1. GLUCONEOGENESIS MADELENYS MARTINEZ TATIANA DELGADO MAIRA DE ARMAS KAREN ESQUIVEL

2. GLUCONEOGENESIS La glucogénesis, o también conocida por glucogenogenesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno (también llamado glicógeno) a partir de un precursor más simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en el músculo. Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-Glucosa a un partidor de glucógeno preexistente que consiste en la proteína glucogenina, formada por 2 cadenas, que al autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas. Para que la glucosa-6-fosfato pueda unirse a la UDP requiere de la participación de dos enzimas, la primera consiste en una glucomutasa que modifica la posición del fosfato a glucosa-1-fosfato, con la cual interactúa la UDP fosforilaza la que cataliza la reacción entre UDP y el anterior sustrato.

3. BARRERAS TERMODINAMICAS Krebs ha señalado que las barreras energéticas obstruyen la reversión simple de la glucolisis Entre el piruvato y el fosfoenolpiruvato entre la fructosa-1,6- disfosfato y la fructosa-6-fosfato entre la glucosa -6- fosfato y la glucosa Entre las glucosa 1-fosfato y el glucógeno Todas estas reacciones no tiene equilibrio, liberan gran parte de energía libre como calor y por tanto son fisiológicamente irreversibles. Es posible esquivarlas mediante reacciones especiales.

4. PIRUVATO Y FOSFOENOLPIRUVATO En el mitocondria se localiza la enzima, la piruvato carboxilasa, la cual, en presencia de ATP, la vitamina B biotina y CO2, convierte al piruvato en oxalacetato. La función de la biotina es ligar el CO2 el bicarbonato a la enzima antes de la adición del CO2 al piruvato. Una segunda enzima la fosfoenolpiruvato carbixilasa, cataliza la conversión del oxaloacetato en fosfoenolpiruvato. En esta reacción se necesita fosfato de alta energía en la forma de GTP o ITP y se libera CO2. así, con la ayuda de estas dos enzimas y, la deshidrogenasa láctica, el lactato puede ser convertido en fosfoenolpiruvato.

5. FRUCTOSA 6-FOSFATO Y FRUCTOSA 1.6- BISFOSFATO La conversión de fructosa 1.6- disfosfato en fructosa-6- fosfato, necesaria para lograr la reversión de la glucolisis, es catalizada por una enzima especifica, la fructosa -1.6- disfosfatasa. Esta es una enzima clave en el sentido de que su presencia determina si un tejido es o no capaz de sintetizar glucógeno a partir del piruvato y triosafosfatos. Esta presente en el hígado y riñones y ha sido demostrada en el musculo estriado. Se sostiene que esta ausente en los músculos cardiaco y liso.

6. GLUCOSA 6 -FOSFATO Y GLUCOSA La conversión de glucosa 6-fosfato en glucosa es catalizada por otra fosfatasa especifica, la glucosa 6- fosfatasa. Esta enzima se encuent5ra en hígado y riñones, pero no en los tejidos musculares y adiposa. Su presencia permite a un tejido agregar glucosa en la sangre GLUCOSA 1- FOSFATO Y GLUCOGENO: la degradación del glucógeno hasta glucosa 1- fosfato es efectuada por fosforilasa. La síntesis del glucógeno implica una vía enteramente diferente a través de la formación de la disfosfato y glucosa y la actividad de la glucógeno.

7. PROPINATO Es la fuente principal de glucosa en los rumiantes, entra a la ruta gluconeogenica principal por la via del ciclo del acido cítrico, después de su conversión en succinil –CoA. El propionato es activado primero con ATP y con CoA por un acil-CoA la propionil sintetasa apropiada.la propionil-CoAproducto de esta reacción experimenta una reacción de fijación de CoA , catalizada por la propionil-CoA carboxilasa en que forma un derivado malonilo y requiere la vitamina biotina comcoenzima. La D-metilmalonil CoA por la metilmalonil CoA racemasa antes de su asomerizacion final a succinil-CoA por la enzima metilmalinil CoA isomerasa, la cual requiere vitamina B12 en el ser humano y los animales conduce a la excreción de grandes cantidades de metilmalonato(aciduria metilmalonica)

