, a proteina MITF regula a expressão da proteina Rab27a, importante no transporte do melanosoma, a proteina melanosomal da matriz (Pmel17), e a proteína anti-apoptótica (bcl-2) dos melanócitos, muitas vezes expressa nos melanomas.
  • 28.
  • 29. Outro aspecto crucial a considerar no papel fotoprotector da melanina é o transporte da melanina, sintetizada nos melanossomas, dos melanócitos para os queratinócitos adjacentes.
  • 30. Transferencia de melanossomas do melanócito para o Queratinócito
  • 31. A radiação UVR também aumenta a proliferação e recrutamento de melanócitos, do número de dendritos e a transferência de melanossomas para uma localização supranuclear dos queratinócitos onde a melanina desempenha o seu papel fotoprotector.
  • 32.
  • 34. • Biomarcadores factores relacionados ao tumor ou ao hospedeiro que se correlacionam com o comportamento biológico do tumour e com o prognóstico do tumor. • De modo geral um biomarcador refere-se a um indicador diagnóstico mensurável utilizado para avaliar o risco ou presença de doença. BIOMARCADORES
  • 35.  Melanoma-inhibiting activity(MIA) .Foi identificada em 1990 como uma proteína solúvel de 11 kDa com actividade inibidora do crescimento secreteda por células do melanoma maligno. Baixa sensibilidade e especificidade BIOMARCADORES SEROLÓGICOS DO MELANOMA .  DesidrogenaseLactica (LDH) serve como um factor prognóstico nos estadios tardios do melanoma maligno.  Proteína S100B.
  • 36.  Tumour associated antigen 90 immune complex (TA90IC)  YKL-40 é uma lectina ligada a heparina e a quitina secretada por neutrófilos e macrófagos BIOMARCADORES IMUNOLÓGICOS
  • 37. Uma melhor compreensão da biologia do melanoma e dos tumores malignos em geral permitirá certamente destacar marcadores tumorais mais sensíveis e específicos que permitirão com certeza melhores abordagens profiláticas, de diagnóstico precoce e terapêuticas para benefício dos doentes.