1. LES AL’‘WHEY’’OLES!
Cas Clinique et Survol

2. CAS CLINIQUE
Homme 42 ans
ATCDs:
Labos
‣ DM I (LADA)
‣ DLPD ‣ FSC: GB 10,5∕ Hb 152 ∕ Plaq 248
HMA ‣ Créat∕Urée∕É+∕PTT∕INR: N
‣ Fièvre ‣ CrP169
‣ Perte de poids (60lbs) ‣ AST∕ALT = N; PA 161 (↑)
‣ Toux sèche ‣ CEA 19
‣ Perruche à domicile x 4ans ‣ Protéines Aviaires: ∅
‣ RDS s∕p ‣ Électrophorèse Protéines: N
Symptômes Microbio
‣ Fièvre ‣ Hémocs ∅
‣ Perte de poids (60lbs) ‣ Cultures Expectos: H. Parainfluenzae
‣ Toux sèche
‣ RDS s∕p ‣ CMV∕VIH ∅

3. CAS CLINIQUE
Homme 42 ans LBA:
‣ Pneumocystis: ∅
‣ Mycobactéries: ∅
‣ Mycoses: ∅
RxPulmonaire: ‣ Culture: ∅
‣ Multiples opacités alvéolaires ‣ Cytologie: Matériel Bénin
‣ Diffuses, 2 plages pulmonaires
Pathologie:
‣ BTB:
‣ Matériel protéinacé éosinophilique alvéolaire PAS +
CT: ‣ ↑Macrophages alvéolaires
‣ Opacités en verre dépoli ‣ Présence de silicate dans ces macrophages
‣ 2 lobes inférieurs, lobe moyen, lingula ‣ Cellules géantes +
‣ Patron ‘‘Pierre de Pavé’’ ‣ Muqueuse bronchique s∕p
‣ Adénopathies hilaires symmétriques ‣ Épaisissement léger et focal des septa alvéolaires
‣ 2nd hyperplasie pneumocyte II
‣ Discret infiltrat inflammatoire septal

4. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE
‘’Maladie pulmonaire diffuse caractérisée par l’accumulation
de matériel lipoprotéiné amorphe* dans les voies aériennes
distales (notamment les alvéoles)’’
*matériel Periodic acid-Schiff (PAS)-Positif

5. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
GÉNÉRALITÉS
• Peu d’inflammation
• Préservation de l’architecture pulmonaire
• Matériel Lipoprotéiné = Surfactant

6. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
PHYSIOLOGIE
• Surfactant
‣ Rôle de ↓ de la surface de tension
‣ Composée notamment de phospholipides (DPPC)
‣ Synthèse rapid, turnover fréquent, nécessite donc...
• Macrophages Alvéolaires Type II
‣ Important mécanisme de défense au niveau alvéolaire
‣ Participent à la clairance du surfactant alvéolaire

7. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
PATHOGÉNÈSE
• Important rôle du récepteur GM-CSF
‣ Soit via ↓/ dysfonction GM-CSF/GM-CSFr
‣ ↓/dysfonction GM-CSF → ↓macrophages alvéolaires
‣ Dysfonction du traitement du surfactant dans les alvéoles
• Dysfonction des macrophages
‣ Phagocytose et fusion phagolysosome inefficaces
‣ ↓ Migration en présence des stimulis chimioptaxiques
‣ Accumulation de macrophages alvéolaires décédés

8. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
ÉTIOLOGIES
•3 formes:
➡Congénitale
➡Secondaire
➡Acquise

9. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
ÉTIOLOGIES
•3 formes:
‣ Congénitale
- Mutations Génétiques
✓Récepteur GM-CSF
✓Surfactant
- Défaut de transport des AA cationique

10. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
ÉTIOLOGIES
•3 formes:
‣ Acquise
- Haute prévalence d’anticorps anti-GM-CSF
- Processus auto-immun humoral

11. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
ÉTIOLOGIES
•3 formes:
‣ Secondaire
- Importante exposition aux poussières (LMC)
- Cancers hématologiques
- Post-allogreffe pour cancers myéloïdes

12. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
ÉTIOLOGIES
Congenital
Mutations in surfactant
Mutations in GM-CSF receptor
Secondary
Allogeneic bone marrow transplantation for myeloid malignancy
Hematologic malignancy
Infections (eg, Nocardia, Pneumocystis jirovecii, viral)
Pneumoconioses
Acute silica inhalation
Aluminum dust inhalation
Titanium inhalation
Acquired
Anti-GM-CSF antibodies

13. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
ÉPIDÉMIOLOGIE
• 30-50 ans
•H :F = 2 :1

14. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
MANIFESTATIONS CLINIQUES
SYMPTÔMES
1∕3 Asymptomatiques malgré infiltrat des
espaces alvéolaires
• Autrement, apparition insidieuse de:
‣ Dyspnée à l’exertion (55-80%)
‣ Toux*
‣ Fatigue
‣ Perte de poids
‣ Association avec collagénose∕maladies tissus conjonctifs
‣ Risque ↑ de superinfections avec organismes opportunistes

15. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
MANIFESTATIONS CLINIQUES
EXAMEN PHYSIQUE ET LABOS
• E∕P
‣ Souvent normal
‣ Clubbing (25%)
‣ Crépitants diffus
• Labos
‣ Polyglobulie, ↑LDH et hypergammaglobulinémie
‣ Titre anti-GM-CSF ↑
‣ ↑ SP-A, SP-D
‣ KL-6
‣ Marqueurs tumoraux
‣ CEA, CA 19-9, SLX

16. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
INVESTIGATIONS
IMAGERIES: RXP
• Rayon X Pulmonaire:
‣ Opacités alvéolaire bilatérales et symmétrique
‣ ‘‘Bat-Wing’’
‣ Centrale, dans les régions moyennes et basales des plages pulmonaire
‣ Bronchogrammes aériens rares
‣ Bandelette mince aux contours des diaphragmes et des rebords cardiaques
‣ Atélectasie segmentale
‣ Fibrose pulmonaire focale et diffuse (rare)

17. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
INVESTIGATIONS
IMAGERIES: DISTRIBUTION ‘’BAT-WING’’

18. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
INVESTIGATIONS
IMAGERIES: TDHD, TFR ET GAZ
• Tomodensitométrie HD
‣ Opacités homogènes en verre-dépoli
‣ ‘‘Crazy-Paving’’: Épaississement des structures INTRAlobulaires et des septa INTERlobulaire
• TFR
‣ Patron restrictif
‣ Parfois ↓ DLCO isolée
‣ Gaz artériel
‣ Dégrés variables d’hypoxémie
‣ Alkalose respiratoire compensée

19. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
INVESTIGATIONS
IMAGERIES: CRAZY-PAVING

20. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
INVESTIGATIONS
LAVAGE BRONCHO-ALVÉOLAIRE
• Lavage Broncho-Alvéolaire
‣ Apparence ‘‘laiteuse’’
‣ Macrophages remplis de matériel PAS-positif
‣ Corps éosinophiliques avec granules éosinophiliques
‣ Matériel protéiné PAS-positif
‣ Niveau ↑ SP-A
‣ Globule Papanicolaou + (???)

21. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
INVESTIGATIONS
BIOPSIE
• Biopsie (Analyse Histologique)
‣ Architecture alvéolaire généralement préservée
✓ Épaississement des septa alvéolaires
‣ Peu ou pas d’infiltration de matériel inflammatoire
‣ Bronchioles terminales remplies de matériel lipoprotéiné PAS-Positif
✓ Macrophages bourrés diffus à travers ce fond de matériel lipoprotéiné

22. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
DIAGNOSTIQUE

23. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
TRAITEMENT
• Selon sévérité:
‣ Asx, avec∕sans anomalies PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice)
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)

24. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
TRAITEMENT
• Selon sévérité:
‣ Asx, avec∕sans anomalie PHGY légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
✓ ∅ traitement nécessaire, suivi périodique pour évaluation ∆ sx et imagerie)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx à l’exercice)
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anomalies PHGY (nécessitant O2 tx au repos)

25. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
TRAITEMENT
• Selon sévérité:
‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant
O2 tx à l’exercice)
✓ O2 thérapie supplémentaire
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx au repos)

26. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
TRAITEMENT
• Selon sévérité:
‣ Asx, avec∕sans anormalités physiologiques légères (légère ↓ DLCO, ↓ SaO2 à l’exercice)
‣ Sx légers à modérés (dyspnée*) et anormalités physiologiques (nécessitant O2 tx à l’exercice)
‣ Sx modérés à sévère (dyspnée++*) et anormalités physiologiques
(nécessitant O2 tx au repos)
✓ Tx indiqué avec méthodes de traitement connues, i.e.:
➡ Lavage Broncho-Alvéolaire thérapeutique ou...
➡ Plasmaphérèse, GM-CSF (Nébul vs. S∕C), Rituximab...

27. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
TRAITEMENTS
RITUXIMAB
Eur Respir J. 2011 Apr. 8. (Epub ahead of print)
An Open-Label Trial of Rituximab Therapy in Pulmonary Alveolar Proteinosis
Kavuru MS, Malur A, Marshall I, Barna BP, Meziane M, Huizar I, Dalrymple H, Karnekar R, Thomassen MJ.
Source
Critical Care and Sleep Medicine, East Carolina University, Greenville, NC.
Abstract
Rituximab, a monoclonal antibody directed against the B-lymphocyte antigen CD20, has shown promise in several autoimmune disorders. Pulmonary
Alveolar Proteinosis (PAP) is an autoimmune disorder characterized by autoantibodies to Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-
CSF). An open label proof-of-concept Phase II clinical trial was conducted in 10 PAP patients. Intervention consisted of two intravenous infusions of
rituximab (1000 mg), fifteen days apart. Bronchoalveolar lavage (BAL) and peripheral blood samples were collected. The primary outcome
was improvement in arterial blood oxygenation. Both Pa,O2 and A-a gradient on room air improved in 7/9 patients completing the study. Lung
function and HRCT scans, secondary outcomes, also improved. Peripheral blood CD19+ B-lymphocytes decreased from 15±2% to <0.05% (n=10)
fifteen days post therapy. This decrease persisted for 3 months in all patients; at six months CD19+ were detected in 4/7 patients (mean 5±2). Total
anti-GM-CSF IgG levels from baseline to 6 months were decreased in BAL fluids (n=8), but unchanged in sera (n=9). In this PAP cohort, (1) rituximab
was well-tolerated and effectively ameliorated lung disease; (2) reduction in anti-GM-CSF IgG levels in the lung correlated with disease changes
suggesting that disease pathogenesis is related to autoantibody levels in the target organ.
PMID: 21478218 [PubMed - as supplied by publisher]

28. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
TRAITEMENTS
RITUXIMAB
Thorax. 2010 Nov;65(11):1025-6. Epub 2010 Sep 20.
Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolar
proteinosis.
Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR.
Source
Pulmonary Institute, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tiqwa 49100, Israel. aamital@netvision.net.il
Abstract
Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare lung disease characterised by the accumulation of lung surfactant in the alveoli. In most cases it is an
autoimmune disease with antibodies directed against the growth factor granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Standard of
care consists of whole lung lavages in symptomatic patients. An alternative treatment is GM-CSF injections. The case history is reported of a patient
with PAP and severe dyspnoea and hypoxaemia. Whole lung lavages and GM-CSF initially resulted in partial remission. However, the patient's
condition deteriorated and her saturation during rest with high-flow oxygen treatment was 85%. The patient was treated with an anti-CD20 antibody
rituximab which resulted in dramatic improvement. Room air saturation increased to 98% with exercise and she no longer required supplemental
oxygen. The diffusion capacity for carbon monoxide increased from 27% to 48% of predicted and the chest x-rays improved. Rituximab may be
useful in the treatment of patients with unresponsive PAP.

29. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
TRAITEMENTS
RITUXIMAB
Eur Respir J. 2009 Jun;33(6):1503-6.
Rituximab therapy in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Debray MP, Laine C, Aubier M, Crestani B.
Source
Service de Pneumologie A, Faculté de médecine Denis Diderot, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bichat-Claude Bernard, Université Paris 7, Paris, France.
raphael.borie@bch.aphp.fr
Abstract
Idiopathic pulmonary alveolar proteinosis is presumed to be an autoimmune disorder that may lead to pulmonary insufficiency. However, steroids do not appear to be effective
and the standard of therapy is whole-lung lavage. We report the first case of successful therapy with rituximab, which addresses the pathogenic mechanism of pulmonary
alveolar proteinosis.

30. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
PRONOSTIQUE
• Suivi 24 patients sur 8,5 ans:
• 6 décès, tous non-reliés à la maladie pulmonaire
• 50% = Sx résiduels (dyspnée, toux...)
• À long terme, < 30% récidivent post LBA thérapeutique

31. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
QUESTIONS

32. PROTÉINOSE ALVÉOLAIRE:
BIBLIOGRAPHIE