8. GLUCOGENESIS A PARTIR DE PROPIONATO PROPIONATO CH3-CH2-COO CoA CICLO DE KREBS

9. GLICEROL Es un producto del metabolismo del tejido adiposo y solo los tejidos que posee la enzima activadora, glicerol cinasa , lo pueden utilizar. Esta enzima, que requiere ATP, se encuentra entre otros tejidos , en el hígado y riñones . La glicerol cinasa cataliza la conversión del glicerol en glicerol 3- fosfato. Esta vía conecta con las etapas de triosafosfato de la vía glucolitica , por que el glicerol -3- fosfato puede ser oxidado a fosfato de dihidroxiacetona por el NAD en presencia de la glicerol -3-fosfato deshidrogenas. El hígado y el riñón son capaces de convertir el glicerol a glucosa sanguínea haciendo uso de las enzimas anteriores, algunas de las enzimas de la glucolisis y las enzimas especificas de la vía gluconeogenica, fructosa-1,6-disfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa

10. GLUCOLISIS Y GLUCONEOGENESIS DEBEN SER REGULADAS EN FORMA RECIPROCA los cambios en la disponibilidad de sustratos son responsables de manera directa o indirecta de la mayor parte de los cambios en al metabolismo. las fluctuaciones de su concentración sanguínea por cambios en la disponibilidad dietética pueden alterar el índice de secreciones de hormonas , que a su vez influye en el patrón del metabolismo en las diversas vías, a menudo modificando la actividad de enzimas clave que intentan compensar el cambio original en la disponibilidad del sustrato. Tres tipos de mecanismos pueden identificarse como responsables de la regulación de la actividad enzimática en el metabolismo de los carbohidratos Cambios en la velocidad de síntesis enzimática Modificación covalente por fosforilacion reversible Efectos alostericos

11. LA MODIFICACION COVALENTE POR FOSFORILACION REVERSIBLE ES RAPIDA El glucagon y en menor grado la adrenalina , inhiben la glucolisis y estimulan la glucogénesis en el hígado al incrementar la concentración de AMPc, la cual a su vez incrementa la actividad de una proteína cinasa dependiente de AMPc, conduciendo a fosforilacion e inactivación de la piruvato cinasa. También afecta la concentración de fructosa 2.6-bifosfatoy por lo tanto la glucolisis y la gluconeogenesis.

12. LA MODIFICACION ALOSTERICA TAMBIEN ES RAPIDA Se dispone de varios ejemplos del metabolismo de carbohidratos para ilustrar el control alostericos de la actividad de una enzima. En la gluconeogenesis la síntesis de oxaloacetato a partir de bicarbonato y piruvato, que es catalizada por la enzima piruvato carboxilasa, requiere la presencia de acetil-CoA como activador alostericos. La adición de acetil CoA conduce a un cambio en la estructura terciaria de la proteína, que reduce el valor Km para el bicarbonato. Este efecto tiene implicaciones importantes en la autorregulación del metabolismo intermedio; en donde , igual que el acetil-CoA se forma del piruvato lo que asegura de manera automática una producción constante de axaloacetato y, por tanto, su oxidación ulterior en el ciclo del acido cítrico, por la piruvato carboxilasa.

13. FOSFOFRUCTOCINASA Es otra enzima que esta sujeta a control por retroalimentación . Ocupa una posición fundamental en la regulación de la glucolisis. La enzima fosfofructosinasa-1 se inhibe por citrato y por ATP y se activa con AMP. El AMP actúa como indicador del estado energético de la célula. La presencia de adenilato cinasa en el hígado y muchos otros tejidos permite el equilibrio rápido en la reacción: ATP+AMP 2ADP Así, cuando el ATP se usa en procesos que requieren energía y deja como subproducto ADP, la concentración de AMP sube. Como [ATP] puede ser 50 veces mas elevada que [AMP] por tanto un cambio grande en [AMP] actúa como amplificador metabólico de un cambio pequeño en [ATP].

14. LA FRUCTOSA 2.6 BISFOSFATO Tiene una función exclusiva en la regulación de la glucolisis y la gluconeogenesis en el hígado, el efector alostericos positivo mas potente de la fosfofructocinasa-1 e inhibidor de la fructosa 2.6 bifosfato, alivia la inhibición de fosfofructocinasa-1 por ATP e incrementa su afinidad por fructosa 6-fosfato inhibe la fructosa -1.6-bisfofatasa por incremento de Km para fructosa 1.6 bisfofato. Su concentración esta bajo control del sustrato (alostericos) y hormonal (modificación covalente) La fructosa 2.6- bisfosfato se forma por fosforilacion de la fructosa 6-fosfato por acción de fosfofructosinasa-2. la misma enzima es también responsable de su degradación, ya que posee actividad de fructosa-2.6- bisfofatasa.

15. LOS CICLOS (VANOS)DE SUSTRATO PERMITEN UN AJUSTE FINO Puede apreciarse que muchos de ellos puntos de control en la glucolisis y el metabolismo del glucógeno comprenden un ciclo de fosforilacion, por ejemplo glucosinasa/glucosa-6-fosfatasa; fosfofructocinasa-1/fructosa-1.6-bisfosfatasa; piruvato cinasa/piruvato carboxilasa-fosfoenolpiruvato carboxilasa; glucógeno sintetasa/ fosforilasa. Si se permitiera a estos ciclos continuar sin freno, seria ciclos vanos (inútiles)cuyo resultado total conduciría a la hidrólisis de ATP. Que esto no ocurra en forma extensa se debe a varios mecanismos de control, que aseguran que un extremo es inhibido en tanto que el otro se estimula en cada ciclo, de acuerdo al requerimiento tisular y corporal.

16. LA GLUCOSA SANGUINEA DERIVA DE LA ALIMENTACION La mayor parte de los carbohidratos digeribles de la alimentación en ultima instancia forman glucosa. Los carbohidratos dietéticos que se digieren en forma activa contienen residuos de glucosa, galactosa y fructosa que son liberadas en el intestino. Estas son transportadas al hígado por la vena portal hepática. La galactosa y fructosa se convierten con facilidad a glucosa en el hígado. La glucosa se forma a partir de compuestos glucogénicos que experimenten gluconeogenesis. Esta compuestos se agrupan en dos categorías Los que tiene conversión neta directa a glucosa sin reciclizacion significativa, como algunos aminoácidos y propionato; Aquellos que son productos del metabolismo parcial de la glucosa en ciertos tejidos y que son llevados al hígado y riñón donde son sintetizados de nuevo a glucosa.

18. Así, el lactato, formado por oxidación de glucosa en musculo esquelético y eritrocitos, es transportado al hígado y riñón para regenerar la glucosa, que esta de nuevo disponible para oxidación en los tejidos. Este proceso se conoce como el ciclo de cori o del acido láctico.

23. MECANISMOS PARA CONTROLAR LA CONCENTRACION DE GLUCOSA La conservación de valores estables de glucosa en sangre es uno de los mecanismos homeostáticos regulado con mayor precisión y en ello toman parte el hígado, tejidos extra hepáticos y varias hormonas, al parecer, las células hepáticas son totalmente permeables a glucosa, en tanto que las células de los tejidos extra hepáticos son algo impermeables. La glucocisina es importante en la regulación de la glucosa sanguínea después de una comida : debe recordarse que la hexocinasa es inhibida por glucosa 6-fosfato, de modo que es posible ejercer cierto control por retroalimentación en la absorción de glucosa por tejidos extra hepáticos dependientes de hexocinasa por fosforilación de glucosa.

24. INSULINA FUNCION CENTRAL EN LA REGULACION DE LA GLUCOSA SANGUINEA Además de los efectos directos de la hiperglucemia para amplificar la captación de glucosa en el hígado y en tejidos periféricos, la hormona insulina interviene de manera critica en la regulación de los valores sanguíneos de glucosa. Esta hormona se sintetiza en las células B de los islotes de langerhans en el páncreas como una respuesta directa a hiperglucemia.

25. El glucagon es la hormona producida por las células A de los islotes de langerhans del páncreas. La hipoglucemia estimula su secreción. Cuando alcanza al hígado (por la vena portal), causa glucogenolisis por activación de la fosforilasa. La mayor parte del glucagon endógeno(e insulina)es depurado de la circulación por el hígado. Al contrario de la adrenalina, el glucagon no tiene efecto sobre la fofosrilasa muscular. También incrementa la gluconeogenesis a partir de aminoácidos y lactato. La glucogenolisis y gluconeogenesis hepática contribuyan al efecto hiperglucemiante del glucagon, cuyas acciones se oponen a las de la insulina.

26. LA HIPOFISIS ANTERIOR: secreta hormonas que tienden a elevar la glucosa sanguínea y por tanto antagonizan la acción de insulina. Estas son hormonas de crecimiento, ACTH( corticotropina )y quizá otros principios “diabetogenos”. La hipoglucemia estimula la secreción de hormona del crecimiento. Esta hormona reduce la captación de glucosa en ciertos tejidos. LOS GLUCORTICOIDES: (11-oxiesteroides)se secretan en la corteza suprarrenal y tienen importancia en el metabolismo de carbohidratos. La administración de estos esteroides incrementan la glucogénesis LA ADRENALINA: secretada p0or la medula espinal suprarrenal como resultado de estímulos intensos (temor, excitación, hemorragia, hipoxia, hipoglucemia,etc)origina glucogenolisis hepática y muscular debido a activación de la fosforilasa. HORMONA TIROIDEA: se tiene datos experimentales de que la tiroxina tiene acción diabetogena y que la tiroidectomía inhibe el desarrollo de diabetes.

27. ASPECTOS CLINICOS GLUCOSURIA: cuando la glucosa sanguínea se eleva a valores relativamente altos, el riñón también ejerce un efecto regulador. La glucosa se filtra de manera continua en los glomérulos pero, de ordinario, retorna en su totalidad a la sangre por el sistema de resorción de los túbulos renales. en animales de laboratorio puede producirse glucosuria con florhicina, que inhibe al sistema que resorbe glucosa en el túbulo. esto se conoce como glucosuria renal

28. DEFICIENCIA DE FRUCTOSA-1.6-BISFOSFATASA CAUSA LACTASIDOSIS E HIPOGLUCEMIA El bloque de la gluconeogenesis por deficiencia de esta enzima impide que el lactato y otras sustancias glucogénicas sean transformadas a glucosa en el hígado. El trastorno puede controlarse con dietas ricas en carbohidratos que contengan cantidad escasa de fructosa así como sacarosa y evitando el ayuno. DETERIORO DE LA OXIDACION ES CAUSA DE HIPOGLUCEMIA Varios trastornos han los que la oxidación de los ácidos grasos es deficiente se caracteriza por hipoglucemia. Esto se debe a la dependencia de la gluconeogenesis de una oxidación activa de estos ácidos . (cada persona presenta diferentes síntomas)

29. SINTOMAS DE HIPOGLUCEMIA

30. HIPOGLUCEMIA Es una afección que ocurre cuando el nivel de azúcar en la sangre (glucosa) está demasiado bajo CAUSAS: Lahipoglucemia ocurre cuando: El azúcar (glucosa) del cuerpo se agota con demasiada rapidez. La glucosa es liberada en el torrente sanguíneo con demasiada lentitud. Se libera demasiada insulina en el torrente sanguíneo. La insulina es una hormona que reduce la glucemia y es producida por el páncreas en respuesta al aumento de los niveles de glucosa sanguínea. La hipoglucemia es relativamente común en personas con diabetes y se presenta cuando uno: Toma demasiada insulina o medicamentos para la diabetes. No ingiere suficiente alimento. Incrementa repentinamente el ejercicio sin aumentar la cantidad de alimento consumido. La hipoglucemia relativa es una afección bastante común, en la cual la glucosa en la sangre de un recién nacido está baja. Los bebés nacidos de madres diabéticas pueden presentar hipoglucemia severa.

31. GLUCOSURIA RENAL La glucosuria renal (glucosuria) es la excreción de glucosa (azúcar) , a pesar de que las concentraciones de glucosa en la sangre son normales o bajas. Los riñones actúan como el filtro de la sangre. Cuando la sangre se filtra a través de los riñones, se elimina la glucosa junto con muchas otras sustancias. El líquido filtrado pasa a través de la red de túbulos del riñón, donde las sustancias que son necesarias, como la glucosa, se resorben y vuelven al flujo sanguíneo, mientras que las sustancias indeseables se excretan por la orina. En la mayoría de los humanos sanos, la glucosa se resorbe completamente y pasa de nuevo a la sangre. Normalmente, el organismo excreta glucosa por la orina sólo cuando hay demasiada cantidad en la sangre. En la glucosuria renal, se puede excretar glucosa por la orina a pesar de que su concentración en la sangre sea normal. Esto se debe al mal funcionamiento de los túbulos renales. La glucosuria puede ser una situación heredada. La glucosuria no tiene síntomas o efectos graves. El médico realiza el diagnóstico cuando se detecta la presencia de la glucosa en la orina en un análisis de orina rutinario, aun cuando los valores en la sangre sean normales. No se necesita ningún tratamiento, aunque ocasionalmente una persona con glucosuria puede desarrollar diabetes.

32. GRACIAS